T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI SÜREYYAPAŞA GÖĞÜS ve KALP DAMAR HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ Şef Dr. MELAHAT KURUTEPE KOAH ve KOR PULMONALE HASTALARINDA BRAİN NATRİÜRETİK PEPTİD İN AYIRICI TANIDAKİ YERİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Semra KÖKLÜ İstanbul - 2008
ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince yanında çalışmaktan onur duyduğum, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm, mütevazılığı, dürüstlüğü ve yardım severliği ile bize her zaman örnek olan değerli hocam, Klinik Şefim Sayın Dr. Melahat Kurutepe ye. Hastanemiz Başhekimi Sayın Doç. Dr. Adnan Yılmaz a, değerli görüşleri ile eğitimime olan katkıları nedeniyle Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi tüm Klinik Şeflerine, ayrıca tezimin hazırlanmasında büyük emeği geçen Şef Dr Hatice Türker ve Doç. Dr Atilla Saygı ya Rotasyonlarım esnasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Ankara Numune Hastanesi Dâhiliye Klinik Şeflerine, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Dr. Serdar Özer e Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Klinik Şefi İhsan Kuru ya Tezimin laboratuar çalışmasını gerçekleştiren Sayın Dr. Dilek Bandak a, Tezimin istatistiklerine olan katkılarından dolayı Yeliz Kındap a, tez çalışmamı birlikte yürüttüğüm, her zaman bana arkadaş olan, bilgi ve deneyimleri ile katkıda bulunan tez danışmanım Uz. Dr. Selahattin Öztaş a, yardımlarını esirgemeyen asistan Dr. Eylem Acartürk e Asistanlığım süresince birlikte çalıştığım üzerimde emekleri olan Sayın Uz. Dr. Özlen Tümer e, Sayın Uz. Dr. Sema Saraç a, Sayın Uz. Dr. İpek Erdem e, Sayın Uz. Dr. Nalan Adıgüzel; birlikte çalışmaktan keyif aldığım asistan arkadaşlarım, hemşire ve tüm hastane personeline; Her zaman destek ve sevgilerini yanımda hissettiğim aileme; En içten duygularımla, Teşekkür ederim. Dr. Semra KÖKLÜ
KISALTMALAR KOAH BNP NT pro-bnp GOLD DSÖ FEV 1 FVC TLC RV VC VA/Q AAT BHR ECP ECM SLPI PEEP PaCO2 PaO2 SaO 2 AKG KY KKY AMI PAB PHT KAH HT NEP :Kronik obstrüktif akciğer hastalığı :Brain Natriüretic Peptide :N terminal pro-brain natriüretic peptide :Global obstructive lung disease :Dünya sağlık örgütü :1. Saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi :Fonksiyonel vital kapasite :Total akciger kapasitesi :Rezidual volüm :Vital kapasite :Ventilasyon perfüzyon oranı :Konjenital α-1 antitripsin :Hava yolu aşırı cevaplılığı :Eozinofilik katyonik protein :Ekstraselüler matriks :Sekretuar lökoproteaz inhibitörler :Ekspirasyon sonu intrinsik pozitif basınç :Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı :Parsiyel arteryel oksijen basıncı :Oksijen saturasyonu :Arter kan gazı :Kalp yetmezliği :Konjestif kalp yetmezliği :Akut miyokard infarktüsü :Pulmoner arter basıncı :Pulmoner hipertansiyon :Koraner arter hastalığı :Hipertansiyon :Nötral endopepetidazın
BMI FFM YÇBT EKG SFT NYHA EKO :Vücut kitle indeksi :Yağsız vücut kitlesi :Yüksek çözünürlü bilgisayarlı tomografi :Elektrokardiyogram :Solunum fonksiyon testi :New York Kalp Cemiyeti :Ekokardiografi
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ. 1 2. GENEL BİLGİLER. 2 2.1. KOAH... 2 2.2. KOR PULMONALE.... 32 2.3. BRAIN NATRİURETİK PEPTİD (BNP).... 36 3. MATERYAL VE METOD.. 39 4. BULGULAR 41 5. TARTIŞMA. 51 6. SONUÇ. 55 7. ÖZET 56 6. KAYNAKLAR. 57
1. GİRİŞ ve AMAÇ Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), tüm dünyada en sık görülen mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. Hastalığın oluşturduğu ekonomik ve sosyal yük oldukça ileri boyuttadır. Kor pulmonale akciğer hastalıklarına bağlı olarak gelişen, pulmoner hipertansiyon sonucunda oluşan, sağ kalp yetmezliğidir (1). Sağ ventrikül yetersizliği, KOAH olan hastalarda mortalite artışını gösteren önemli bir belirleyicidir. Otopsi çalışmalarında KOAH lı hastaların %40 ında kor pulmonale saptandığı gösterilmiştir (2). Kalp yetersizliği nedenleri arasındaki oranı da sanıldığından yüksektir. Kalp yetersizliği ön tanısıyla hastaneye yatırılan hastaların %30-40 ının kor pulmonale li olduğu gösterilmiştir (3). BNP (brain natriüretic peptide veya B type natriuretic peptide) 32 aminoasitli bir peptittir. Özellikle kalp yetmezliğinde yükselir. Bunun yanısıra KOAH alevlenmelerinde yükseldiği ve hipoksi ile BNP salınımının korelasyon gösterdiği rapor edilmiştir. Biz de bu çalışmada KOAH ve/veya kor pulmonale olgularında plazma BNP düzeyini karşılaştırmayı amaçladık. Kor pulmonalesi olan grupta, kor pulmonalesi olmayan KOAH lı gruba göre yüksek olan BNP düzeyi sağ ventrükülün etkilendiğini ve KOAH lı olgularda kor pulmonale olup olmadığını değerlendirmede önemli bir belirteç olabileceğini ortaya koymayı amaçladık. 1
2. GENEL BİLGİLER 2.1. KOAH (Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) 2.1.1. Tanım 2001 yılına ait KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji başlıklı uzlaşı raporunda KOAH tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmıştır (4). KOAH ın günümüzde en yaygın kullanılan tanımı Global Obstructive Lung Disease (GOLD) KOAH a küresel yaklaşım oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır. Güncellenmiş 2006 yılı GOLD raporunda KOAH her hastada farklı farklı hastalığın ağırlığına katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilerle korunabilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın akciğer komponenti tam reversibl olmayan hava akımı sınırlamasıyla karakterize olup, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmaktadır (5). KOAH ın temel özelliği olan kronik hava akımı kısıtlanmasına küçük hava yolu hastalığı (obstrüktif bronşiyolit) ile parankim harabiyeti (amfizem) birlikte yol açar ve bu iki bileşenin görece katkısı kişiden kişiye değişir. KOAH daha çok uzun süredir sigara içen orta yaşlı kişilerde geliştiğinden, bu hastaların çoğunda sigara içme ya da yaşlanmayla ilişkili bir dizi başka hastalık da vardır. KOAH ın kendiside önemli akciğer dışı (sistemik) etkiler yaparak, ek hastalıklara yol açabilir (6). 2.1.2. Ayırıcı Tanı KOAH ayırıcı tanısında hava akımı kısıtlaması ile seyreden hastalıklar yer almaktadır. Bu hastalıkların başında astım gelmektedir. Hava akımı kısıtlanmasında reversibilitenin belirgin olduğu ve bronşial hiperaktivitenin bulunduğu KOAH hastalığı ile irreversibil hava akımı kısıtlamasının olduğu yaşlı astım hastalarının ayırıcı tanısı oldukça zor 2
olmaktadır. Bazı klinik ve işlevsel özelliklerin varlığı bu hastalıkların ayırımına yardımcı olmaktadır (Tablo 1). Tablo 1. KOAH ile Astım arasındaki farklar Özellikler KOAH ASTIM Klinik Her yaşta başlangıç - ++ Ani başlangıç - ++ Sigara öyküsü (Halen veya daha önce) +++ + Atopi + ++ Eozinofili (total lge artışı) + ++ Tekrarlayan nefes darlığı wheezing + ++ Nazal semptomlar - ++ Başlıca anormallikler Hava yolu hiperreaktivitesi ++ +++ Reversibilite (erken ve /veya tam) - ++ Parankim harabiyeti ++ - Difüzyon kapasitesinde azalma ++ _ (-) hemen hiç yok (+) bazen var (++) genellikle var (+++) hemen daima var Sigara içme öyküsü, amfizeme ait radyolojik bulgular difüzyon kapasitesinde düşüklük ve kronik hipoksemi KOAH tanısını desteklerken atopi ve reversibilite varlığı astım tanısı lehine bulgulardır (7). Kronik bronşit, amfizem, astım ve hava akımı kısıtlanması arasındaki ilişki Venn diyagramı ile ortaya konmuştur (Şekil 1) (7). 3
Şekil 1. Kronik bronşit, amfizem ve astım hastalarına ait alt grupları gösteren venn şeması Hava yollarındaki obstrüksiyonun tamamen geri dönüşümlü olduğu astım hastaları (alan 9) KOAH lı kabul edilemez. Obstrüksiyonun geri dönüşümsüz olduğu astım hastalarını, hava yollarında hiperaktivite ile birlikte kısmen geri dönüşümlü obstrüksiyon bulunan kronik bronşit ve amfizem hastalarından ayırt etmek güçtür (alan 6, 7 ve 8). Hava yolu obstruksiyonuna sahip kronik bronşit ve amfizem genellikle birlikte bulunur. Alan 5 ve bazı olgularda bu iki hastalığa astımda eşlik eder (alan 8). Sigara dumanı gibi kronik bazı irritanlara maruz kalan astımlılarda (alan 6) kronik bronşitin özelliği olarak bilinen prodüktif öksürük gelişebilir. Hava yollarında obstrüksiyon bulunmayan ve/veya amfizem hastaları (alan 1, 2 ve 11) KOAH lı olarak değerlendirilemez. Bronşektazi, Kistik fibrozis veya Obliteratif bronşiolit gibi özgül etyoloji ve patolojiye sahip hastalıklara bağlı hava yolu obstrüksiyonu bulunan olgular (alan 10) KOAH tanımı dışında kalmaktadır. Benzer şekilde bisinozis, hipogamaglobülinemi, lenfanjioleimiyomatozis gibi bazı interstisyel akciğer hastalıkları da 4
kronik hava akımı obstrüksiyonuna sebep olabilirler, ancak KOAH kapsamına alınmazlar (6,7). 2.1.3. Epidemiyoloji 2.1.3.1. Mortalite ve Morbidite KOAH, gelişmiş ülkelerde modern bir veba olarak kabul edilirken, üçüncü dünya ülkelerinde en hızla artan hastalıklar arasında yer almaktadır (8). KOAH, tüm dünya ülkelerinde giderek artan önemli bir kronik morbidite ve mortalite nedeni hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü nün (DSÖ) 2004 yılında güncellenmiş 2002 raporuna göre, 2001 yılında tüm dünyada önde gelen ölüm nedenleri arasında İskemik kalp hastalığı, Serebrovasküler hastalık, alt solunum yolu enfeksiyonları ve HIV/AIDS den sonra beşinci sırada yer almaktadır (9). Her yıl 2.7 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir. Ölümlerin çoğu yoksul ülkelerde görülmekte olup, %50 kadarı çoğunluğu Çin de olmak üzere Batı Pasifik Bölgesi ndedir. KOAH, ABD de en yaygın görülen kronik morbidite mortalite nedenleri arasında dördüncü sırada yer almaktadır (10). Yine ABD de en yaygın görülen 1966 ile 1995 yılları arasında önde gelen ölüm nedenlerinden koroner kalp hastalığı ve felçlerde yaşa göre düzeltilmiş ölüm oranları sırasıyla %45 ve %48 azalırken, KOAH da %71 artış olduğu bildirilmiştir (11,12). Hastalığın mortalitesinde önümüzdeki yıllarda önemli artışlar beklenmekte olup, Dünya bankası ve Dünya sağlık örgütü tarafından yapılan bir araştırmada, KOAH ın 2020 yılında tüm dünyada kalp hastalığı ve felçlerden sonra üçüncü sırada ölüm nedeni olacağı öngörülmüştür. 2.1.3.2. Prevelans ABD de 1988-1994 yılları arasında yürütülen NHANES araştırmasında 25-75 yaş arasındaki kişilerde KOAH prevelansı %16 olarak bulunurken (13, 14), Güney Amerika da 5 ayrı ülkeye ait 5 ilde 2001-2004 yılları arasında gerçekleştirilen PLATİNO çalışmasında KOAH prevelansı 40 yaş üstü nüfusta en düşük %7.8 (Mexicocıty de), en yüksek %19.7 (Monteovideo de) bulunmuştur (15). 5
Ülkemizde de durum diğer ülkelerden farklı değildir. Mevcut veriler en az 3 milyon kadar KOAH hastası bulunduğunu göstermektedir (16). Aralık 2003 Ocak 2004 yıllarında Adana da yapılan BOLD çalışmasının ilk sonuçları 40 yaş üstü nüfustaki KOAH prevelansının %20 civarında olduğunu göstermiştir (17). Latin Amerikada ki bir prevelans çalışmasında, 1990 ila 2004 arasında 28 ülkede yapılan çalışmaların sistematik olarak değerlendirildigi bir meta analizde ve ayrıca Japonya güvenlik konusunda bir çalışmada yapılan, KOAH prevelansının geçmişte sigara içen ya da sigara içmiş kişilerde sigara içmeyenlerden, 40 yaşın üzerindeki kişilerde 40 yaşın altındakilerden ve erkeklerde kadınlardan önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösteren kanıtlar elde edilmiştir (18). 2.1.4. Risk Faktörleri KOAH tüm ülkelerde giderek artan önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hastalığın gelişmesinde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Sigara içenlerin %50 sinde kronik bronşit gelişirken, %15-20 sinde hava akımı obstrüksiyonu gelişmektedir. Sigara dışında hastalığın gelişiminden sorumlu birçok faktör bulunmaktadır. Hastalık kişiye ait faktörler ve çevresel faktörlerin karşılıklı etkileşimleri sonucu ortaya çıkmaktadır (Tablo 2) (4). 6
Tablo 2. KOAH ta risk faktörleri Çevresel faktörler Sigara İçimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içimi Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar Konakçı ile ilgili faktörler a-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu aşırı cevaplılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb) 2.1.4.1. Sigara ve KOAH KOAH gelişiminde en önemli risk faktörü sigara içimidir. Gelişmiş ülkelerde KOAH gelişiminden %80-90 oranında sigara içiminin sorumlu olduğu bilinmektedir. Sigara içen kişilerde, sigara içmeyenlere göre KOAH gelişme riskinin 9.7-30 kat arttığı gösterilmiştir. Bir toplumda KOAH ile ilgili epidemiyolojik veriler sigara içme alışkanlığının yaygınlığı ve yaşlı nüfusun oranı ile yakından ilişkilidir. İçilen sigara miktarı ile 1.saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV 1 ) deki yıllık azalmanın büyüklüğü arasında doğru bir orantı bulunmaktadır. Prospektif çalışmalarda sigara içen erkeklerde bir saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacimdeki (forced expiratory volume in one second = FEV 1 ) yıllık düşüşün (45-90ml/yıl), sigara içmeyenlere (30ml/yıl) göre daha fazla olduğu ve daha erken yaşta başladığı gösterilmiştir. Sigara miktarı ile FEV 1 deki yıllık azalma arasındaki doz cevap ilişkisinin yanı sıra, kişilerin hayatın hangi evresinde sigara dumanına maruz kaldıkları da önemlidir. Gebelik 7
sırasında sigara içen annelerin çocuklarının, 8-12 yaşları arasında ölçülen FEV 1 lerinin %1.3 oranında daha düşük olduğu saptanmıştır. Sigara içenlerin çoğu sigara içmeye henüz maksimum akciğer fonksiyonlarına erişmedikleri adolesan dönemde başlamıştır. Sigara içen adolesanların, 15-20 yaşları arasında FEV 1 lerinin %8 oranında daha düşük olduğu görülmüş, sigara içmeyen yaşıtları ile karşılaştırıldıklarında daha düşük maksimum akciğer fonksiyonlarına ulaştıkları bildirilmiştir (4-22). Sigarayı bırakmanın akciğer fonksiyonlarındaki azalma hızını yavaşlatmasına, hatta bazı çalışmalarda ilk yılda iyileşmesine neden olduğu bildirilmektedir. Sigara içiminin bırakılması durumunda akciğer fonksiyonlarında düzelme, FEV 1 deki yıllık azalmada küçülme, solunum semptomlarında hafifleme gözlenmektedir. Sigarayı bırakanlarda birinci ve beşinci yıllar arasında FEV 1 deki azalma hızı 31±48 ml/yıl iken içmeyi sürdürenlerdeki kaybın 62±55 ml/yıl olduğu gösterilmiştir (21,23). 2.1.4.2. Meslek Çalışma ortamında organik inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin KOAH riskini artırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel /mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi, temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20). 2.1.4.3. Kalıtsal α-1 Antitripsin Eksikliği Pek çok genetik faktörün kişide KOAH gelişme riskini arttırdığına inanılmaktadır. Genetik duyarlılığın KOAH ta önemli risk faktörü olduğunu düşündüren kanıtlar, hastalığın bazı ailelerde birikim göstermesi, KOAH lı hastaların akrabalarında kontrol grubuna göre KOAH ve kronik bronşit insidansının yüksek olması, anne babalar ile çocukları arasında ve ikiz kardeşler arasında akciğer fonksiyonları yönünden benzerlik bulunması, genetik yatkınlık azaldıkça hastalık prevelansı ve akciğer fonksiyonları arasındaki benzerliğin azalması, monozigot ikizlerde, dizigot ikizlere göre akciğer fonksiyonları bozukluğunun daha fazla benzerlik göstermesidir (24). 8
Konjenital α-1 antitripsin (AAT) enzim eksikliği serum AAT düzeylerinde belirgin azalma ve 30-40 yaşlarında amfizem gelişme riski ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır (25). Kalıtsal AAT eksikliği günümüzde KOAH, gelişimine neden olduğu bilinen tek genetik anormalliktir. AAT eksikliği otozomal dominant geçişli bir hastalıktır ve genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasında etkileşme sonucu ortaya çıkar. Bu genetik hastalık nispeten genç yaşta şiddetli KOAH gelişenlerde, özellikle onların kardeş ve ailelerinde varsa ve az sigara veya hiç içmeyenlerde şüphe edilmelidir (26). Proteaz inhibitörü olarak da bilinen AAT, karaciğer tarafından yapılan bir serum proteinidir. Normalde akciğerlerde bulunur, başlıca rolü nötrofil elastaz inhibisyonudur. AAT normal serum düzeyleri 150-350 mg/dl dir. Şiddetli eksiklik kategorisindeki kişilerin %95 den fazlası, PiZZ olarak gösterilen homozigot alelidir. Klasik metodla 80 mg/dl nin altında ise fenotip tayini yapılmalıdır (27). Sigara içimine maruz kalan AAT eksikliği olan insanlarda, KOAH erken gelişir ve eksikliği olmayan insanlara göre şiddetli seyreder (28). AAT eksikliği tanısı AAT düzeyinin ölçülmesi ile konulur ve Pi tiplendirmesiyle doğrulanır. Bu testlerin yapılmasını gerektiren durumlar tablo 3 de gösterilmiştir. Tablo 3. AAT incelenmesi gereken durumlar (10). Sigara içmeyen bir kişide KOAH varlığı Risk faktörü olmaksızın bronşektazi varlığı KOAH ın 50 yaşından önce gelişmiş olması Akciğer tabanlarında belirgin amfizem varlığında Özellikle 50 yaş altında tedaviye yanıt vermeyen astım Ailede AAT eksikliği ya da 50 yaşından önce gelişmiş KOAH varlığı Risk faktörü bulunmaksızın siroz varlığı 9
2.1.4.4. Olası Risk Faktörleri Hava kirliliği ile kronik bronşit ve solunum yetmezliğinden ölümlerin ilişkisi 1950 lerde Britanya da gözlenmiştir. Bunu izleyen yıllarda yapılan çalışmalarda hava kirliliğinin çocukluk çağında akciğer fonksiyonlarını olumsuz etkilediği ve KOAH ta alevlenmeleri, hastaneye başvuruları ve mortaliteyi arttırdığı gösterilmiştir. Yüksek hava kirliliğine sahip kentlerde oturan kişilerde solunum sistemi semptomlarının daha yaygın olduğu ve akciğer fonksiyonlarında hafif azalma geliştiği gösterilmiştir. Dış hava kirliliği kadar ev içi hava kirliliği de önemlidir. Ülkemizde kırsal bölgelerde yapılan çalışma da KOAH sıklığının biyomass yakıtı kullananlarda, kullanmayanlara göre fazla olduğu saptanmıştır. Tüm dünyada iç ortam hava kirliliğinin KOAH lıların %20 sinde hastalık nedeni olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda biyomass maruziyeti olan ve kırsal bölgede yaşayan kadınlarda KOAH prevelansı %12 olarak bildirilmiştir (29,30). 2.1.4.5. Pasif Sigara İçimi Pasif sigara içiminin etkileri prenatal dönemde ve /veya postnatal dönemde görülebilir. Yapılan çalışmalarda anne babaları sigara içen çocuklarda ve çevresel tütün dumanı ile karşılaşan yetişkinlerde, solunumsal semptomların ve solunum sistemi hastalıklarının daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Mevcut bilgiler, pasif sigara içiminin prenatal dönemdeki etkisinin daha önemli olabileceğini düşündürmektedir. Çünkü bu etki, intrauterin dönemde akciğerlerin gelişmesini etkilemektedir (20). 2.1.4.6. Cinsiyet Dünyanın büyük bölümünde KOAH prevelansı ve mortalitesi erkeklerde kadınlara göre yüksektir. Gelişmekte olan ülkelerde bu fark daha azdır ve son yıllarda KOAH prevelansı kadınlarda dramatik bir şekilde artmaktadır. Cinsiyet farklılığının nedenleri çok iyi bilinmemektedir. Bu farklılığın olası nedenleri cinsiyetler arasında akciğerin yapısal farklılığı, hormonal faktörler, sigara içme alışkanlığı, cinsiyetler arasında inflamatuar yanıt 10
farklılığı, çocukluk, adolesan ve erişkin dönemlerde bulunulan farklı sosyokültürel çevredir. Günümüzde sigara içiminin ve hava kirliliğinin zararlı etkilerine karşı kadınların erkeklerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Ev içi hava kirliliğine kadınlar daha çok maruz kalırken, erkeklerde mesleksel olarak mineral tozlar ve kimyasallara maruziyet fazladır. Erkekler daha çok sigara içmekle mesleksel nedenlerle toz ve partiküllere daha fazla maruz kalmaktadır (19,28). 2.1.4.7. Solunum Sistemi Enfeksiyonları Henüz akciğer gelişiminin tamamlanmadığı çocukluk döneminde geçirilen solunum sistemi infeksiyonları, akciğerin gelişimini etkileyerek daha ileri yaşlarda KOAH riskini artırabilir. Yapılan bir çalışmada bir bölgede yetişkinlerde görülen kronik bronşit sıklığı ile çocuklarda görülen solunum yolu hastalığı sıklığı paralellik göstermiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda çocukluk çağında bronşiolit, krup ve pnömoninin ileri yaşlarda akciğer fonksiyonlarında bozukluğa yol açtığı görülmüştür. Latent adenovirüs infeksiyonu, hava yollarının Haemophilus influenza, Branhamella Catarhalis ya da Chlamydia pneumoniae ile kolonize olmasının KOAH patogenezinde rolü olabilir (22,31,32). 2.1.4.8. Atopi, Hava Yolu Aşırı Cevaplılığı (BHR), Astım Akciğer sağlığı çalışmasında, erken dönemde hava akımı obstrüksiyonuna sahip sigara içiciler arasında BHR insidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde %59, kadın sigara içicilerde %85). Mevcut kanıtlar, BHR ile KOAH gelişimi arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir. Fakat bu ilişkinin temeli henüz iyi bilinmemektedir. Son yapılan çalışmalarda astım varlığının KOAH gelişimi için önemli bir risk faktörü olduğu, astımlı hastalarda FEV 1 deki yıllık azalma hızının arttığı bildirilmiştir (33). 2.1.4.9. Diyet Yapılan çalışmalarda diyetle antioksidan vitaminlerin (A,C,E) ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alınmasının KOAH gelişimi ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. 11
Mevcut bilgiler, diyetin sigara içiminin oksijen radikalleri aracılığı ile yaptığı zararlı etkileri değiştirebileceğini göstermektedir. Omega-3 yağ asitlerinden zengin bir diyet araşidonik asit sentezini inhibe ederek bronkokonstrüksiyonu önleyebilir. Meyva ve sebzeden zengin bir diyetle beslenmenin azalmış KOAH riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (20,30,32). 2.1.4.10. Meslek Çalışma ortamında organik-inorganik toz duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH daha sık görülmektedir. Silika, kömür tozu, kadmiyum, izosiyonat buharları ve solventlerin KOAH riskini arttırdığı bilinmektedir. Sigara içimi ve çevresel, mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini arttırmaktadır. Akciğer fonksiyon kaybının derecesi, temas süresi ve temas yoğunluğu ile ilişkilidir (20,32). 2.1.5. Patoloji KOAH, hava yolları ve akciğer parankimasının kronik enflamatuvar bir hastalığıdır. KOAH olgularında patolojik değişiklikler lokalizasyona göre üç gruba ayrılabilir. Bunlar, geniş (santral hava yolları), küçük (periferik) hava yolları ve akciğer parankimine ait patolojik değişikliklerdir. İlerlemiş KOAH olgularında hava yolları ve akciğer parankimi harabiyetine sekonder olarak pulmoner vasküler sistemde, sağ kalp ve solunum kaslarında da patolojik değişiklikler ortaya çıkar (33). 2.1.5.1. Santral Hava Yolları KOAH ın santral hava yollarında oluşturduğu başlıca değişiklikler; Submukozal mukus bezlerinde genişleme (hipertrofi), düz kas hiperplazisi, bronşial duvarda kalınlaşma, kartilaj atrofisi, enflamasyon ve epitel tabakasına ait değişikliklerdir (34,35). Kronik bronşitte büyük çaplı bronşlarda mukozada epitel değişiklikleri goblet hücre hiperplazisidir. Daha küçük çaplı bronşlarda ise goblet hücre metaplazisi izlenir. Kronik bronşit gelişen kişilerde elektron mikroskobik olarak mukosiliyer yapı bozulmuştur. Silli hücre sayısında ve ortalama sil uzunluğunda azalma görülür (34,35). Kronik bronşitin en temel değişikliği olan mukus sekresyonu artışının esas nedeni epitel altındaki sero-mukoz bezlerdeki hiperplazidir. Sayı ve sıklıkları artmış ekzokrin karakterdeki bu bezler bronş 12
duvarında kalınlaşmaya neden olur. Hiperplazi bu bezlerden özellikle mukus sekrete edenlerinde görülür. Seröz hücrelerde önemli değişiklik olmaz. Mükoz glandların sadece sayı ve sıklığı artmaz, glandların lümeni de genişler. Trakeobronşial submukozal mukus bezlerinin kitlesindeki genişlemeyi gösteren Reid indeksi önceleri kronik bronşitin histopatolojik işareti olarak kabul edilirdi. Daha sonra mukus hipersekresyonu ile müköz bezlerde genişlemeden ziyade, hava yolu duvarı inflamasyonu arasında daha iyi bir korelasyon olduğu tesbit edildi (36). KOAH olgularının bronş kesitlerinde sayıca artan hücrelerden total lökosit (CD45), T lenfosit (CD8), aktive T lenfosit ve makrofajlar sayılabilir (34). Son çalışmalar CD8 T lenfosit sayısında önemli artış olduğunu göstermiştir (37). Bu CD4 T lenfosit sayısının arttığı astım enflamasyonundan KOAH ın farkını gösterir. KOAH lı hastaların özellikle akut atak dönemlerinde bronş biyopsilerinde astım hastalarındakine benzer şekilde doku eozinofil sayısında artış gösterebildiği tespit edilmiştir (38,39). Ayrıca KOAH olgularında ki eozinofiller astımdakinden farklı olarak degranüle değildir ve lavajda eozinofilik katyonik protein (ECP) seviyesi düşük bulunmuştur (40). 2.1.5.2. Periferik Hava Yolları Periferik hava yolları çapı 2 mm veya daha küçük olan membranöz bronşları ve bronşiolleri kapsamaktadır. KOAH olgularında periferik hava yollarında histopatolojik olarak tespit edilen başlıca bulgular; mukus plaklarıyla lümenin tıkanması, goblet hücre metaplazisi, hava yolu duvarı inflamasyonu, fibrozis, düz kas hipertrofisi, bronşiol ve alveol tutamakların kaybı, bronşiollerde daralma ve bükülmedir (41,42). KOAH da hava yolu direnci artışının en önemli nedeni küçük hava yollarında oluşan bu yapısal değişikliklerdir (43). Sigara içenlerde küçük hava yolu enflamasyonu erken dönemde başlar. Cerrahi rezeksiyon örneklerinde, küçük hava yollarında sigara ile ilişkili enflamasyon bulguları gözlenir. Bu enflamatuar değişiklikler ile FEV 1 azalması arasında anlamlı ilişki vardır. Akciğer hastalığı olmayan genç sigara içicilerde küçük hava yollarında mononükleer hücre infitrasyonu 13
tespit edilmiştir. KOAH lılarda yapılan çalışmalarda, küçük hava yolları adventisya tabakasında B lenfosit ve CD8 T lenfosit infiltrasyonu tesbit edilmiştir (34). Periferik hava yolarında oluşan peribronşial inflamasyon bronşiol alveol bağlantılarını hasarlandırır. Bunun sonucunda membranöz hava yollarını açık tutmaya yarayan destek dokunun kaybı ile erken respiratuvar kollaps gelişir. Bu patolojik bulgu aynı zamanda amfizemin şiddetinin göstergesidir (44). 2.1.5.3. Akciğer Parankimi KOAH da inflamatuar olayların akciğer parankiminde oluşturduğu patolojik değişiklikler, alveol duvar destrüksiyonu amfizem olarak adlandırılır. Destrüksiyona karşı, parankimde fibröz doku gelişmez. Amfizem aşırı fibrozis olmaksızın terminal bronşiollerin distalindeki hava boşluklarının ve alveol duvarlarının kalıcı ve anormal genişlemesi şeklinde anatomik tanımı ilk kez 1985 yılında yapılmıştır (45). Ancak son çalışmalarda bazı amfizemli hastaların alveol duvarlarında kollajen artışı ve aktif fibrozis tesbit edilmiştir. Destrüktif proçes hava boşluklarında genişleme olmadan yani amfizematik değişiklikler başlamadan önce mikroskobik olarak belirlenebilir (46). Patolojik anatomik lokalizasyonuna göre 4 temel amfizem tipi vardır. 1. Proksimal Asiner (Sentrasiner ya da sentrlobüler) Amfizem Sentrasiner amfizem asinüsün merkezi bölgesi ve respiratuvar bronşiollerde sınırlı fokal bir destrüksiyon alanıdır. Özellikle uzun süreli sigara içicilerde ve pnömokonyozda izlenen amfizem tipidir. Üst loblarda ve alt lobun üst bölgelerinde gelişir. 2. Panasiner Amfizem Panasiner amfizemde asinüsteki tüm alveollerde harabiyet vardır ve daha çok akciğerlerin alt loblarını tutar. Bu amfizem formu erken yaşta sigaraya bağlı amfizem gelişen hastalarda ve α-1 antitripsin eksikliğinde görülür. 14
3. Distal Asiner Amfizem (Paraseptal, subplevral veya lokalize amfizem) Terminal respiratuar ünitenin proksimal kısımları sağlam kalırken periferik bölgelerde alveollerin duvarlarının hasarlanması sonucu plevra altlarında görülür. Distal asiner amfizem apikal bül oluşumuna sebep olabilir ve özellikle gençlerde bülün rüptürü sonucu spontan pnömotoraks gelişebilir. 4. Düzensiz Amfizem Daha önce herhangi bir nedenle hasarlanmış akciğerde oluşan skar dokusuna eşlik eden amfizem tipidir. Akciğer parankiminde bu tip amfizem dokusuna öncülük eden lezyon sıklıkla küçük nodüler nedbelerdir (örneğin, tüberküloz veya infarkt nedbesi). Bu tip amfizemin yaygınlığı öncülük eden nedbe alanlarının yaygınlığına bağlıdır (47). Akciğerde 10 mm yi aşan boyutlardan oluşan amfizem varsa büllöz amfizem adı verilir. Büllöz amfizem tipik olarak üst loblarda görülür. Mikroskopik olarak hemen daima subplevral yerleşimlidir. 2.1.6. Patogenez A. İnflamasyon KOAH gelişimine yol açan inhale edilen zararlı partiküller ve gazlar akciğerde kronik inflamasyona neden olur, doku destrüksiyonunu indükler, normal koşullarda destrüksiyonun sınırlanmasını sağlayan savunma mekanizmalarına zarar verir ve onarım mekanizmalarını bozar. KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir. KOAH da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler, santral hava yolları, küçük hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner vasküler yapılarda meydana gelir (48). En önemli etyolojik ajan olan kronik sigara dumanı maruziyeti ile birlikte; 1. Akciğerin terminal hava yollarına enflamatuar hücre göçü olmakta, 2. İnflamatuar hücrelerden akciğer ekstraselüler matriksini (ECM) parçalayan elastolitik proteinaz ve ECM hasarı ortaya çıkmakta, 3. Elastik lif ve diğer ECM komponentlerinde elektif olmayan onarım görülmektedir. 15
Sadece KOAH lı hastalarda değil, kronik hava akımı kısıtlanması olmayan sigara içicilerinde de inflamasyon ortaya çıkmaktadır. Buna rağmen, toplumda ağır sigara içicilerinin sadece %15 inde kronik hava akımı kısıtlanması gelişmektedir. Ancak sigara içen ve KOAH ı olmayanlar ile sigara içen ve KOAH ı olan hastalarda akciğerlerde izlenen inflamasyon arasındaki fark net olarak ortaya konulamamıştır. Sigara içen ve KOAH ı olan hastalardan alınan cerrahi doku örneklerinde hava yolu remodelling ini destekleyen küçük hava yollarında düz kas kitlesinde ve CD8+T lenfosit infitrasyonunda artış olduğu gösterilmiştir (2). İnflamasyon dışında, akciğerlerde ortaya çıkan proteinaz, antiproteinaz dengesizliği ile oksidatif stresin de KOAH gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir. Bunların tümü inflamasyonun bir sonucu olabileceği gibi, çevresel (sigara dumanındaki oksidan bileşikler) ya da genetik faktörlerden de (α-1 antitripsin eksikliği) kaynaklanabilmektedir. KOAH lı hastaların hava yolunda, farklı enflamatuar hücrelerin sayısında artış bulunmaktadır. Gerçekte, bu hücrelerin hangilerinin, ne ölçüde hastalık patogenezine ya da progresyonuna katkıda bulunduğu tam olarak bilinmemektedir. Ancak KOAH lı hastalarda inflamatuvar hücreler (Şekil 2) arasında belirgin bir etkileşim bulunduğu bilinmektedir (48). Şekil 2.KOAH ta hücresel mekanizmalar 16
A)Proteinaz -Antiproteinaz Dengesizliği Alveol duvar harabiyeti ve ekstraselüler matriks yıkımına yol açan proteolitik enzimler ile akciğer dokusunu koruyan proteolitik enzim inhibitörleri arasındaki dengesizliğin sonucu olarak amfizem gelişir. Bu dengesizliğe, proteinazların üretim ya da aktivitelerinin artmasına karşın antiproteinazların inaktive olmaları veya üretimlerinin azalması yol açar (2,49). Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritan madde, inhalasyon ile birlikte epitel ve endotel hücrelerini uyarabilmektedir. Sonuçta bronş, bronşiol ve alveolde biriken bu hücrelerden çeşitli mediatör ve proteinazlar serbestleşmektedir. Proteinazlar Elastik dokuları yıkar, salgı hücreleri ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluşmasına yol açar. İmmünglobülin IgA ve IgG yi yıkarak solunum yolları humoral korunmasını bozar. Subepitelyal tabakadaki elastik ve kollajen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitel yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3 yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleştirir. KOAH Gelişiminde Rolü Olan Proteinaz ve Antiproteinazlar Nötrofillerden salgılanan elastaz, katepsin- G, nötrofil proteinaz -3, makrofajlardan salgılanan katepsin -B, katepsin -L, katepsin -S ve her iki hücreden de açığa çıkan metalloproteinazlar elastin ve kollajen başta olmak üzere alveol duvarının bütün ana kompenentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir. α-1 antitripsin, α-2 makroglobülin, sekretuar lökoproteaz inhibitörler (SLP1), MMP nin doku inhibitörleri (TIMP), Cyctatin -C gibi endojen antiproteinazlar ise artmış proteinaz aktivitesini inhibe ederler (2). 17
B)Oksidan- Antioksidan Dengesizliği Oksidan maddeler: Protein, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek, ECM hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı zamanda alfa -1 antitripsin, SLP ı gibi antiproteinazları da inaktive ederler. Hidrojen peroksit (H 2 0 2 ) ve nitrik oksit, sigara dumanı ve inflamatuar hücrelerden serbestleşen başlıca oksidanlar olup bunların dışında süperoksit anyonu (O - 2 ), hidroksil radikali (-OH), nitrojen dioksit (NO 2 ) gibi oksidanlarda vardır. İzoprostan F2 alfa -3 de yine bir oksidan olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile birlikte bronkokonstrüksiyonda yapabilir (48,49,50). Sonuç olarak; Oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle tetikleyici risk faktörlerinin etkileşimi ve bu etkilere karşı koruyucu tamir mekanizmalarının antiproteinaz ve antioksidan sistemlerinin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH gelişimine yol açar. 2.1.7. KOAH Fizyopatolojisi Kronik obstrüktif akciğer hastalığı sigara gibi zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerlerin (solunum yolları, parankim ve kaslar gibi organ ve sistemlerin) inflamatuar hastalığıdır. Hava yollarında hava akım kısıtlanması vardır. Solunum yollarındaki değişiklikler geri dönüşsüzdür. Akciğerlerdeki değişiklikler ilerleyicidir (Şekil 3) (4). Kronik obstrüktif akciğer hastalığını fizyopatolojik olarak tanımlandığında, 1. KOAH daha çok periferik solunum yollarında daralma, solunum yolu açıklığının korunmasında azalma ve elastik geri çekim basıncındaki azalmadan kaynaklanan ekspiratuar itici basınçta azalma (elastic recoil), 2. Ventilasyon ve kan akımının denksiz dağılımının sebep olduğu arteryel hipoksemi ve ilerlemiş KOAH olgularında oluşan hiperkapni, 3. Solunum mekaniğindeki değişikliklere ilave olarak çizgili kas performansındaki azalmalara bağlı olarak KOAH da egzersiz performansında azalma, 4. Ekspirasyonda solunum yollarının aşırı daralması yüksek volümlerde solunumu sürdüren KOAH lılarda aşırı havalanmaya neden olur. Aşırı havalanma ekspirasyon sonu 18
intrinsik pozitif basıncın (PEEP) artmasına ve inspiratuar solunum kasları üzerinde aşırı yük oluşmasına sebep olur. İnspiratuar solunum kas yorğunluğu ve güçte azalma, 5. Total akciğer kapasitesi, statik kompliansın elastik geri çekim basıncı ve difüzyonda azalma ile karakterize kronik sistemik inflamatuar bir hastalıktır (51). Şekil 3. KOAH da fizyopatolojik değişimler. A. Hafif Solunum Yolu Darlığı KOAH ta ilk patolojik değişiklikler periferik solunum yollarında başlamaktadır. Doku biyopsilerinde değişikliklerin saptandığı olguların fonksiyonel bulguları çoğu kez normaldir. Periferik solunum yollarında darlık oluştuğunda, beklenen değişiklik solunum yolu direncinde (Raw) artış olmalıdır. Artmış Raw dan periferik solunum yolu değişiklikleri sorumludur (43,52,53). Ancak sigara içenin erken dönem hava yolu değişikliklerini göstermede total direnç (Raw) yetersiz kalmaktadır. Bu dönemde maksimum ekspiratuvar 19
akımlar azalmamıştır ya da azalmasını basit spirometrik testlerle göstermek mümkün olmamaktadır. Bu dönemde solunum yollarında meydana gelen uniform olmayan değişiklikleri tek soluk nitrojen testinde kapanış volümünün (closing volüme; CV) CV/FVC artışı yardımıyla göstermek mümkün olabilir (54). Erken periferik solunum yolu darlığının tanısında karbonmonoksit difüzyon testinde (DLCO/VA) azalma, helyum-oksijen karışımı ile çizdirilen akım volüm eğrisinde Volüm -isoflow da artma, alveolo-arteryal PO 2 gradyanında (PA-aO 2 ) artma yardımcı yöntemlerdir (55). Sigara içmeyi sürdüren kişilerde yakınma olsun olmasın, tek soluk nitrojen testinde alveolar fazın eğimi, CV/FVC artmışsa yüksek riskli hafif KOAH olgusudur (56). B. Belirgin solunum yolu darlığı Solunum yolu darlığından bahsedebilmek ve KOAH tanısı koyabilmek için postbronkodilatör FEV 1 /FVC < %70 olması yeterlidir (4). KOAH olgularındaki fizyopatolojik değişiklikleri birkaç başlıkta inceleyebiliriz. 1.Solunum yolu fonksiyon değişiklikleri, 2.Akciğer volümlerinde ve kompliyansta meydana gelen değişiklikler, 3.Gaz değişimindeki değişiklikler ve arter kan gazları, 4.Akciğer sirkülasyonundaki değişiklikler, 5.Kardiyak fonksiyon değişiklikleri, 6.Böbrek fonksiyon değişiklikleri ve ödem, 7.Solunum kas fonksiyonları - solunum pompası aktivite değişiklikleri, 8.Egzersiz kapasitesine etkileri, 9.Solunum kontrolündeki değişiklikler, 10.Uyku patolojileri. Tüm bu fizyopatolojik değişiklikleri izlediğimiz KOAH sistemik ilerleyici bir hastalıktır. Önlenebilir ve tedavi edilebilir. 20
1. Akciğerlerde Solunum Yolu Fonksiyon Değişiklikleri KOAH ilerleyici nitelikte solunum yolu darlığı ile karakterizedir. Solunum yolu darlığı aynı zamanda geri dönüşsüzdür. Ancak geri dönüş olmaması günlük değişkenlikler göstermesi nedeniyle de kesin tanımlayıcı değildir. Az da olsa, geri dönüşlü KOAH olguları da vardır. KOAH olgularının çoğunda erken dönemde fonksiyonel vital kapasite (FVC) korunmuştur. Akım volüm halkasında FVC nin % 50 sinden sonraki akımlarda konveksite oluşmuştur. Obstrüksiyon arttıkça akım volüm halkasında maksimum ekspiratuvar (FVC nin ilk %25 indeki) akım hızı (MEF %75, FEF %75, PEF%75) azalmaya başlar. Bu dönemde genelde inspiratuvar akımlar korunmuştur. Elastik ve kollajen lif yıkımının parankimde arttığı ve bu nedenle hava yolu açıklığının korunamadığı ileri KOAH olgularında FEF 25 deki akımlar azalır. FEF 25 ten sonra bu değerin yaklaşık yarısına iner ve plato çizer. Bu dönemde aşırı artmış olan rezidual volüm (RV) nedeniyle akım volüm halkası sola doğru yer değiştirir; inspiratuvar akımlar kısıtlanabilir. 2. KOAH Olgularında Volümler ve Kompliyans Yaygın solunum yolu akım kısıtlanmasının olduğu KOAH olgularında akciğerlerdeki gaz hacmi artmıştır. Gaz dilüsyon teknikleri ile yapılan ölçümlerde solunum yolları ile iştirakte olan volümler ölçülmektedir. KOAH olgularında bu volümler artmış olarak bulunur. Pletismografik yöntemle yapılan ölçümlerde solunum yolları ile ilişkisi minimum olan ve solunum yolları ile ilişkili tüm akciğer volümleri ölçülür. KOAH olgularında volümlerin (TLC, RV, FVC) arttığı saptanır. Volümlerdeki artış genellikle akciğer grafilerindeki aşırı havalanma bulguları ile uyumludur (57). Fonksiyonel rezidual kapasitenin (FRC) artışı, RV artışı ve vital kapasite (VC) nin azalışı ile birliktedir. Ağır astım atağı olgularından farklı olarak KOAH olgularında statik kompliyans artmıştır. Statik kompliyans birim basınç (P) değişikliğinde meydana gelen bir volüm (V) değişikliğidir. 21
Sağlıklı bir akciğerde basınç artışı sürdüğünde volüm artışı da sürer. KOAH hastaları yüksek volümlerde soluduklarında sık ve yüzeysel soluyarak ventilasyonu sürdürürler. Solunum yollarındaki ödem, inflamasyon, bronkokonstrüksiyon, bronş duvarındaki fibröz periferik solunum yollarında direnç artışına sebep olurken, elastik lif yıkımı alveol duvarında itici basıncın azalmasına sebep olur. Solunum yolları distal, periferik solunum yolları seviyesinde kapanır. İnspirasyon esnasında en uzun boyuna erişen elastik lifler solunum yollarının erken kapanması sonucunda ekspiryum erken sonlandığı için ekspiryumun sonunda en kısa boylarına erişemez ve ekspiryum sonunda alveolde hala pozitif basınç vardır. Bu basınca ekspiryum sonu pozitif intrinsik basınç denir (PEEP=oto PEEP). Bundan sonraki solunum esnasında inspiratuvar kaslarının (elastik lifleri inspiryum boyunca uzatmak+peep i yenmek+toraks kafesi elastik direncini+solunum yolu direncini yenmek için) güçlü kontraksiyon oluşturması gerekmektedir. 3. Akcigerlerde Ventilasyon ve Kan akımının Uygunsuz Dağılımı Sağlıklı erişkinde dahi ventilasyon perfüzyon (V/Q) dağılımının uygunsuz olduğu bilinmektedir. Yaygın hava yolu obstrüksiyonu ile karekterize KOAH olgularında bu denksizlik belirgin hale gelmektedir. Evre 0 ve hafif KOAH olgularında perfüzyon dağılımındaki uygunsuzluğu göstermek için perfüzyon sintigrafisi yardımcı olabilir. KOAH olgularında zayıf ventile eden alanlarla eşleşen pulmoner perfüzyon defektleri izlenir. Solunum yollarındaki uygunsuz gaz dağılımı ile damar yatağındaki uygunsuz kan akımı dağılımı denksiz olarak eşleştiğinden V/Q uygunsuzluğuna, PA-aO 2 nin büyümesine sebep olur. 22
4. KOAH olgularında Ventilasyon / Kan Akımı Uygunsuzluğunun Tipleri Hafif ve orta KOAH olgularında obstrüksiyon ve kan akımındaki bozulma ventilasyon ve perfüzyonun birlikte bozulması ile sonuçlanır. Şiddetli KOAH olgularında ise hem ventilasyon hem perfüzyon denksizliği belirgindir. KOAH olgularında bazı alanlarda ventilasyonun azaldığı alveollerde perfüzyon belirgin şekilde artmış olarak sürerken (VA/Q azaldığı üniteler, şanta benzer etki) aynı olguda farklı alanlarda ventilasyonun belirgin arttığı alveollerde perfüzyon çok azalmıştır (VA/Q arttığı üniteler, ölü mesafe ventilasyonu). Bu tip olgularda, VA/Q= 0 olduğu, şant alanlarıda olabilir. Bu olgular daha çok amfizem kompenentinin olduğu olgulardır (51). 5. Hipoksemi Nedenleri KOAH olgularında hipokseminin en önemli nedeni VA/Q denksizliğidir. Ölü mesafenin artışı VA/Q oranını arttırarak denksizlik yaratır. Parsiyel arteryel karbondioksit basıncı (PaCO2) yi normal sınırlarda tutabilmek için dakika ventilasyonunun yüksek olması gerekir. Bu ise solunum yükünün çok artmasına neden olur. Anatomik şanta benzeyen alanların artması da denksizliğe sebep olur. Difüzyonun bozulması da hipoksemi nedenidir. Alveolo arteryal gradyan büyümüştür. KOAH olgularında difüzyon bozukluğu da denksiz dağılmıştır. Hipokseminin bir diğer nedeni de alveol havasındaki O 2 nin (PAO 2 ) azalmasıdır. Alveol havasında CO 2 arttığında (PACO 2 ), ki bunun nedeni PaCO 2 artışıdır, Pa O 2 azalır. Ancak hipokseminin en önemli nedeni ventilasyon/perfüzyon denksizliğidir. 6. KOAH Olgularında Pulmoner Dolaşım Değişiklikleri Stabil dönemdeki KOAH olgularında pulmoner arter basıncı yüksek olabilir. Pulmoner arter basıncının yükselmesi, akciğerlerdeki yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin sonucudur. İnflamasyon bronş-bronşiollerde olduğu gibi damar yatağında da yeniden yapılanmaya, intimada fibroza yol açar (58,59). KOAH olgularında bronş duvarındaki ve parankimdeki pulmoner arterlerin adventisyasında lenfositten zengin bir inflamasyon söz konusudur (60). 23
Pulmoner arter endotelinde PGI2 nin azalması, inflamasyona bağlı olarak adezyon moleküllerinin ortaya çıkması trombüsleri kolaylaştırır.yaşlı, ortopneik ve efora tahammülleri sınırlı KOAH olgularında mikroemboliler de damar yatağının daralmasına sebep olur. Alveolar hipoksi damar düz kaslarında kasılmaya sebep olur. İnflamasyonun sebep olduğu endotel ve epitel hücresi aktivasyonu NO nun, nötral endopepetidazın (NEP) azalması, endotelin-1 artması damar düz kaslarının kontraksiyonuna yol açar. 7. Kardiak ve Böbrek Fonksiyon Değişiklikleri ve Ödem Pulmoner arter alanında ki değişiklikler, fonksiyonel ya da yapısal olsun, sonuçta, özellikle sağ kalp fonksiyonlarını etkiler. Triküspit kapaklarında fonksiyon kusuru ilk bulgulardan biridir. Hipoksemi, hiperkapni, asidoz, elektrolit kusurları, kalp kasının irritabilitesini arttırır. Taşikardi, taşiaritmi, ventriküler fibrilasyon ve flatter diyastol zamanını kısaltarak koroner arterlerin dolumunu engelleyebilir. Bunların tümü sigaraya bağlı olarak sistemik damar yatağı degişikliklerinin olduğu ileri KOAH olgularında sağ ve sol kalp yetersizliğine sebep olur. Ödem çoğu KOAH olgusunda sağ ve sol kalp yetersizliğinden bağımsız olarak gelişir. Hipoksemi ve hiperkapni plazma renin aktivitesini arttırır ve tübülüslerde Na atılımını azaltır. Plazma renin seviyesinde, anjiotensin II, aldesteron ve atriyal natriüretin peptit artışı ile kendini gösteren ikincil hiperaldesteronizm de ödemden sorumludur. İnflamasyonun yol açtığı endotelin-i artışı da böbrek kan akımını azaltarak ödemin oluşumunda etki yapabilir (61,62). 24
8. KOAH ta Solunum Kasları KOAH ta akciğerlerde aşırı havalanmanın sebep olduğu değişiklikler söz konusudur. Aşırı havalanan diyaframın batına doğru yer değiştirmesine sebep olur. Toraks kafesi ön-arka çapı genişlemiştir. KOAH ekspirasyonda akım kısıtlanması ile seyretmesine rağmen, solunum kasları açısından temel güçlük inspirasyon kaslarındadır. Gereken gücü oluşturmada ilk olarak inspiratuar kaslar yetersizlik göstermeye başlar. KOAH olgularında vücut kitle indeksi (BMI) ve yağsız vücut kitlesi (FFM) azalmıştır. Hastalar zayıflamaktadırlar. KOAH hastalarında genel kas kitlesi azalması solunum kaslarında ki zayıflama ile birliktedir. 9. KOAH Olgularında Solunum Merkezinin Kontrolü KOAH olgularında stabil dönemde normal ya da hafifçe artmış dakika ventilasyonu izlenir. Artmış dakika ventilasyonunun temel nedeni yetersiz gaz değişimi ve artmış ölü mesafe ventilasyonudur. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olgularının çoğunda solunum sayısı artmıştır. KOAH hastalarında en gerçekçi yöntem diyafram EMG si yaparak solunum merkezinin aktivitesinin ölçülmesidir. İstirahatte ve eforda hiperkapniden etkilenen KOAH taki diyafram EMG aktivitesinin sağlıklı erişkinden daha fazla olduğu gösterilmiştir. Santral kemosensitif alanlar çok sayıda uyaranla aktif hale gelir. Hiperkapnik solunum yetersizliğinde kan beyin bariyerinde CO 2 artar. CO 2 arttığı oranda artan H solunum merkezinin aktivitesini arttırır (62,63). 10. KOAH Uyku İlişkisi KOAH olgularında uykuda önemli değişiklikler izlenmektedir. Özellikle hızlı göz hareketlerinin olmadığı uyku döneminin (Non-REM) derin uyku fazlarında ve hızlı göz hareketlerinin olduğu (REM) döneminde soluk volümü azalır, oksijen saturasyonu (SaO 2 ) sağlıklı erişkinlerden daha fazla düşer. 25
KOAH olgularında apne-hipopne görüldüğünde uykuda ventilasyon perfüzyon dengesizliğinin daha artacağını akla getirmeli ve uyku apne tedavisi gece oksijen tedavisi ile birlikte sürdürülerek hipoventilasyonun etkilerinden hasta korunmalıdır. Pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonalesi olan KOAH olgularında uyku apne anemnezi daha dikkatli alınmalıdır. Gece boyunca süren saturasyon düşmeleri hipoksik pulmoner vazokontrüksiyon yoluyla Pulmoner arter basıncını (PAB) yükseltir ve sağ kalp yetersizliğine neden olur (64,65). 2.1.8. KOAH ta Klinik 2.1.8.1. Semptomlar KOAH ın en önemli semptomları öksürük, balgam çıkarma ve efor dispnesidir. Hastalar yıllar boyunca giderek artan efor dispnesi nedeni ile başvururlar. Dispneye genellikle hışıltı eşlik eder. Solunum yolu enfeksiyonları ile semptomların alevlenmesi tipiktir. Hastaların büyük çoğunluğu 50 yaş üzerinde, sigara tiryakisi ve erkektir (66). Hastalığın 50 yaşından önce ortaya çıkması ve ailevi olması α-1 antitripsin eksikliğini düşündürmelidir. Mesleki veya çevresel toz ve dumana maruz kalma KOAH gelişimine neden olabilir. Kömür tozu ve biyomass kullanımında risk faktörleri arasında yer alır. Çocukluk çağında geçirilmiş viral veya bakteriyal enfeksiyonlarda KOAH oluşumuna yol açabilmektedir (67). KOAH hastaları, dispne ancak günlük yaşam ve aktivitelerini etkilemeye başladığında, yani FEV 1 genellikle %50 lere indiğinde klinisyene başvururlar. Dispne uzun yıllardır progresif bir seyir göstermekte olup majör bir fonksiyon kaybı belirtisidir. İstirahatte dispne ise çok ciddi bir bulgudur ve ortaya çıktığında FEV 1 genellikle %30 unun altındadır. Dispne tek semptom ise amfizem kompenenti ön plandadır (67). Dispne derecesinde ani artışlar ataklara bağlı olabilir. Pulmoner emboli veya pnömotoraksta dispneyi arttırabilir (6). 26
Dispneye çoğunlukla öksürük eşlik eder. Hastaların %75 inde öksürük dispneden önce ortaya çıkar ya da dispne ile birlikte başlar. Öksürük kronik olup genellikle prodüktif ve sabahları daha belirgindir. Öksürüğe eşlik eden diğer önemli bir semptom ise balgamdır. Normal bireylerde 24 saatte 100 ml kadar balgam oluşabilir ve farkında olmadan yutulur. Bu nedenle hastanın farkına vardığı balgam patolojik olarak kabul edilir. Stabil dönemdeki hastalarda balgam mukoid olup beyaz renktedir. Balgam miktarındaki artış veya sarı-yeşil renge dönüşüm endobronşial enfeksiyon bulgusudur. Bununla beraber, eozinofil birikimi ve myeloperoksidaz enzimide balgamda sarı-yeşil renge yol açabilir. Zaman zaman KOAH hastalarında hemoptizi ve göğüs ağrısı yakınması olabilir. Özellikle atak esnasında dispne öksürük ve balgam ile birlikte hemoptizi de görülebilir. Göğüs ağrısı, genellikle hastalığın kendisine bağlı olmayıp gelişen bir komplikasyon nedeni ile ortaya çıkar. Pnömotoraks veya pulmoner emboli en sık nedenlerdir. Göğüs ağrısı peptik ülser veya gastroözofajiyal reflüye de bağlı olabilir. Sigara ve teofilin alt özofagus sfinkterinin basıncını azaltarak reflüye neden olur (68). Hastalığın ileri döneminde anoreksi, iştahsızlık ve kilo kaybı gelişir. Kilo kaybı kötü prognoz göstergesidir. Hastalık ilerledikçe gelişen aktivite kısıtlaması, hareketsizlik, sosyal izolasyon, psikiyatrik bozuklukların gelişmesinde etkindir. Hipoksemi hafıza kaybı ve dikkat azalmasına neden olabilir. Hiperkarbi ise kognitif bozukluklar meydana getirir (69,70). 2.1.8.2. Fizik Muayene Özellikle ileri evredeki hastalarda inspeksiyonda siyanoz ve fıçı göğüs görülebilir. Göğsün anteroposterior çapı artmıştır. Hiperkapniye bağlı periferik venöz dolgunluk bulunabilir. Hastalar dispne nedeni ile kesik kesik konuşurlar. Santral siyanoz bulunabilir. Ekspirasyonda büzük dudak solunumu izlenir. Hastalar oturarak ve öne doğru eğilerek solunum yapmaya çalışırlar (71). Respiratuvar alternans, solunum hareketlerindeki sıklık değişimi tarif eder. Bu solunum tipinde birkaç, torakal solunumu birkaç abdominal solunum takip eder. Ciddi KOAH ta 27
inspirasyon sırasında alt lateral göğüs duvarı içeri doğru çekilir buna Hoover belirtisi denir (72). Ciddi hiperinflasyonda perküsyon ile timpanizm tonu alınır. Oskültasyon KOAH hastalarında çok yararlı bilgiler sağlar. Solunum seslerinin azalması amfizem için güvenilir bir bulgudur. Zorlu ekspirasyon zamanı KOAH lıların çoğunda 6 saniyenin üzerindedir. Ronküs KOAH hastalarında sık saptanan muayene bulgusudur. Erken raller sekresyon ve küçük hava yollarının erken açılmasına bağlıdır (67). KOAH hastalarında kalp muayenesi büyük önem taşır. Sinüzal taşikardi ve aritmi bulunabilir. Sağ ventriküler galo ikinci sesin şiddetlenmesi, pulmoner ve triküspit kapak yetersizliği üfürümleri duyulabilir (73). 2.1.9. KOAH ta Solunum Fonksiyon Testleri Solunum fonksiyon testleri KOAH ın tanısında, ağırlığının saptanmasında, tedaviye yanıtın incelenmesinde, prognoz ve etiyolojisinin saptanmasında en sık kullanılan laboratuvar yöntemidir. KOAH ta spirometrede saptayacağımız en önemli değişiklikler ekspiratuvar akımlardaki kısıtlanmadır. Ekspiratuvar akımlarda ki kısıtlanma, zorlu vital kapasite manevrası ile ortaya konulabilir. FVC (VC): Zorlu veya yavaş vital kapasite, KOAH ın erken döneminde ve amfizem kompenentinin geri planda olduğu olgularda genelde korunmuş olarak bulunur. Ancak ileri dönemde, özellikle rezidual volümdeki (RV) artışla birlikte vital kapasite azalmış olarak bulunabilir. Bu durum bazan yanlış bir şekilde kombine tipte ventilasyon defekti olarak değerlendirilebilmektedir. Oysa buradaki gerçek bozukluk obstrüksiyona bağlı olarak gelişen hiperinflasyon sonucu vital kapasitenin azalmasıdır. Bu gibi durumlarda akım volüm halkasında obstrüksiyonun görülmesi ve akciğer volümlerinin incelenmesinde RV ve TLC nin (Total Akciger Kapasitesi) artmış olarak bulunması tanıyı destekler. Yine KOAH ın ileri evrelerinde solunum kaslarındaki güçlüzlüğe baglı olarak VC de azalma meydana gelebilir. 28