RENAL TRANSPLANTASYON VE HEPATİT C Dr. Ebru Sevinç Ok
KONU BAŞLIKLARI HCV genel bilgiler HCV ve böbrek nakli HCV pozitif alıcı HCV pozitif verici
HCV epidemiyoloji Dünyada hepatit C prevalansı % 2-3 Ülkemizde % 0.5-0.9 HD hastalarında % 6.5 (DOPPS verilerinde % 13.5) Parenteral yolla bulaşır.
HCV enfeksiyonu Akut Enfeksiyon İyileşme %20 Kronik enfeksiyon %80 Akut hepatit maruziyetin ilk 6 ayını kapsar. %20-30 semptomatik Fulminan hepatit çok nadir Siroz %10-20 (20 yıl) Dekompansasyon %5 (yıl) HCC %2-4 (yıl)
Bir RNA virusudur Ülkemizde genotip 1b: %84, 1a %8 Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmediğinden insan vücudundan tam olarak temizlenebilir. Yeni DAA ajanlar ile tedavi başarısı >%95 (IFN başarısı <%50)
HCV tanı
HCV - karaciğer dışı tutulumlar Glomerülonefrit Vaskülit Kriyoglobulinemi İnsülin direnci ve diyabet Lenfoproliferatif hastalıklar Diğer otoimmün hastalıklar İmmunolojik Non-immunolojik BÖBREK
HCV ve Böbrek Kronik böbrek hastalığı ve diyaliz, HCV için bir risk faktörüdür Diyaliz tipi, süresi, personel/hasta oranı, kan transfüzyon oranı gibi faktörler sıklıkta etkilidir. DOPPS 2004 HCV pozitif diyaliz hastalarında tüm nedenli ölüm riski 1.35 kat, kardiyovasküler ölüm 1.26 kat, karaciğer hastalığına bağlı ölüm 3.82 kat yüksek Fabrizi, J of Viral Hepatitis, 2015
Antiviral Tedavi Primer HCV kaynaklı böbrek hastalığının tedavisi HCV varlığı ile diyalizde daha yüksek ölüm riski Merkez içinde bulaş kaynağı Böbrek nakli sonrasındaki hem böbrek hem de hasta sağ kalımı etkilediği için Yaşam beklentisi düşük DEĞİLSE, tümüne tedavi verilmeli
HCV ve Böbrek Transplantasyonu SDBY nde olan tüm hastalar için, HCV varlığı göz ardı edilerek transplantasyon önerilir. 1-Bu hastaların yaşam süresi bekleme listesindeki HCV pozitif hastalara göre çok daha iyidir. 2-Antiviral ilaçlar ile kür mümkündür ve İS tedaviden sonra bile kalıcı viral yanıt devam etmektedir
HCV pozitif hastada tx hazırlığı Nakil öncesi tarama testi olarak Anti HCV bakılır, pozitif ise HCV RNA eklenir Laboratuar Endoskopi Dekompanse siroz?? Kombine organ nakli?? Portal dopler USG Biyopsi Fibroscan PLT >150.000/mm3 iken kompanse sirozlu bir hastada portal HT oldukça nadirdir. (Baveno VI konsesus)
Antiviral Tedavi Zamanlama Canlı Donör Kadavra Donör Bekleme süresi <24 hafta diğer Bekleme süresi >24 hafta G1/G4 HCV (+) donör şansı?? Tx sonrası tedavi Tx öncesi tedavi KDIGO 2017
HCV POZİTİF HASTADA NAKİL SONRASI TAKİP
İmmunsupresif Tedavi İmmunsupresif tedavi viral çoğalmayı arttırabilir. Hepatosit kültürlerinde; MMF ve ATG nin viral replikasyonu arttırırken, siklosporinin ise inhibe ettiğine dair çalışmalar mevcut. Watashi, Hepatology 2003
İndüksiyon İndüksyon uygulananlarda sağkalım daha iyi Luan, Transplantation 2008 Sureshkumar, Transp Proc 2012
Kalsinörin inhibitörleri Karaciğer nakli sonrası klinik çalışmalarda, Tacrolimus ile nüks süresinin kısa Viral replikasyonun daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar mevcut. Ancak metaanalizler desteklemiyor. Hasta ve greft kaybı benzer. Liu Z, Plos One 2014 Böbrek naklinde veri az, bir çalışmada takrolimus ve siklosporin arasında; viral replikasyon ve karaciğer fibrozisi gelişimi açısından fark saptanmamış. Kahraman, Clin Neph 2011
Kalsinörin inhibitörleri 427 hasta
Kortikosteroidler Rejeksiyon tedavileri sırasında verilen bolus steroidler viral replikasyonu arrtırabilir. Steroid kullananan ve kullanmayanlar arasında mortalitede fark yok. Berenguer J Hepatol 1998 Luan, Transplantation 2008 mtori 141 karaciğer nakilli hastanın değerlendirilmesinde, sirolimus alanlarda biyopside HCV ilişkili aktivite ve fibrozis skorları daha düşük, hepatit rekürrensi ve mortalite aynı. Asthana, Can J Gastr 2011 Böbrek nakil hasta grubunda KNİ-mTORi değişimi yapılan hastalarda viral yükte anlamlı değişim olmamış. Galleego, Transplan Proc 2009
İmmunsupresif Tedavi Seçimi Klinik olarak net etkisi olumlu veya olumsuz bir ilaç seçeneği yok. İmmunolojik risk Diyabet gelişimi Diğer metabolik parametreler HCV varlığı, sonraki parametre Hafifletilmiş protokolün getirdiği rejeksiyonun tedavisi daha ağır sonuçlara neden olabilir.
HCV ve böbrek nakli
Hasta ve greft sağkalımı 4304 hasta; 587 HCV (+) HCV negatif HCV pozitif p Hasta sağkalımı 96.6 94.5 <0.05 Greft sağkalımı (4 yıl) 94,4 89,5 <0.005 Akut rejeksiyon sıklığı, proteinüri miktarı, de novo glomerulonefrit gelişimi, transplant glomerulopati yüksek HCV pozitifliği greft kaybı için bağımsız risk faktörü Bir çalışmada TG gelişenlerde Anti HCV pozitifliği %33 iken, olmayanlarda %1.9 Bruchfeld, Transplantation, 2004, Scott, Transplantation 2010 Forman, JASN 2004, Cruzado, Am J Trans, 2003
Diyabet Munksgaard, AJ of Transplantation, 2005
Karaciğer Hastalığı HCV pozitif böbrek nakil hastalarının karaciğer kaynaklı ölüm riski 10-20 kat daha yüksektir Scott 2010, Fabrizi 2014 Fibrozan kolestatik hepatit (progresif form) oldukça nadir, progresyon hızı yavaştır. 51 böbrek nakilli hastanın öncesi ve sonrası seri karaciğer biyopsilerinin değerlendirildiği bir çalışmada karaciğer hasarının artmadığı, hatta hastaların % 77 sinin stabil olduğu veya düzelme gösterdiği gösterilmiş. Nakil öncesi karaciğer hastalığının iyi değerlendirilmesi önemli! Roth, JASN, 2011
Diğer Sekonder enfeksiyon riski yüksek; Septisemi Tüberküloz Kanser riski yüksek PTLD ve Myelom Lenfoma HCC Medrano, Transplantation 2011, Caillard, Am J Transp 2006, Kondo Worl J Gastr 2013, Takahashi Intern Med 2012
Nakil sonrası takip Her vizitte karaciğer fonksiyonları Anti HCV ve HCV RNA yılda en az iki kez izlem Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olduğunda biyopsi AFP ve USG takibi Enfeksiyonların yakın takibi, tüberküloza dikkat HCV ilişkili böbrek hastalığı izlemi, proteinüri takibi Diyabet yakın takip ve tedavi PTLD ve diğer lenfomalar için dikkat
Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)
Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)
DAA tedavi protokolleri HARVONİ Sofosbuvir+Ledipasvir GFR<30 ml/dk da Sofosbuvir güvenli değil PROD (Exviera+Viekirax) Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir-Dasabuvir!Kalsinörinler ile ciddi etkileşimi var Önerilen doz Tac 0.5 mg/hf, CyA 1/5 doz Ribavirin Anemiye dikkat En sık yan etkiler halsizlik, bitkinlik, GİS semptomları
Antiviral Tedavi KDIGO 2017 HARVONİ
Antiviral Tedavi -SUT HCV RNA(+) GT 1 Tedavi Naiv Nonsirotik Kompanse siroz Child A Dekompanse siroz Child B-C PROD GT 1b 12 H GT 1a 12 H+RBV HARVONİ GT 1a-b 12 H+RBV veya 24 H veya PROD GT 1b 12 H GT 1a 24 H+RBV HARVONİ GT 1a-b 12 H+RBV veya 24 H Tedavi zamanlanması??? 30
Efficacy and Safety of Sofosbuvir-Based Antiviral Therapy to Treat Hepatitis C Virus Infection After Kidney Transplantation Kamar, Am J Transplant 2016 (25) Yanıt oranı ; 4. haftada %88, tedavi sonunda %100
Successful treatment of Hepatitis C in renal transplant recipients with direct-acting antiviral agents. Sawinski, Am J Transplant 2016 20 HCV (+) / RNA (+) Kinetics of HCV viral load clearance on DAA therapy. %88 genotip 1 Antiviral tedavi ortalama nakil sonrası 800. günde başlanmış Rejim çoğunlukla sofosbuvir 400 mg/g+ simeprevir 150 mg/g 12. haftada kalıcı viral cevap % 100
Efficacy and tolerability of interferon-free antiviral therapy in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C Fernandez, J Hepatol 2017 %57 Sob/Led tedavisi almış. Kalıcı viral yanıt %98
SVR12 (%) CORAL-I (Cohorts 3 6): Safety and Efficacy of OBV/PTV/R ± DSV ± RBV in Adult Renal or Liver Transplant Recipients with HCV Infection Agarwal, EASL, April 2017 Nine of 12 renal transplant recipients achieved SVR12, with no virologic failures; however, 33% of renal transplant patients receiving OBV/PTV/r + DSV + RBV discontinued prematurely. Tacrolimus dose reduction and close monitoring of tacrolimus levels are needed to manage the interaction with ritonavir and potential serious AEs. For this reason, regimens with a reduced DDI burden are under development for transplant recipients. 100 80 60 40 20 0 n N HCV GT1 100 97 6 6 HCV GT4 1 relapse 33 34 75 3 d/c due to AE 9 12 100 Liver tranplant Liver tranplant Renal tranplant Liver tranplant Compensated cirrhosis Non-cirrhotic ± Cirrhosis C, cirrhosis; d/c, iscontinuation; LT, liver transplant; RAS, resistance-associated substitution; RT, renal transplant. 3 3 Safety, n/n (%) AE leading to D/C of study drugs Cohort 3 GT1 LT + C Cohort 4 GT1 LT, NC Death was due to tacrolimus overdose Cohort 5 GT1 RT, NC Cohort 6 GT4 LT ± C 0 1/34 (3) 2/12 (17) 0 SAE 0 3/34 (9) 4/12 (33) 0 Death 0 0 1/12 (8) 0 There were 3 study drug related SAEs (nausea and vomiting, acute respiratory failure, and tacrolimus overdose), and led to d/c of study drug Grade 3 laboratory abnormalities were rare, and there were no grade 4 events
Böbrek Nakli Hastalarındaki Hepatit C Virus Enfeksiyonunun Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir- Dasabuvir (PrOD) ile tedavisi Nilay Danış 1, Hüseyin Töz 2, Nalan Gülşen Ünal 1, Mümtaz Yılmaz 2, İlker Turan 1, Fulya Günşar 1, Zeki Karasu 1, Galip Ersöz 1, Mehmet Özkahya 2, Ulus Akarca 1 18 hasta,genotipi 1b (9) de tedavi PrOD; 1a da PrOD+Ribavirin (9) ile yapıldı. 9 hastada (%50) 4. haftada HCV RNA negatifleşmesi sağlandı. Tedavi bitimi tüm hastalarda (%100) HCV RNA ları negatif Siklosporin dozu 4/8 inde haftada 1, 3/8 nde günaşırı, 1/8 inde hergün 50 mg Takrolimus kullanan 6 hastanın 1 inde ilaç kesildi, 3 ünde 10 günde 1, 2 sinde haftada bir olarak 0.5-1.5 mg dozda kullanıldı. Yan etki Ribavirin kullananlarda anemi Tedavi öncesi ve sonrası kreatinin, egfr, proteinüri ve albümin değerlerinde anlamlı farklılık görülmedi. Harvoni alan ayrı 9 hastalık grupta ilaç dozu değişimi yok, tümünde kalıcı viral yanıt
Graft Outcome After Treatment of HCV Positive Kidney Transplant Recipients With Ritonavir-based Direct Acting Antiviral, Urology and Nephrology Center, Mansoura University, Egypt, ESOT 2017 5 hasta, PROD tedavisi, İS doz modifiksyonu: Tac.: 0.5 mg/ week. CsA: 20% Sirolimus: 50%
HCV POZİTİF DONÖR
HCV (+) donör Nedenler: Yetersiz organ havuzu HCV pozitif dönörden pozitif alıcıya böbrek nakli bekleme süresini kısalttır. ( Bir çalışmada 300 gün) Engeller: HCV organ nakli ile bulaşır. Medikolegal faktörler Süperenfeksiyon ve aktif virüs bulaşı riski ABD da HCV pozitif organ alıcılarında Genotip 1 olma zorunluluğu var
HCV (+) donör-kdigo 2017
HCV (+) dönör RHCV (-) RHCV (+) 1994-1998 USRDS. 484 pozitif böbrek, 165 negatif, 319 pozitif alıcıya Donör HCV durumu hasta sağ kalımında bağımsız risk faktörü Greft sağ kalımında etkisiz DHCV (+) Ölüm nedenleri KVS ve enfeksiyon açısından farksız HCV (+) donör alıcılarında KC hastalığına bağlı ölüm %6.6 (vs%0.5) Bucci, JASN 2002
HCV (+) donör UNOS verileri, 2001-2015. 4531 HCV (+) alıcı içinden, propensity score matching ile 623 er hasta seçilmiş. Cohen, Clin Kidney 2017
HCV (+) donör 21 Anti HCV pozitif HCV RNA negatif böbrek HCV negatif alıcı Hiçbirinde bulaş yok! Nowak, Kidney İnt Rep 2017
Transplanting Hepatitis C Kidneys into Negative Kidney Recipients [THINKER]; ClinicalTrials.gov number,nct02743897 Goldberg, NEJM, July 2017 HCV pozitif, tümü genotip 1 kadaverik donörler Postop 3. günde HCV-RNA bakılmış Pozitif ise Elbasvir/Grazoprevir başlanmış Tedavi süresi 12 hafta 24. haftadaki kontrolde tüm hastalarda kalıcı viral yanıt sağlandığı gösterilmiş. Transplanting Kidney Allografts from Hepatitis C Infected Donors into Hepatitis C Uninfected Recipients: Re-Thinking the Thinker Trial. Ann Hepatol, Sep 2017.
Early Results of Pilot Study Using Hepatitis C Virus (HCV) Positive Kidneys to Transplant HCV Infected Patients with End-Stage Renal Disease Allowing for Successful Interferon- Free Direct Acting Antiviral Therapy after Transplantation Cureus, 2016 7 tane HCV pozitif hastaya, pozitif donörden böbrek takılmış 3-6 ay arasında antiviral tedavi başlanmış (Harvoni) 1 hasta tedaviyi tamamlamamış diğer tümünde kalıcı viral yanıt elde edilmiş Böbrek fonksiyonları stabil seyretmiş
Sonuçlar Günümüzde HCV kür şansı oldukça yüksek bir enfeksiyondur Transplantasyon sonuçlarının çoğu DAA tedavi döneminden öncedir. HCV hazırlık değerlendirme önemli, immunsupresif seçiminde değil HCV pozitif donör sonuçları iyi değil, ancak yeni tedaviler durumu değiştirebilir