1 OLGU SUNUMU Dr Arzu AKÇAY
2 Antep ilimize hangi tarihte Gazi ünvanı verilmiştir? 1921 1923 1926 1928 1931
3 Hangi ilimizin Gaziantep ile sınır komşuluğu bulunmamaktadır? Osmaniye Adana Hatay Şanlıurfa Adıyaman
4
5 Zeugma müzesinde bulunan ve Gaziantep in simgesi haline gelmiş olan çingene kızı mozayiğinde hangi resim tekniği kullanılmıştır? Yan bakış tekniği Her yöne bakış tekniği Üç çeyrek bakış tekniği Çeyrek bakış tekniği Dik bakış tekniği
6 SC, 13 yaşında kız hasta DT: 16.09.1999 BT: 11.05.2002 (2 yaş 8 aylık) Şikayeti ve hikayesi: Bir yaşında iken solukluğu farkedilen hastada anemi tespit edilerek hemoglobin elektroforezi yapılmış. Sonucun normal olduğu belirtilerek demir şurubu verilmiş. Düzenli kullanmasına rağmen solukluğu ve halsizliği devam etmiş.
7 İshal ve kusma nedeniyle hastanemize başvurdu. Tetkik ve tedavi amacıyla yatırıldı. Özgeçmiş: Özellik yok. Soygeçmiş: Anne 23 yaş, baba 30 yaş, sağ ve sağlıklı. Kardeşi Üç aylık 18 sağlıklı aylık iken bir aynı kardeşi tanıyı aldı. var. Hala ve babaannede anemi (+) Trakya kökenliler, akraba evliliği yok.
8 Fizik bakı: Solukluk, subikter (+) Dalak 6 cm ve karaciğer 3 cm palpabl, taşikardi ve apekste 2/6 sistolik üfürüm (+) Boy: 88 cm (10-25. p) Kilo:11,5 kg (3-10. p)
9 Laboratuvar Tam kan sayımı: Hb:5,9 gr/dl, hct: %20, MCV:68,9 fl, MCH: 27,7 pg, MCHC: 33,8 g/dl, trombosit: 366000/mm 3, lökosit: 19100/mm 3 Düzeltilmiş retikülosit: %4,5 Biyokimya: LDH:1432, t.bil:2,18 ve d.bil:0,29 gr/dl, Fe:115, TDBK: 226, ferritin: 125 ng/dl
10 Periferik yayma: Anizositoz, poikilositoz, polikromazi, hedef hücreleri, bazofilik noktalanma, yaygın eritrosit morfoloji bozukluğu ve çekirdekli eritrositleri mevcut. Hemoglobin elektroforezi (Selüloz asetat yöntemi): Hb F: %80,4, Hb A2: %2,7, Hb S: (-), Hb H: (-) Hemoglobin elektroforezi (Anne): Hb F: %0,1, Hb A2: %4,8, Hb S: (-), Hb H: (-) Hemoglobin elektroforezi (Baba): Hb F: %0,1, Hb A2: %5,7, Hb S: (-), Hb H: (-)
11 TALASEMİ MAJÖR Mutasyon analizi: IVS-I-110 / IVS-I-110
12 İlk dört ay dört haftada bir, sonra üç haftada bir 10-15 cc/kg eritrosit süspansiyonu transfüzyonu uygulandı. 11 ayın sonunda (3,5 yaşında) (07.04.2003) Ferritin: 975 ng/ml Desferrioksamin başlandı (30 mg/kg/haftada 5 gün, SC).
13 Desferrioksamin tedavisi dönemindeki serum ferritin düzeyleri: Desferrioksamin 50 mg/kg haftada 7 gün 2500 2000 2121 ng/dl 1500 1000 Seri 1 500 709 ng/dl 0 Nisan Tem.03 2003 Oca.04 Ekim 2003 Tem.04 Temmuz 2004 Oca.05 Şubat 2005 Tem.05 Şubat 2006 Oca.06 Nisan Tem.06 2007 Ekim 2007 Oca.07 Ocak 2008 Tem.07 Oca.08 Temmuz 2008 Tem.08 Kasım 2008 Oca.09 Mayıs 2009 Tem.09 Kasım 2009 Oca.10 Haziran 2010
14 26.01.2009-03.02.2009: Ateş, öksürük şikayeti ve pansitopeni tablosuyla yatırıldı. Lökosit:1570/mm 3, MNS:330/mm 3, hb: 6 gr/dl, hct: %18,5, trombosit: 90000/mm 3 Kültürlerde üreme yok, viral seroloji negatif, akciğer grafisi: normal Bir haftalık antibakteriyel tedavi sonrası kan tablosu düzeldi.
15 Desferrioksamine devam edildi. Kardeşine oral şelatör başlandığı için desferrioksamine ciddi direnç! Ferritin: 1433 ng/ml Tedavinin 6. yılında (27.05.2009) (doz artışından 10 ay sonra) kulak çınlaması şikayeti ile başvurdu. Sağ kulakta sınırda, sol kulakta hafif sensorinöral işitme kaybı saptandı.
16 Sensorinöral işitme kaybı DFO Deferipron Deferasirox doz(mg/kg/gün) 25 60 75 20 30(40) Uygulama Sc, iv (8 12 saat, 5 gün/hafta) Oral 3x1 Oral 1x1 Yarı ömür 20 30 dak. 3 4 saat 8 16 saat atılım İdrar, fekal idrar fekal Prospektüsteki ciddi istenmeyen etkiler Lokal reaksiyon, oftalmolojik, işitsel, büyüme gelişme geriliği, alerjik Kulak çınlaması Sağırlık Odiometri takibi Doza bağımlı bir yan etkidir. Küçük çocuklardaki yüksek dozlarda kullanım!!! Guidelines for the clinical management of thalassemia Thalassaemia International Simetriktir. Federation, 2007 GIS, agranulositoz/ notropeni, artralji, KC enzimlerinde yükselme GIS, dokuntu, renal ve hepatik fonksiyonlarında bozulma, oftalmolojik ve işitsel Minimal işitme kaybı geri dönüşümlü olabilir. Ciddi işitme kaybı genellikle kalıcı hasar bırakır.
17 Desferrioksamin tedavisi dönemindeki kalp fonksiyonları: EKO da diyastolik fonksiyonlar: Normal Sistolik EF: %74-78 Troponin: 0,02 (N) 14.09.2009 (10 yaş) Kardiyak T2* MR: 16,69 msn. (Şişli Etfal Hastanesi Radyoloji Kliniği nde, Siemens 1.5 Tesla MRI cihazı kullanıldı)
18 Hafif sensorinöral işitme kaybı mevcut ve kardiyak T2* MRI değeri 16,69 msn Ne yaparsınız? İşitme testlerinin yakın takibi ile desferrioksamin tedavisine (50 mg/kg x 7 gün) devam ederim. Desferrioksamin dozunu ve gün sayısını azaltarak (30 mg/kg x5 gün) tedaviye devam ederim. Deferasiroks tedavisine başlarım. Desferrioksamin dozu ve gün sayısını azaltarak kombinasyon tedavisi uygularım.
19 Kombinasyon tedavisine geçildi (20.11.2009). Desferrioksamin (40 mg/kg/haftada 2 gün) Deferipron (70 mg/kg/haftada 7 gün) Deferipronlu kombinasyon tedavisinin 9. ayı (26.07.2010) nötropeni (MNS:800 mm 3 ) saptandı. İnfeksiyon bulgusu yok idi.
Şelasyon tedavisini keserim. Hastaneye yatırırım, G-CSF başlarım ve kan sayımı takibi yaparım. 20 Kombinasyon tedavisi ile nötropeni Ne yaparsınız? Şelasyon tedavisine devam ederim. Poliklinikten günlük kan sayımı takibi yaparım. Şelasyon tedavisine devam ederim. Hastaneye yatırırım ve günlük kan sayımı takibi yaparım. Şelasyon tedavisini keserim. Poliklinikten günlük kan sayımı takibi yaparım. Şelasyon tedavisini keserim. Hastaneye yatırırım ve günlük kan sayımı takibi yaparım.
21 Hastaneye yatırıldı. elasyon tedavisi kesildi. G-CSF başlandı. Tedavinin 5. günü MNS:100/mm 3 (agranülositoz) Tedavinin 7. günü MNS: 1100 mm 3
22 En ciddi yan etkisidir. Haftalık kan sayımı takibi!!! Fatal seyredebilir. DFO Deferipron Deferasirox doz(mg/kg/gün) 25 60 75 20 30(40) Uygulama Zamanı değişkendir. Sc, iv (8 12 saat, 5 gün/hafta) Oral 3x1 (İnfeksiyon bulgusu varsa daha sık) (haftalar- dokuz yıl sonra) Yarı ömür 20 30 dak. 3 4 saat 8 16 saat Agranülositoz varlığında G-CSF kullanılabilir. Kombinasyon tedavisinde daha sık görülür. atılım İdrar, fekal idrar fekal Prospektüsteki Ciddi İstenmeyen etkiler 2,8/ 100 hasta yılı Lokal reaksiyon, oftalmolojik, işitsel, büyüme gelişme geriliği, alerjik Thalassaemia International Federation, 2007 (Nötropeni) 0,2/100 hasta yılı (Agranülositoz) Cohen et al, 2000 ve 2002 GIS, nötropeni/ agranulositoz, artralji, KC enzimlerinde yükselme Guidelines for the clinical management of thalassemia Oral 1x1 GIS, dokuntu, renal ve hepatik fonksiyonlarında bozulma, oftalmolojik ve işitsel
23 Şelasyon tedavisine nasıl devam edersiniz? Kombinasyon tedavisine aynı dozdan tekrar başlayıp, kan sayımı takibi yaparım. Deferipron dozunu azaltarak kombinasyon tedavisine devam ederim, kan sayımı takibi yaparım. Ciddi nötropeni veya agranülositoz gelişirse ilaç kesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır. Deferasiroks tedavisine başlarım. Guidelines for the clinical management of thalassemia Thalassaemia International Federation, 2007 Desferrioksamin monoterapisi uygularım. Kardiyak T2* değeri çok kötü olmadığı için bir süre şelasyonsuz izlerim.
24 Deferasiroks 25 mg/kg/gün başlandı (04.08.2010). Kısa süre sonra doz artırıldı (30 mg/kg/gün). Ferritin: 2911 ng/ml EKO da sistolik ve diyastolik fonksiyonlar:normal. Kardiyak T2* MRI: 20,5 msn Karaciğer T2* MRI: 1,8 msn (ılımlı demir yükü)
25 Böbrek foksiyonları normal. Kreatinin: 0,34 mg/dl Bir hafta sonra serum kreatinin: 0,74 mg/dl İkinci hafta kreatinin: 0,75 mg/dl
26 Serum kreatinin değerinde ardışık iki vizitte %50 nin üstünde artış Ne yaparsınız? Haftalık takip ile aynı dozdan devam ederim. %10 doz azaltırım. Üçüncü İlacı kesip hafta kreatinin serum kreatinin: düzeyi normale 0,30 mg/dl gelince düşük dozdan tekrar başlarım. İlacı keserim ve desferoksamin monoterapisine geçerim.
27 DFO Deferipron Deferasirox İlerleyici olmayan hafif serum kreatinin artışları olabilir. doz(mg/kg/gün) 25 60 75 20 30(40) Uygulama Sc, iv (8 12 saat, 5 gün/hafta) Oral 3x1 Hiçbir hastada akut veya kronik böbrek yetmezliği gelişmemiştir. Yarı ömür 20 30 dak. 3 4 saat 8 16 saat Oral 1x1 %36 hastada ardışık iki vizitte %33 üstünde artış saptanmıştır. atılım İdrar, fekal idrar fekal Prospektüsteki Ciddi Lokal reaksiyon, İstenmeyen etkiler oftalmolojik, işitsel, büyüme gelişme geriliği, ihtiyaç duyulmuştur. alerjik Çalışma 106, 107, 108 ve 109 Sadece %10 hastada doz azaltımına GIS, agranulositoz/ notropeni, artralji, KC enzimlerinde yükselme GIS, dokuntu, renal ve hepatik fonksiyonlarında bozulma, oftalmolojik ve işitsel
28 İlaç ile ilişkili advers olaylar geçicidir, hafif/orta şiddetlidir ve sıklığı her geçen yıl azalmaktadır. Hasta (%) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Artmış Increased kan kand blood kreatinini creatinine Deferasiroks grubu 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl 5. yıl 7 6 5 4 3 2 1 0 Nausea Bulantı Döküntü Rash Vomiting Kusma Diarrhea Diyare Abdominal Karın ağrısı Abdominal Üst karın pain pain ağrısı (upper) 10 9 8 Artmış Increased kan blood kreatinini creatinine Çapraz geçiş grubu 1. yıl 2. yıl 3. yıl 4. yıl Nausea Bulantı Döküntü Rash Vomiting Kusma Diarrhea Diyare Abdominal Karın ağrısı Abdominal Üst karın pain pain ağrısı (upper) Deferasiroks grubunda ve çapraz geçiş grubunda sırasıyla: 26 (%8.8) ve 11 (%4.2) hastada serum kreatinini art arda 2 kez başlangıçtaki değerin %33 üzerine ve normalin üst sınırının ötesine çıkmıştır 3 (%1.0) ve 2 (%0.8) hastada ALT art arda 2 kez 10 ULN üzerine çıkmıştır Cappellini et al. Presented at ASH 2009 [Blood 2009;114(11):abst 4063]
29 Serum kreatinin düzeyi Serum kıreatinin düzeyi (µmol/l) 120 100 80 60 40 20 0 Doz artırımı > 30 mg/kg/gün 9 6 3 Başlangıç 3 6 9 12 15 18 Süre (ay) Serum kreatinin düzeyi doz artışından sonra değişiklik göstermemiştir Taher A, et al. Br J Haematol. 2009;147(5):752-9.
31 Serum kreatinindeki artış için doz değişimi algoritması Serum kreatinini artışı Sıklık Pediyatrik hastalar için Tedavi öncesi 2 ölçüm ortalamasının > % 50 üzerinde ilerleyici olmayan artış varsa Ayrıca yaşa uygun normalin üst sınırından yüksek ise Başka bir nedene bağlanamıyorsa 2 ardışık vizitte Doz azaltılır Doz azaltımları: Tüm vakalarda 10 mg/kg EXJADE (deferasiroks) Temel Reçete Bilgisi. Novartis Pharma AG.
32 Deferasiroks tedavisinde izlem önerileri İzleme konusu Serum ferritin Sıklık 3 ayda bir Böbrek fonksiyon testleri Karaciğer fonksiyon testleri Başlanmadan önce iki kez İlk ay haftada bir sonrasında aylık olarak Odiometri: Normal Ayda bir İşitsel ve oftalmik testler Tedaviden önce Tedavi sırasında yıllık olarak Kardiyak T2* MRI takibi EXJADE (deferasiroks) Temel Reçete Bilgileri. Novartis Pharma AG. Ulusal Reçete Bilgileri takip edilmelidir.
Kombinasyon tedavisi ve deferasiroks tedavileri dönemindeki serum ferritin düzeyleri: 3500 3000 3297 ng/dl 40 mg/kg/gün 2500 2000 1500 1000 500 1535 ng/dl Deferasiroks 0 33 Kasım 2009 Haziran 2010 Kasım 2010 Mart 2011 Temmuz 2011 Ekim 2011 Ocak 2012 Mayıs 2012
34 Çalışma 2409/EPIC β-talasemi major hastalarında serum ferritin düzeyinde 1 yılda meydana gelen değişim Serum ferritin düzeyinde başlangıca kıyasla medyan değişim (μg/l) 200 0-200 -400-600 -800-1000 20.6 21.2 17.8 29.0 < 20 mg/kg/gün (n = 193) 20 < 30 mg/kg/gün (n = 614) 30 mg/kg/gün (n = 130) Tüm hastalar (n = 937) 23.6 24.0 17.5 33.5 26.2 26.2 17.6 36.5 Başlangıç 3 6 9 12 Süre (ay) 28.3 18.6 28.1 39.0 Cappellini MD, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.
35 Deferasiroks tedavisi dönemindeki kalp fonksiyonları: Deferasiroks tedavisinin 15. ayı (30.11.2011) EKO da diyastolik fonksiyonlar: N Sistolik EF: %84 Kardiyak T2* MRI: 36,2 msn Karaciğer T2* MRI: 13,9 (Normal)
36 Kardiyak T2* MRI değerlerindeki değişim 40 35 30 25 20 15 10 5 0 2009 2010 2011 2012 Kasım 2009 Deferasiroks dönemi Kasım 2010 Ocak 2012
37 Ferritin, EF, kardiyak ve KC T2* değerleri Kalp T2*= 36,2 msn KC T2*: 13,9 msn EF=%84 Ferritin: 2489 ng/dl 3500 3000 2500 T2*= 16,69 msn EF=%76 Ferritin: 1685 ng/dl 2000 1500 1000 500 Kalp T2*= 20,5 msn KC T2*: 1,8 msn EF=%78 Ferritin: 1931 ng/dl 0 Şub.05 Ağu.05 Şub.06 Ağu.06 Şub.07 Ağu.07 Şub.08 Ağu.08 Şub.09 Ağu.09 Şub.10 Ağu.10 Şub.11 Ağu.11 Şub.12
38 EPIC kardiyak ve kardiyak koruma alt çalışmaları Kardiyak T2* Kardiyak T2* 5 20 ms Kardiyak T2* >20 ms Tedavi grubu Koruma grubu Çalışma, 1 yıllık prospektif ve 2 yıllık uzatma çalışması olarak tasarlanmıştır Pennell DJ et al. Blood. 2010;115:2364 2371
39 Kardiyak demir birikiminin önlenmesi Kardiyak T2* geometrik ortalaması (ms) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ortalama gerçek doz (mg/kg/gün): 27.6 ± 6.0 Miyokardiyal T2* değişimi 32 32.5 Kardiyak T2*: değerler %95 CI geometrik ortalamayı yansıtmaktadır Başlangıç 12 Süre (ay) Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364 2371 Ortalama LVEF ± SD (%) 76 74 72 70 68 66 64 62 60 58 56 67.7 LVEF değişimi Ortalama değişim = %1.8 p<0.001 Başlangıç 12 Süre (ay) 69.6 Tüm hastalar (n = 75)
40 Koruma kolunda serum ferritin ve LIC değeri Ortalama LIC ve medyan serum ferritin değeri başlangıca göre anlamlı düzeyde azalmıştır (sırasıyla 7.2 ± 10.5 mg Fe/g dw ve 1048 ng/ml) (p<0.001) Ortalama LIC Medyan serum ferritin Ortalama LIC (mg Fe/g dw) 30 25 20 15 10 5 0 28.8 21.6 Ortalama serum ferritini (ng/ml) 5000 4000 3000 2000 1000 0 4367 3145 Başlangıç 12 Başlangıç 12 Süre (ay) Süre (ay) Pennell DJ et al. Blood 2010;115:2364 2371
41 Sonuç Transfüzyona bağımlı hastalarda düzenli şelasyon tedavisi morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır. İlaç kullanımları, istenmeyen etkileri de beraberinde getirebilir. İstenmeyen etkilerin takibi uzun süreli kullanım gereken ilaçlarda daha da önemlidir.
42 Hastamızda deferasiroksun düzenli kullanımı ile: Serum ferritin düzeyi düşmüş, Sistolik EF artmış, Kardiyak ve karaciğeri T2* MRI değeri artmıştır. İlacın kullanım kolaylığı nedeniyle uyum sorunu yaşanmamıştır.
43