Üst Solunum Yolu İnfeksiyonlar nda Antibiyotik Kullan m

Transkript

1 Üst Solunum Yolu İnfeksiyonlar nda Antibiyotik Kullan m Doç. Dr. Dilek KILIÇ K r kkale Üniversitesi T p Fakültesi, İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, KIRIKKALE Solunum yolu infeksiyonlar n n büyük bölümü viral kaynakl d r ve tedavi gerekmeksizin kendiliğinden düzelir (1). Doktorlar antibiyotik başlaman n, ayn hastan n daha sonraki vizitlerini azaltt ğ n veya ailenin antibiyotik tedavisini istediğini düşünür. Kreş politikalar zaman zaman, ateş ve/veya sar -yeşil burun ak nt s olduğunda, antibiyotik almadan çocuğun kreşe dönüşüne izin vermez. Ancak bu gerekçelerin hiçbiri antibiyotik kullan m için bilimsel ve rasyonel değildir (2). Antibiyotik şemsiyesi alt nda düzelme, doktor ve aile taraf ndan iyileşmenin antibiyotiğe atfedilmesine neden olur (3). Yanl ş bilgilendirme ve sosyoekonomik bask larla, solunum yolu infeksiyonlar nda antibiyotik tedavisi, yayg n olarak kullan lan bir yöntem haline gelmiştir. Hekimin artan direnç hakk nda bilgilendirilmesi de her zaman davran ş değişikliğine neden olmamaktad r (4). AKUT TONSİLLOFARENJİT Okul çağ ndaki çocuklar n her y l %11 i tonsillofarenjit tan s yla doktora başvurmaktad r (5). Farenjitlerin %30-65 i idiyopatik, %30-60 viral etyolojiye (rinovirüs, adenovirüs vb.) bağl d r. Tüm farenjit olgular n n yaln zca %5-10 u, en s k bakteriyel etken Antibiotic Use in Upper Respiratory Tract Infections Anahtar Kelimeler: Solunum yolu infeksiyonlar, antibiyotik, infeksiyon Key Words: Respiratory tract infections, antibiotics, infection olan A grubu beta-hemolitik streptokoklar (AGBHS) ile meydana gelir (6). Farenjite neden olan diğer bakteriyel etkenler, grup C ve G streptokoklar, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ve Arcanobacterium haemolyticus tur (7). AGBHS ile gelişen infeksiyonlar 5-12 yaş aral ğ nda s kt r. En fazla k ş ve bahar aylar nda görülür. İnsandan insana direkt temas, tükürük ve nazal sekresyonlar arac l ğ yla bulaş r. Kalabal k ortam bulaş art r r ve salg lara neden olabilir (8). AGBHS ye bağl farenjitte inkübasyon periyodu iki-beş gündür. Klinik olarak, boğaz ağr s, yüksek ateş ( 38.5 C), konstitüsyonel semptomlar (ateş, titreme, miyalji, baş ağr - s, bulant ) vard r. Fizik muayenede damakta peteşi, farengeal ve tonsiller eritem ve eksüda, anterior servikal adenopati tespit edilebilir (9). Tan da alt n standart, kültürde mikroorganizman n üretilmesidir. American Academy of Pediatrics (AAP) ve American Heart Association, antijen belirleme testlerinin tan da ve tedavi başlanacak hastalar n belirlenmesinde faydal olabileceğini bildirmiştir (10). AGBHS ile gelişen infeksiyonlarda tedavi uygulanmas n n amac, streptokoksik farenjitte süpüratif ve nonsüpüratif komplikasyonlar n önlenmesidir (Tablo 1). Ayr ca, antibiyotik tedavisiyle klinik bulgu ve belirtilerin ortadan kalkmas n n sağlanmas ve yak n temasl lara bulaş n engellenmesi hedeflenir (10,11). Oral penisilin tedavisi son 50 y ld r AGBHS tedavisinde standart hale gelmiştir. Penisilin tedavisi ile akut romatizmal ateş (ARA) ataklar n n önlendiği bildirilmiştir, ancak bunu destekleyen çal şmalar, 1950 li 5

2 Kılıç D Tablo 1. AGBHS arac l kl tonsillofarenjite bağl nonsüpüratif ve süpüratif komplikasyonlar (11). Nonsüpüratif komplikasyonlar Romatizmal ateş Poststreptokoksik glomerülonefrit Süpüratif komplikasyonlar Servikal lenfadenit Peritonsiller apse Sinüzit Mastoidit Otitis media Menenjit Bakteremi Endokardit Pnömoni y llarda Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde askeri birliklerde yap lan çal şmalara dayan r. Bu çal şmalar uzun etkili penisilin ile yap lm şt r. Bununla birlikte oral penisilin ile yap lm ş kapsaml çal şmalar yoktur (12). ARA insidans 1980 li y llar n baş nda okul çocuğu için e kadar azalm şt r. Bu azalman n en önemli nedenleri, beslenmenin düzelmesi, kalabal ğ n azalmas, mikroorganizman n immün sistemi stimüle etme potansiyelinde değişiklik, sağl k hizmetlerinin düzelmesi ve etkin antibiyotiklerin kullan ma girmesidir (13). Ancak 1980 li y llar n sonunda virülan serotiplerle ARA insidans nda ve streptokoksik farenjit olgular n n şiddetinde tekrar art ş olduğu bildirilmiştir (14). Antibiyotik Tedavisi Streptokoksik farenjit tedavisinde kullan lacak antibiyotik seçimini etkileyen pek çok faktör vard r (11). Bunlar; bakteriyolojik ve klinik etkinlik, allerji varl - ğ, tedaviye uyum, ilac n uygulama s kl ğ, tad, fiyat, etki spektrumu ve potansiyel yan etkileridir. Tedavide izlenecek algoritmde şu kriterlerin değerlendirilmeye al nmas önerilmiştir; öksürük olmamas, ateş varl ğ, tonsiller eksüdasyon varl ğ, anterior lenf bezlerinde şişlik ve hassasiyet. Bu belirti ve bulgulardan hiçbiri yok veya yaln z biri varsa, AGBHS d ş nda başka bir etken düşünülür ve semptomatik tedavi uygulan r. Yine semptomatik tedavi ile takibe al nan ve boğaz kültürü negatif gelen hastalara da antibiyotik tedavisi uygulanmaz. Bu kriterlerden iki veya üçü varsa, h zl antijen belirleme testleri yap l r. Negatif bulunursa, kültür al n r ve semptomatik tedavi yap l r. Kültür pozitif gelen hastalara antibiyotik verilir. Streptokoksik tonsillofarenjitin tedavisi ilk defa 1953 y l nda American Heart Association taraf ndan 10 günlük penisilin V tedavisi olarak önerilmiştir (15). Daha sonraki y llarda bu konuda yap lan çok say da klinik çal şmaya rağmen, kullan lan antibiyotik ve tedavi süresi çok fazla değişmemiştir. Penisilin etkin, güvenli, dar spektrumlu ve ucuz bir antibiyotiktir li y llardan 1970 li y llara kadar, tek doz benzatin penisilin G intramusküler (IM) yolla kullan lmaktayd. Ancak daha sonra, oral ve IM kullan m etkinliğinin ayn olduğu gösterilmiş, penisilin V ilk tercih edilecek antibiyotik haline gelmiştir (16). Günde iki ve üç kez kullan mla, dört kez kullan m n etkinliğinin ayn olduğu gösterilmekle birlikte, dörde bölünmüş dozun uyum zorluğu vard r (16). Penisilinin IM kullan lmas, uyum sorununu halledebilir, ancak enjeksiyonu ağr l d r. On günden daha k sa tedavi süreleri, düşük kür oranlar yla sonuçlanm şt r (17). Ancak 10 gün süren, günde üç-dört kez ilaç al m n gerektiren rejimler uyumu zorlaşt r r, bu nedenle tedavi uyumunu art racak yeni tedavi rejimleri üzerinde durulmaktad r. Özellikle, günde iki kez kullan m, kreşe veya okula gittiği için gün ortas ndaki dozu alamayan çocuklara büyük kolayl k sağlayacakt r (18). American Heart Association 1995 y l nda ilk defa olarak streptokoksik tonsillofarenjitte günde iki kez antibiyotik kullan m şemas n rehberlere alm şt r. AAP, Red Book da 1994 y l nda ilk kez, günde iki kez antibiyotik dozlama şemas na yer vermiştir. Bu değişimlerin ş - ğ nda, doz say s n değerlendirmek için pek çok çal şma yap lm şt r. Ancak bu çal şmalar n çoğunda olgu say s yeterli olmad ğ için, henüz tedavi süresi konusunda bir yorum yapmak güçtür. Oral penisilinin 10 günden daha k sa kullan m, klinik başar s zl k oran n art rmaktad r. Ancak son y llarda aminopenisilinlerle yap lan çal şmalar, 10 günden daha k sa süreli kullan mlar n da küratif olduğunu göstermiştir. Penisilin D ş Antibiyotikler Büyük randomize bir çal şma ile penisilin V ve penisilin V d ş antibiyotiklere klinik ve bakteriyolojik yan t araşt r lm şt r. Dörtbinyediyüzsekseniki hastaya 10 gün süreyle penisilin V veya beş gün süreyle alt farkl antibiyotik kullan lm şt r (amoksisilin-klavulanik asit, seftibuten, sefuroksim, lorakarbef, kla- 6

3 ritromisin, eritromisin). Tedavi bittikten sonraki ikidört gün içinde, klinik yan t beş günlük antibiyotik grubunda %94.5, penisilin V grubunda %93.4 olarak bulunmuştur. Klinik semptomlar n düzelmesi beş günlük antibiyotik ile daha h zl ve rekürrens 10 günlük penisilin ile daha s k olarak bildirilmiştir. AGBHS eradikasyonu penisilin ile %84.4, beş günlük tedavi ile %83.3; asemptomatik taş y c l k ise, beş günlük tedavi ile %13, penisilin V ile %13.2 olarak tespit edilmiştir. Beş günlük tedavi uygulanan grupta, üç hastaya Jones kriterleriyle ARA, her gruptan birer çocuğa glomerülonefrit tan s konulmakla birlikte, komplikasyonlar n çal şma dönemi d ş nda geliştiği gösterilmiştir (12). Amoksisilin klinik pratikte s kl kla penisilin alternatifi olarak düşünülür, çünkü gastrointestinal sistem tolerans iyidir, serum-tonsil yar ömrü uzun bulunmuştur ve bağ rsak emiliminin yiyeceklerden daha az etkilendiği gösterilmiştir (19). Ucuz ve dar spektrumlu bir antibiyotiktir. Amoksisilinin, 10 günlük tedavi ile kür oran penisilin V ile benzerdir (20). Ancak gastrointestinal yan etkileri ve cilt döküntüsü daha fazlad r. Penisilin allerjisi varsa eritromisin ilk seçenektir (8). Penisilin kadar etkindir. Ancak %15-20 hasta taraf ndan gastrointestinal sistem yan etkileri nedeniyle tolere edilemeyebilir. Azitromisin, günde tek doz ve daha k sa süreli tedavi olanağ sağlar ve üç-dört günlük tedavinin, 10 günlük penisilin tedavisi kadar etkin olduğu bildirilmiştir. Food and Drug Administration (FDA), beş günlük azitromisin tedavisini, streptokoksik farenjit tedavisinde ikinci seçenek ilaç listesine alm şt r. Ancak pahal d r ve ARA ataklar n önlenme konusundaki etkinliği bilinmemektedir (5). Makrolidler daha geniş spektrumlar nedeniyle direnç art ş endişesine neden olur (5). Finlandiya ve Japonya, artm ş makrolid kullan m na bağl olarak makrolid direncinde art ş ile karş laşm şt r. Finlandiya da ulusal rehberlerin değiştirilmesiyle, streptokoksik farenjitte direnç paterni geri dönmüştür (18). On günlük sefalosporin tedavisi, penisiline göre AGBHS eradikasyonunda daha üstün bulunmuştur. Bir meta-analizde, bakteriyel kür oran sefalosporinler ile %92, penisilin ile %84 olarak bildirilmiştir (p< ) (21). Sefalosporinlerin spektrumu, penisilin V den daha geniştir. Penisilinlerin tersine, florada bulunan mikroorganizmalar n ürettiği penisilinaza daha dayan kl d r (22). Ancak çapraz reaktivite nedeniyle, penisiline tip 1 aş r duyarl l ğ olanlarda sefalosporinler kullan lmamal d r. Ayr ca, bu grup antibiyotikler daha pahal d r. Bu nedenle sefalosporinlerin, relaps veya rekürrens olgular nda tercih edilmesi önerilmektedir (9). Bir meta-analizde, AGBHS tedavisinde sefalosporin ile 10 günlük penisilin tedavisi karş laşt r lm şt r. Bakteriyolojik kür (sefalosporin ile %92.6, penisilin ile %80.6), klinik kür (sefalosporin ile %93.6, penisilin ile %85.8) oranlar sefalosporinler ile daha yüksek bulunmuştur. Ancak romatizmal karditin önlenmesinde sefalosporinin etkinliği bilinmemektedir. Amoksisilin-klavulanik asit; tonsillofarengeal bölgeyi kolonize eden mikroorganizmalar taraf ndan üretilen beta-laktamaza dirençlidir, ancak penisiline göre daha pahal d r. Rekürrent streptokoksik farenjitte tercih edilir. Tedavi Başar s zl ğ ve Reinfeksiyon Rekürrent AGBHS infeksiyonlar 1990 l y llarda daha s k görülmeye başlam şt r. Antibiyotik tedavisi bittikten sonra, günler içinde küçük bir hasta grubunda tekrar akut farenjit semptomlar gelişebilir. Bu hastalarda klinik, relaps veya reinfeksiyona bağl olabilir. Bakteriyolojik başar s zl k, orjinal infeksiyondan sorumlu streptokokun eradike edilememesidir. Hasta böyle bir durumda semptomatik olabilir. İnfekte fakat asemptomatik olan hastalar n bir k sm taş y c olabilir. Tedaviye rağmen semptomatik olan hastalar klinik başar s zl kt r ve yeniden tedavi edilmelidir. Penisilin V ile son 40 y lda bakteriyolojik başar s zl k oran %10-30 aras nda, klinik başar s zl k oran %5-15 aras nda değişmektedir (4). Tedaviye yan t al namamas n n veya semptomlar n tekrarlamas n n nedenleri Tablo 2 de özetlenmiştir. Standart tedavi süresini tamamlayamayan hastaya alternatif tedavi verilebilir. İlk seçenek antibiyotiklere yan t al namazsa veya uyum sorunu gelişirse benzatin penisilin G, oral günlük tek doz makrolid veya sefalosporin kullan labilir. Klinik başar s zl k durumunda, beta-laktamazlara dirençli bir antibiyotikle tedavi kullan labilir. Bu grupta amoksisilin-klavulanik asit, sefalosporin ve makrolid say labilir. Rekürrent infeksiyonu önlemek için, hastalara diş f rçalar - n ve varsa diş protezlerini iyi y kamalar önerilir. Epidemiler s ras nda, infekte hastalar n kardeşlerinin %50, aile bireylerinin %20 si streptokoksik farenjit geçirir (18). Asemptomatik temasl lara kültür ve profilaksi gerekmez. Semptomatik temasl lar kültür veya kültürsüz takip edilebilir. Tedavi Sonras Takip ve Taş y c l k Rutin olarak tedavi sonras kontrol boğaz kültürü al nmas önerilmez. Tedavi edilen hastalar n %5-12 si, 7

4 Kılıç D Tablo 2. Tekrarlayan streptokoksik tonsillofarenjt nedenleri (4). 1. İnfeksiyon odağında yetersiz penisilin V konsantrasyonu a. Hasta uyumsuzluğu b. Bağırsaktan kötü emilim c. Tonsil dokusuna kötü penetrasyon d. Antibiyotiğin beta-laktamaz üreten mikroorganizmalarla inaktivasyonu 2. Tedavi süresinin yetersizliği 3. Penisilin toleransı 4. Ekolojik karmaşaya bağlı direncin düşmesi 5. Bakteriyel interferans yokluğu 6. Re-infeksiyon (pin-pon infeksiyon) 7. Bağışıklık sisteminde defekt olması 8. Mikroorganizmaya karşı gelişecek immünitenin antibiyotiklerle baskılanması uygulanan tedavi ne olursa olsun, kültür pozitif olarak kal r. Tedavi sonras kültür pozitifliği asemptomatik taş y c l ğ gösterir, ancak taş y c lar AGBHS yay l m nda önemli bir kaynak değildir ve romatizmal ateş için risk taş mazlar (18). Antibiyotik kullan m n n ilk 24 saati boyunca bulaşt r c l k devam eder. Ateş normale ininceye kadar, hiç olmazsa 24 saat boyunca, hasta kreşe ve okula gitmemelidir. Semptomatik Tedavi Antibiyotik tedavisi, semptomlar n süresini bir günden daha aza indirir (18). Asetaminofen veya nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ateşin düşürülmesine yard mc olabilir. Ancak çocuk ve adölesanlara aspirin verilmemelidir. AKUT ORTA KULAK İNFEKSİYONU Gelişmiş ülkelerde infant ve küçük çocuklarda en s k antibiyotik kullan m nedeni akut orta kulak infeksiyonu (AOKİ) dur. AOKİ lere bağl direkt maliyet 1995 y l nda, 1.96 milyar dolar, işe ve okula devams zl ğ n neden olduğu dolayl maliyet ise 1.02 milyar dolar olarak bildirilmiştir (12). Son yar m yüzy ld r AOKİ etkenlerinin değişmediği bildirilmiştir; Streptococcus pneumoniae, tiplendirilemeyen Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes en s k izole edilen mikroorganizmalard r (23). Yaş ilerledikçe, H. influenzae azal rken, S. pyogenes oran artmaktad r (24). S. pneumoniae, s kl kla orta kulak s v s nda kal r ve cevaps z veya rekürrent olgularda en s k etkendir (25). Çocuklarda pnömokok aş s n n yayg n kullan lmas n n, özellikle antibiyotik dirençli pnömokok insidans n azaltm ş olabileceği düşünülmekte ve gelecekte H. influenzae ve daha az olarak da M. catarrhalis in daha s k patojenler haline gelebileceği tahmin edilmektedir (26). ABD de AOKİ için her y l 20 milyon reçete yaz lmaktad r. Bu rakam, AOKİ tan s nda uygunsuz ve fazla antibiyotik kullan m endişesini gündeme getirmiştir. Oysa pek çok Avrupa ülkesinde, gereksiz antibiyotik kullan m n azaltmak amac yla, komplikasyonsuz olgularda yaln z semptomatik tedavi yap lmaktad r. Gereksiz ve yanl ş antibiyotik kullan m endişesi nedeniyle, Avrupa daki uygulamadan esinlenerek, AAP ve American Academy of Family Physicians, yaşlar 2-12 aras nda olan, komplikasyonsuz AOKİ tan s alan, beraberinde başka ağ r sistemik bir infeksiyon tan s olmayan, komplikasyonlara yatk nl k yaratacak başka bir komorbid bir hastal k taş mayan çocuklar için bir tedavi rehberi haz rlam şt r. Potansiyel komorbid durumlar aras nda; yar k damak, Down sendromu, immünyetmezlik durumlar, kohlear implant varl ğ ve son 30 gün içinde tekrarlayan efüzyonlu kronik otitis media varl ğ say - labilir. Mastoidit, AOKİ için antibiyotik başlama kriteri olarak kabul edilmiştir. Ancak hastan n önce izlenip, gerekirse geç dönemde antibiyotik başlama politikas n n uyguland ğ ülkelerde mastoidit daha s k olarak görülmemiştir. Çal şma Grubunun Önerisi Öneri 1: Doğru bir tedavinin ilk şart, doğru bir tan - d r. AOKİ belirti ve semptomlar, kulak ağr s, irritabilite, kulak ak nt s ve/veya ateştir. Ancak kulak ak nt s d ş nda, bu bulgu ve semptomlar n hiçbiri özgül değildir (27). Efüzyonlu otitis media veya seröz otitis media, AOKİ den daha s kt r. Bu klinik tablo, üst solunum yolu infeksiyonu ve allerjik rinitle birlikte olabilir. Ancak AOKİ nin tersine bu tan - da antibiyotik endikasyonu yoktur. Öneri 2: Başlang ç tedavisi ne olursa olsun, özellikle ilk 24 saatte ağr giderilmelidir. Öneri 3A: Antibiyotik ne zaman uygulanmal d r? Rehberler komplikasyonsuz AOKİ olan ve komorbid bir hastal k taş mayan çocuklarda, genellikle hasta izlemini ve antibiyotiğin hemen başlan lmamas n önermektedir. Başlang çta antibiyotiksiz izlemenin hastan n ağ rlaşmas na ya da komplikasyon gelişmesine neden olduğuna ilişkin veri yoktur (28) li y llarda, antibiyotik öncesi dönemde s k bir komplikasyon olan mastoidit dramatik olarak azalm şt r. 8

5 Son y llarda tekrar art ş yla ilgili endişeler varsa da, bu veri desteklenmemiştir (29). Hasta izlemine karar verirken, ayn zamanda tan n n kesinliği, hastan n yaş, hastal ğ n şiddeti ve tedaviye uyum dikkate al nmal d r. İzlem yaklaş m nda, semptomlar n saat içinde gerileyip gerilemediği takip edilmelidir. Bununla birlikte, bu yöntemin istisnalar vard r. 1. Yaş < 6 ay olan çocuklarda, bu yaş grubunda komplikasyon riski yüksek olduğu için, AOKİ tan s kesin olmasa dahi, antibiyotik kullan lmal d r (30). 2. AOKİ tan s kesin olmayan, alt ay-iki yaş aras nda, kliniği ağ r, ateşi 39 C olan, orta-şiddetli kulak ağr s tan mlayan olgulara antibiyotik verilmesi önerilmektedir. 3. Akut mastoidit olan olgulara hemen antibiyotik başlanmal d r. Bu komplikasyon infant ve küçük çocuklarda daha yayg nd r, hatta AOKİ nin başlang ç belirtisi dahi olabilir. Şüpheli AOKİ olgular nda antibiyotik tedavisinin bekletilmesinin mastoidit, bakteriyel menenjit ve pnömoni riskini art rd ğ na dair veri yoktur (31). İzle ve gör yaklaş m izlenen olgularda, aile veya bak c, 72 saatte semptomlar gerilemediği veya kötüleştiği takdirde h zla hastaneye başvurulmas konusunda uyar lmal d r. Hastan n 72. saatte kontrol muayenesinin planlanmas, hastan n doktor takibinde kalmas n sağlayabilir. Diğer bir yaklaş m, doktora ilk başvurduğunda aileye reçete verilerek, semptomlar ağ rlaşt ğ nda veya 72. saatte klinik düzelme olmad ğ takdirde antibiyotiğin kullan lmas konusunda uyar olabilir. Ancak bu son yaklaş m, ailenin uyumlu olduğu olgularda yap lmal d r. Öneri 3B: AOKİ de antibiyotik seçimi ajan n in vitro etkinliği yan nda, farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerine de bağl d r. Bu konudaki çal şmalar, az say da hastada yap lm ş ve doğru tan kriterleri, geniş yaş dağ l m gibi konular ihmal edilmiş, bu gerekçelerle çal şma sonuçlar n yorumlamak güçleşmiştir (24). Bakteriyel eradikasyonun önemi büyüktür, çünkü eradikasyon başar s zl ğ, klinik başar s zl k ile birliktedir (32). AOKİ kendi kendini s n rlayan bir hastal k olduğu için, farkl ilaçlar n etkinliğini değerlendirmek güçtür. Bakteriyolojik etkinlik bak lmadan klinik değerlendirme yapmak, yalanc bir iyimserliğe neden olabilir (28). Antibiyotik kullan m na karar verilen olgularda, amoksisilin (80-90 mg/kg/gün) ilk tercih antibiyotik olarak önerilmektedir (27). Amoksisilin, AOKİ den sorumlu pek çok mikroorganizmaya, özellikle S. pneumoniae ya etkilidir. Etki spektrumu dard r ve diğer mikroorganizmalar n direnç geliştirme olas l ğ düşüktür. Ucuz ve tad iyi tolere edilebilir bir antibiyotiktir. En s k AOKİ etkenlerinden olan H. influenzae suşlar n n antibiyotik duyarl l ğ, tedavinin yönlendirilmesinde dikkate al nmal d r. Finlandiya da H. influenzae suşlar nda beta-laktamaz oran 1976 y l ndan 1981 y l na %8 den %15.2 ye yükselmiştir. ABD de 1980 li y llarda %10-15 ten, 1990 l y llar n sonunda %30-42 ye yükselmiştir. Fransa da y llar nda %20 den, y llar nda %35 e, 1997 y ll nda %70 e yükselmiştir. Çok merkezli bir çal şmada Doğu ve Orta Avrupa da beta-laktamaz oran %13-52, İsrail de %26-31, ABD de %47-64 bulunmuştur (24). Tüm dünyada trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) duyarl l ğ yaklaş k %15, pek çok ülkede > %25 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle ampirik AOKİ tedavisinde TMP-SMZ kullan lmas önerilmemektedir (24). Azitromisin, H. influenzae için minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değeri en düşük makrolid olarak bildirilmiştir. Ancak genel olarak makrolid/azalid grubunun H. influenzae aktivitesi zay ft r. Bunun nedeni muhtemelen hücre membran na bağl efluks pompas d r. Efluks pompas intrensek olarak başka antibiyotiklere de direnç gelişimiyle sonuçlan r (24). M. catarrhalis suşlar n n hemen hemen %100 ünün beta-laktamaz salg lad ğ bildirilmiştir. Beta-laktamaz salg layan mikroorganizmalar n etken olarak düşünüldüğü (H. influenzae, M. catarrhalis gibi) veya çok ağ r klinik seyir izleyen olgularda (ateş 39 C gibi) yüksek doz amoksisilin-klavulanik asit (amoksisilin dozu 90 mg/kg/gün olacak şekilde) kullan lmas önerilmektedir (23). S. pneumoniae n n penisilin direnç oran, büyük coğrafi değişiklik göstermekle birlikte pek çok ülkede ortalama %30 olarak bildirilmiştir. Bu direnç penisilin bağlayan proteinler (PBP) deki değişikliğe bağl - d r ve sefalosporin direnci ile birliktedir. Penisilin duyarl S. pneumoniae suşlar n n %80 i, mg/kg/gün amoksisilin dozuyla tedavi edilir. Gündüz bak m evine giden, son 30 gün içinde antibiyotik kullanm ş olan ve < 2 yaş çocuklarda, etkenin penisilin dirençli pnömokok olma olas l ğ n n daha yüksek olduğu bildirilmiştir (24). Penisilin allerjisi olan çocuklarda, allerji tip 1 aş r duyarl l k türünde değilse, sefalosporin kullan labi- 9

6 Kılıç D lir. Bu amaçla sefdinir (14 mg/kg/gün), sefpodoksim (10 mg/kg/gün) veya sefuroksim (30 mg/kg/gün) tercih edilebilecek alternatiflerdir. Tip 1 aş r duyarl l k reaksiyonu varsa, makrolid ve sülfonamidler önerilebilir. Bu amaçla azitromisin (10 mg/kg/gün ilk gün, daha sonra 5 mg/kg/gün), klaritromisin (15 mg/kg/gün), eritromisin-sülfizoksazol (eritromisin dozu 14 mg/kg/gün) veya TMP-SMZ (trimetoprim dozu 6-10 mg/kg/gün) kullan labilir. Etkenin tek baş na penisilin dirençli pnömokok olduğu olgularda, klindamisinin de (30-40 mg/kg/gün) kullan labileceği bildirilmiştir (28). Kinolonlar, çocuklarda kullan m için lisans almam şt r. Ancak son y llarda bu yaş grubunda da güvenle kullan lacağ na ilişkin veriler artmaktad r. Yeni florokinolonlardan, gatifloksasin ile H. influenzae n n etken olduğu AOKİ olgular nda %100 eradikasyon sağlanm şt r (24). Tedavi süresi hakk nda veriler net değildir. Rehberler < 5 yaş çocuklar n, 10 gün süreyle tedavi edilmesini önermektedir. Ağ r bir klinik varl ğ nda, hastan n yaş ne olursa olsun, 10 günlük tedavi gerekmekle birlikte, > 6 yaş çocuklarda gelişen hafif ve orta şiddetli AOKİ olgular nda beş-yedi günlük tedavi yeterlidir (31). Hastan n Takiplerle Değerlendirilmesi Antibiyotik tedavisine saat içinde yan t al nmal d r. Ancak bu dönemin erken saatlerinde klinik kötüleşebilir. Hastan n saatte defervesans evresine girmesi beklenir. İrritabilite düzelmeli, uyku ve yemek düzeni normale dönmelidir (33). Bu sürenin sonunda düzelme olmayan olgularda, altta yatan bir başka hastal k veya başlanan tedaviye yan ts zl k düşünülmelidir. Antibiyotiksiz izlenen, ancak kliniği düzelmeyen ya da kötüleşen hastalara antibiyotik başlanmal d r. Antibiyotik tedavisine yeterli yan t vermeyen hastalar tekrar değerlendirilmelidir. Başlang çta antibiyotik kullanmam ş bir hasta ise, amoksisilin (80-90 mg/kg/gün) verilmesi önerilmektedir. Amoksisilin tedavisine yan t vermeyen bir hasta ise, tedavinin beta-laktamaz inhibitörlü bir betalaktam (amoksisilin 90 mg/kg/gün olacak şekilde) kombinasyonuna değiştirilmesi önerilmektedir. Penisilin allerjik hastalar için, başlang ç tedavisinde amoksisiline alternatif olarak önerilen antibiyotikler geçerli olmakla birlikte, seftriaksonun (50 mg/kg/gün) intravenöz (IV) veya IM yolla, üç gün kullan lmas n n iyi bir tedavi seçeneği olduğu bildirilmiştir (32). Bu son seçenek özellikle dirençli suşlarla gelişen AOKİ olgular nda önerilmektedir. Sefiksim ve sefpodoksim de bu olgularda oldukça etkin bulunmuştur. Çocuklarda AOKİ sonras nda orta kulak efüzyonunun; ikinci haftada hastalar n %60-70 inde, birinci ayda %40 nda ve üçüncü ayda %10-25 inde devam edebileceği hat rda tutulmal d r. Orta kulak efüzyonunun sebat etmesi, hasta izleminin devam etmesini gerektirir, ancak takip süresince antibiyotik kullan - m zorunlu değildir (33). Risk Faktörlerinin Ortadan Kald r lmas Engellenemeyecek risk faktörleri aras nda; genetik yatk nl k, erken doğum, erkek cinsiyet, rk, ailede tekrarlayan AOKİ öyküsünün olmas, evde başka çocuklar n veya kardeşlerin varl ğ ve düşük sosyoekonomik düzey say labilir. Önlenebilir risklerinin ortadan kald r lmas AOKİ ataklar n n önlenmesinde faydal bulunmuştur. Bu önlemler; çocuğun hasta olduğu dönemde gündüz bak m evine gönderilmemesi, bebeğin ilk alt ayda emzirilmesi, pasif sigara içiciliğinin ortadan kald r lmas, biberonla emzirmenin kesilmesi ve supin pozisyonda beslenmenin önlenmesidir (24,31,34). Aş - lar n AOKİ ataklar üzerine etkinliği hakk nda çok farkl görüşler söz konusudur (35). AKUT SİNÜZİT Akut rinosinüzit, nazal pasaj n, en az bir paranazal sinüsle birlikte inflamasyonu ve infeksiyonudur. ABD de ayaktan hasta tedavisinin en s k ilk on nedeninden biridir. Akut rinosinüzitte etken genellikle virüslerse de, bazen bakteriyel infeksiyon ile komplike olabilir ki buna akut bakteriyel rinosinüzit (ABRS) denir. Olgular n büyük k sm viral kaynakl olmas na ve direnç gelişim endişesine rağmen, bu tan n n konulduğu hastalarda yoğun olarak antibiyotik kullan lmaktad r. Bu nedenle viral rinosinüzit ile ABRS ayr m n yapmak önemlidir (36). American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Derneği taraf ndan görevlendirilen, Task Force on Rhinosinusitis çal şma grubunun önerisi; üst solunum yolu infeksiyon semptomlar gün süren veya semptomlar n beş-yedi günden sonra tekrar artt ğ olgularda ABRS tan s konulmas doğrultusundad r (37). ABRS tan s konulurken, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), American Academy of Family Physicians, American College of Physicians, American Society of Internal Medicine ve Infectious Diseases Society of America, şu dört semptom ve bulguyu önermektedir: Pürülan nazal ak nt, özellikle tek tarafl maksiler kanin diş ve yüz ağr s, tek tarafl maksiler sinüs hassasiyeti ve baş- 10

7 lang ç semptomlar n n düzelmesinden sonra tekrar kötüleşmesi (38,39). ABRS nin en s k iki nedeni S. pneumoniae ve tiplendirilemeyen H. influenzae d r (Tablo 3) (40). Hastane kökenli infeksiyonlar, genellikle gram-negatif mikroorganizmalar ile meydana gelir (39). Dental girişimler veya infeksiyonlar ile birlikte olan sinüs infeksiyonlar nda anaeroplar n s k görüldüğü bildirilmiştir. Bağ ş kl k sistemi bask lanan hastalarda fungal infeksiyonlar (özellikle Aspergillus ve Mucor türleri) etken olabilir (38). Antibiyotik tedavisi, semptomlar yedi günden fazla süren, iki veya daha fazla ABRS klinik kriteri taş yan veya ağ r semptomu olan hastalara verilir (39). Doktor kullanacağ antibiyotiği belirlerken, son zamanlarda s k kullan lan antibiyotikleri, bunlar n etkinliğini ve maliyeti göz önünde bulundurmal d r. Sinus and Allergy Health Partnership (SAHP) rehberi, başlang ç tedavisini belirlemek için hastalar iki gruba ay rmaktad r (41). 1. Hafif semptom tan mlayan ve son alt hafta içinde antibiyotik almam ş olan hastalar, 2. Orta ve ağ r kliniği olan veya son alt hafta içinde antibiyotik alm ş olan hastalar. İkinci grup, spontan gerileme olas l ğ n n az olduğu hasta grubudur. Bu rehberde, hastal ğ n şiddeti için kriter bildirilmemiş, değerlendirme hastan n kliniğine göre karar vermek üzere doktora b rak lm şt r. Her ne kadar H. influenzae y tam olarak kapsamasa da amoksisilin, halen ilk seçenek antibiyotikler içinde bildirilmektedir. Hatta dirençli mikroorganizmalar ile gelişen infeksiyonlar n da tedaviye yan t verdiği gösterilmiştir (37). Amoksisilin iyi tolere edilen, ucuz bir antibiyotiktir (41). Penisilin dirençli S. pneumoniae prevalans n n yüksek olduğu yerlerde yüksek günlük dozlar kullan labilir. Tablo 3. Toplum kökenli ABRS etkenleri (40). Etken % H. influenzae 35 S. pneumoniae 34 Anaeroplar 6 Gram-negatif bakteriler 4 Staphylococcus aureus 4 M. catarrhalis 2 S. pyogenes 2 TMP-SMZ ve doksisiklin, beta-laktam allerjisinde alternatif olabilir, ancak H. influenzae ve S. pneumoniae etkinliğinin s n rl ve başar s zl k oran n n %25 olarak bildirildiği unutulmamal d r. Eritromisinin H. influenzae aktivitesi daha azd r. Sefalosporinler (sefpodoksim, sefuroksim, sefdinir, seftriakson) ve amoksisilin-klavulanik asit, başlang ç tedavisi içi önerilmese de, direnç oranlar ve maliyet/etkinlik analizleri yap larak değerlendirilmesi gereken antibiyotikler içinde yer almal d r (41). İkinci seçenek ilaçlar, yaln zca hastal k şiddeti orta veya ağ r olan hastalarda; son alt hafta içinde antibiyotik kullananlarda ve tedaviye 72 saat içinde yan t al namayan hastalarda kullan l r. Amoksisilin-klavulanik asit ve florokinolonlar (levofloksasin, moksifloksasin), H. influenzae ve S. pneumoniae etkinliği en iyi olan ajanlard r. Diğer seçenekler IM kullan lan seftriakson; yüksek doz amoksisilin içeren kombine tedaviler; klindamisin + sefiksim ve klindamisin + rifampin olarak bildirilmiştir (40). Beta-laktam allerji öyküsünde, florokinolon veya klindamisin + rifampin önerilebilir. Florokinolonlar n ABRS tan s nda kullan m yenidir, bununla birlikte siprofloksasinin %90 başar sağlad - ğ n bildiren yay nlar vard r (4). Retrospektif kontrollü çal şmalarda, levofloksasin ve klaritromisin s - ras yla %96 ve %93 başar l bulunmuştur. Farmakokinetik olarak güçlendirilmiş amoksisilinklavulanik asit formülasyonu, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Haemophilus parainfluenzae ve Staphylococcus aureus suşlar na karş etkin bulunmuştur. Pnömokok suşlar nda penisilin direnci ile azalm ş amoksisilin duyarl l ğ aras nda korelasyon vard r. Yeni formülasyonun özellikle amoksisiline duyarl l ğ azalm ş S. pneumoniae veya betalaktamaz üreten diğer mikroorganizmalara karş etkin olduğu bildirilmiştir (42) y l nda tüm dünyada solunum yolu etkenlerinin duyarl l ğ n belirleyen Alexander Projesi, penisiline duyarl olmayan ve MİK 0.12 µg/ml S. pneumoniae suşlar n n %88 inin amoksisilin-klavulanik asite duyarl olduğunu göstermiştir [ National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) MİK s n r na göre amoksisilin-klavulanik asit için MİK 2 µg/ml]. Akut bakteriyel sinüzitte yeni formülasyonlu amoksisilin-klavulanik asit kullan m ile ilgili üç klinik çal şma vard r. Bunlardan biri randomize, çift-kör, çok merkezli levofloksasin ile karş laşt rmal çal şmad r. Bu çal şmada amoksisilin-klavulanik asitin, levofloksasin kadar etkin olduğu gösterilmiş, bakteriyel ve klinik başar %87-88 bulunmuştur. Avrupa dan 11

8 Kılıç D sonra, ABD de FDA, erişkin ve adölesanda, betalaktamaz üreten patojenler ve penisilin MİK değeri 2 µg/ml ve < 4 µg/ml olan S. pneumoniae suşlar ile gelişen akut sinüzitte yeni formülasyonlu amoksisilin-klavulanik asit kullan m na onay vermiştir. Bununla birlikte bu antibiyotik için maliyet analiz çal şmalar yap lmam şt r. Sonuç olarak; ABRS için tedavi öncesi ve sonras sinüs aspirat kültürü al narak antibiyotik ile tedavi sonuçlar n n değerlendirildiği randomize kontrollü çal şmalar yoktur. Ayr ca, hastal k semptomlar n n özgül olmamas değerlendirme yapmay güçleştirmektedir. Amoksisilin-klavulanik asit, sefalosporinler (sefuroksim, sefiksim) ve makrolidlerin (azitromisin, klaritromisin) etkinliği yayg n olarak çal ş lm şt r (43). Bu antibiyotiklerin hemen hepsi benzer klinik başar göstermiştir (> %85). Son y llarda yap lan çal şmalar n değerlendirildiği dört meta-analizde, konvansiyonel dar spektrumlu antibiyotiklerin, yeni geniş spektrumlu antibiyotikler kadar etkin olduğu gösterilmiştir (37). ABRS de antibiyotik dirençli mikroorganizmalar n h zla ortaya ç k ş söz konusudur, bu da antibiyotik seçimini güçleştirmektedir. Sürveyans çal şmalar, antibiyotik dirençli S. pneumoniae prevalans n n artt ğ n göstermiştir (39). Makrolid, doksisiklin ve TMP-SMZ direncinde art ş olduğu bildirilmektedir. H. influenzae da beta-laktamaz yap m n n ve TMP-SMZ direncinin yayg n hale geldiği gösterilmiştir (39). Tedavi Süresi Pek çok klinik çal şmada tedavi süresi gün olarak bildirilmiştir. Sinüsten örnek al narak tedavi sonuçlar n n değerlendirildiği çal şmalar; patojen eradikasyonun hastalar n %95 inde 10 günlük tedavi ile sağland ğ n göstermiştir (40). Son y llarda, beş günlük azitromisin ve telitromisin tedavisinin etkin olduğunu gösteren çal şmalar vard r (36). KAYNAKLAR 1. Adam D. New oral cephalosporins in pediatric community-acquired infections. Clin Microbiol Infect 2000; 6 (Suppl 3): Schwartz B, Mainous AG 3 rd, Marcy SM. Why do physicians prescribe antibiotics for children with upper respiratory tract infections? JAMA 1998; 279: Mainous AG 3 rd, Zoorob RJ, Oler MJ, et al. Patient knowledge of upper respiratory infections: Implications for antibiotic expectations and unnecessary utilization. J Fam Pract 1997; 45: Pichichero ME, Green JL, Francis AB, et al. Outcomes after judicious antibiotic use for respiratory tract infections seen in a private pediatric practice. Pediatrics 2000; 105: Schwartz B, Marcy SM, Philips WR, et al. Pharyngitis-principles of judicious use of antimicrobial agents. Pediatrics 1998; 101 (Suppl): Pichichero ME. Group A streptococcal tonsillopharyngitis: Cost-effective diagnosis and treatment. Ann Emerg Med 1995; 25: Pichichero ME. Group A beta-hemolytic streptococcal infections. Pediatr Rev 1998; 19: Pickering LK (ed) Red book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25 th ed. Elk Grove Village, III: American Academy of Pediatrics, 2000: Hayes CS, Williamson H Jr. Management of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. Am Fam Physician 2001; 63: Dajani A, Taubert K, Ferrieri P, et al. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: A statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics 1995; 96: Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, et al. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: A practice guideline. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997; 25: Adam D, Scholz H, Helmerking M. Short-course antibiotic treatment of 4782 culture-proven cases of group A streptococcal tonsillopharyngitis and incidence of poststreptococcal sequelae. J Infect Dis 2000; 182: Bronze MS, Dale JB. The reemergence of serious group A streptococcal infections and acute rheumatic fever. Am J Med Sci 1996; 311: Kaplan EL. Recent epidemiology of group A streptococcal infections in North America and abroad: An overview. Pediatrics 1996; 97: Markowitz M, Gerber MA, Kaplan EL. Treatment of streptococcal pharyngotonsillitis: Reports of penicillin s demise are premature. J Pediatr 1993; 123: Bass JW. Antibiotic management of group A streptococcal pharyngotonsillitis. Pediatr Infect Dis J 1991; 10 (10 Suppl): Stromberg A, Schwan A, Cars O. Five versus ten days treatment of group A streptococcal pharyngotonsillitis: A randomized controlled clinical trial with phenoxymethylpenicillin and cefadroxil. Scand J Infect Dis 1988; 20: Lan AJ, Colford JM, Colford JM Jr. The impact of dosing frequency on the efficacy of 10-day penicillin or 12

9 amoxicillin therapy for streptococcal tonsillopharyngitis: A meta-analysis. Pediatrics 2000; 105: E Gopichand I, Williams GD, Medendorp SV, et al. Randomized, single-blinded comparative study of the efficacy of amoxicillin (40 mg/kg/day) versus standard-dose penicillin V in the treatment of group A streptococcal pharyngitis in children. Clin Pediatr 1998; 37: Feder HM Jr, Gerber MA, Randolph MF, et al. Once-daily therapy for streptococcal pharyngitis with amoxicillin. Pediatrics 1999; 103: Pichichero ME, Margolis PA. A comparison of cephalosporins and penicillins in the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis: A metaanalysis supporting the concept of microbial copathogenicity. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: Holcomb SS. New guidelines improve treatment of otitis media. Nurse Pract 2004; 29: Leibovitz E, Raiz S, Piglansky L, et al. Resistance pattern of middle ear fluid isolates in acute otitis media recently treated with antibiotics. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: A significant pathogen in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: Pichichero ME. Recurrent and persistent otitis media. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: Black S, Shinefield H. Vaccines and otitis media. Pediatr Ann 2000; 29: Kontiokari T, Koivunen P, Niemela M, et al. Symptoms of acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: Hoberman A, Marchant CD, Kaplan SL, et al. Treatment of acute otitis media consensus recommendations. Clin Pediatr 2002; 41: Dagan R, Leibovitz E, Fliss DM, et al. Bacteriologic efficacies of oral azithromycin and oral cefaclor in treatment of acute otitis media in infants and young children. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: Broides A, Leibovitz E, Dagan R, et al. Cytology of middle ear fluid during acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: Dagan R, Abramson O, Leibovitz E, et al. Bacteriologic response to oral cephalosporins: Are established susceptibility breakpoints appropriate in the case of acute otitis media? J Infect Dis 1997; 176: Dagan R, Leibovitz E, Greenberg D, et al. Early eradication of pathogens from middle ear fluid during antibiotic treatment of acute otitis media is associated with improved clinical outcome. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: Giebink GS. The microbiology of otitis media. Pediatr Infect Dis J 1989; 8 (1 Suppl): Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, et al. A critical review of the fluoroquinolones: Focus on respiratory infections. Drugs 2002; 62: Olson LC, Jackson MA. Only the pneumococcus. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: Scheid DC, Hamm RM. Acute bacterial rhinosinusitis in adults: Part II. Treatment. Am Fam Physician 2004; 70: Lanza DC, Kennedy DW. Adult rhinosinusitis defined. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117 (3 Pt 2): Beaumont JF, van Buchem FL, Knottnerus JA, et al. Acute maxillary sinusitis in general practice: The relation between clinical picture and objective findings. Eur J Gen Pract 1995; 1: Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al; Centers for Disease Control and Prevention. Principles of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: Background. Ann Emerg Med 2001; 37: Low DE, Desrosiers M, McSherry J, et al. A practical guide for the diagnosis and treatment of acute sinusitis. CMAJ 1997; 156 (Suppl 6): Poole MD. A focus on acute sinusitis in adults: Changes in disease management. Am J Med 1999; 106: McCormack PL, Keating GM. Amoxicillin/clavulanic acid 2000 mg/125 mg extended release (XR): A review of its use in the treatment of respiratory tract infections in adults. Drugs 2005; 65: Watson RL, Dowell SF, Jayaraman M, et al. Antimicrobial use for pediatric upper respiratory infections: Reported practice, actual practice, and parent beliefs. Pediatrics 1999; 104: YAZIŞMA ADRESİ Doç. Dr. Dilek KILIÇ K r kkale Üniversitesi T p Fakültesi İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal KIRIKKALE 13