KANAMA BOZUKLUĞU VE ORAL ANTİKOAGULAN TEDAVİ GÖREN HASTALARDA DİŞ HEKİMLİĞİNDE ACİL MÜDAHALE STRATEJİLERİ

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı KANAMA BOZUKLUĞU VE ORAL ANTİKOAGULAN TEDAVİ GÖREN HASTALARDA DİŞ HEKİMLİĞİNDE ACİL MÜDAHALE STRATEJİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi AGAJAN RAHMANOV Danışman Öğretim Üyesi: Doç.Dr.MURAT OLUKMAN İZMİR - 2013

ÖNSÖZ Yaşamım boyunca beni her zaman destekleyen aileme, tezimin planlanmasında beni yönlendiren ve çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen tez hocam Sayın Doç.Dr.Murat Olukman a çok teşekkür ederim. Saygılarımla, İZMİR-2013 Stj. Diş Hekimi Agajan Rahmanov

1.HEMOSTAZ VE PIHTILAŞMA 2 2.KANAMA HASTALIKLARI..4 2.1.VASKÜLER BOZUKLUKLARA BAĞLI HASTALIKLAR..4 2.1.1.KONGENİTAL VASKÜLER BOZUKLUKLAR...5 2.1.2.EDİNSEL VASKÜLER KANAMA HASTALIKLAR.5 2.2.TROMBOSİT HASTALIKLARI.6 2.2.1.KANTİTATİF TROMBOSİT HASTALIKLARI..6 2.2.2.KALTİTATİF TROMBOSİT HASTALIKLARI...7 2.3.PIHTILAŞMA BOZUKLUĞU HASTALIKLARI 8 2.3.1.KONGENİTAL BOZUKLUKLAR 8 2.3.2.EDİNSEL BOZUKLUKLAR.9 3.HEMOSTAZ TESTLERİ.10 4.HEMORAJİK HASTALIKLARDA DENTAL YAKLAŞIM 13 5.ANTİKOAGULANLAR 14 5.1.HEPARİN.17 5.2.ORAL ANTİKOAGULANLAR 19 5.3.YENİ ORAL ANTİKOAGULANLAR..22 5.3.1.RİVAROXABAN..26 5.3.2.DABİGATRAN.29

6.ORAL ANTİKOAGULANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ.30 7.ANTİKOAGULAN KULLANANLARDA DENTAL YAKLAŞIM 32 7.1.DENTAL TEDAVİLER..33 7.2.İNVAZİV DENTAL TEDAVİDEN ÖNCE ANTİKOAGULANLARIN KESİLMESİ GÜVENLİMİDİR.34 7.3. ANTİKOAGULAN SEVİYESİ TESPİTİ İÇİN YAPILAN TESTLER...35 8.HEMOSTATİK MALZEMELER..36 9.SONUÇ..38 10.ÖZGEÇMİŞ.43

GİRİŞ Diş hekimliği hastaların genel sağlık durumunu yakından ilgilendiren bir bilim dalıdır.o yüzden hastaların genel sağlık durumlarını anamnezde çok iyi öğrenmeliyiz. Rutin klinik uygulamalar dikkatten kaçabilecek değişiklikler varsa hasta sağlığını ve tedavi kalitesini bozabilecek durumlara neden olabilir.rutin medikal anamnez esnasında hastanın daha önce yaşadığı kanama ile ilgili problemleri irdelenmelidir.antikoagulan ilç kullanımı kulanılan ağrı kesici ilaçlar alkol ve uyuşturucu madde kullanıımı ile karaciğer hasarı olabilecek kan hastalıkları sorgulanmalıdır.hastanın genel vücut muayenesi kanama yatkınlığı hakkında bilgi verilebilir.kalp ve tansiyon sorunu olan hastalar hemostazın zor sağlanacağı grubu oluştururlar.hastanın doğumsal veya kazanılmış kanama sorunu varlığında ve bu durum hekim tarafından ayırt edilmemiş ise hayatını tehtid eden durumlar ortaya çıkabilir.hastanın probleri bilindiği ve hemostaz mekanizması hakkında bilgi sahibi olunduğu müddetçe hastaya zarar vermeden ve tedavi konforu bozulmadan dental tedavi uygulana bilir.

1.HEMOSTAZ VE PIHILAŞMA Hemostaz kan kaybının önlenmesi anlamına gelir. Normal hemostaz makanizmasının fonksiyonu,sağlam damarlarda dolaşan kanın dışarı sızmasını önlemek ve travmaya uğramış damarlarda meydana gelen kanamayı durdurmaktır.travma sonucu oluşan kanamanın durdurulması üç faktör tarafından sağlanır. 1-Damar daralması 2-Trombosit tıkacın oluşması 3-Kan pıhtılaşmasıdır. Küçük bir damar travmaya uğradığı zaman önce refleks yolla o bölgede vazokonstriksiyon olur ve kan akımı yavaşlar.aynı zamanda trombosit adezyonu,trombosit agregasyonu ve kan koagulasyonu olaylarını başlatmış olur.akabinde de pıhtılaşma mekanizmasının oluşması ile kanayan bölgedeki kanama durdurulmuş olur. Pıhtılaşma mekanizmasının işleyişine gelince:üç aşamada gerçekleşmektedir. 1-ara maddenin teşekkülü: Kan damarındaki zedelenmeye yanıt olarak protrombin aktivatörü olarak adlandırılan kompleks oluşur. Bu aktivatör 2

yardımı ile protrombinin trombine dönüşümü gerçekleşir. Trombin, fibrinojeni fibrin iplikler haline dönüştürür. Fibrin ise içinde kan hücreleri, trombositler ve plazmanın bulunduğu bir ağda kanın pıhtılaşmasını sağlar. 2-trombin teşekkülü: Protrombin kolayca daha küçük bileşenlere ayrılabilen, stabil olmayan bir plazma proteinidir. Sürekli olarak karaciğerde üretilmektedir. Karaciğerdeki yapımı bozulduğu takdirde 24 saat içinde kandaki konsantrasyonu pıhtılaşmayı sağlayacak düzeyin altına iner. Karaciğerde protrombin yapımı için K vitamini gereklidir. K vitamini yetersizliğinde veya karaciğer hastalıklarında protrombin yapımı bozulacağından kanama eğilimi ortaya çıkar. 3-Fibrin teşekklülü: Fibrinojen karaciğerde üretilen yüksek molekül ağırlıklı bir plazma proteinidir. Çok büyük bir protein olduğundan doku aralığına çok az miktarda sızabilmektedir. Trombin fibrin molekülünü yapısındaki dört peptidi ayırarak fibrin monomerine dönüştüren bir enzimdir. Fibrin monomeri diğer fibrin monomerleriyle birleşir ve polimerize olarak uzun fibril ipliklerini oluşturur. Bu iplikler de pıhtı ağını oluşturur. Plazmada bulunan fibrin sabitleştirici faktör, oluşan fibrin ağını sağlamlaştırır. Fibrin sabitleştirici faktör pıhtıya takılan trombositlerden de salınır. Fibrin sağlamlaştırıcı faktör, fibrin monomerleri arasında kovalant bağlar oluşmasını sağlar ve böylece fibrin ağı sıkılaşır. Pıhtılaşma protrombin aktivatörünün oluşumuyla başlar. Protrombin iki yolla oluşur: 1) Ekstrensek Yol (damar duvarı ya da çevre dokulardaki bir 3

yaralanmayla aktive olur, 2) İntrensek Yol (kanın içinde başlar) Her iki yolda da bir dizi beta globulin plazma proteini yer alır. Bu faktörler proteolitik enzimlerdir ve pıhtılaşma sürecinde zincirleme gelişen reaksiyonları tetiklerler. Protrombinden trombinin teşekküllü ve trombinin de etkisiyle fibrinojenden fibrinin teşekkülü ile pıhtılaşma olayı tamamlanmış,kanayan bölgede hemostaz olayı böylece tamamlanarak kanama durdurulmuş olur (2.4) 2.KANAMA HASTALIKLARI. Hemostaz işlevinin yetersizliği sonucu meydana gelen hemorajik diatezler üç ana başlık altında toplanır: I- Vasküler bozukluklara, II- Trombosit hastalıkları ve III- Pıhtılaşma bozuklukları. 2.1.VASKÜLER BOZUKLUKLARA BAĞLI HASTALIKLAR. Hemorajik hastalıklar en sık vasküler bozukluklara bağlı olarak ortaya çıkar.vasküler bozukluklarda kanamalaar genellikle purpura şeklindedir.trombosit sayısı normal olduğundan bu gruptaki hastalıklar NON TROMBOSİTEPENİK PURPURALAR diye adlandırılır. Vakaların çoğunda kanama ağır değildir ve genellikle başllıca veya tamamen deri lokalizedir.hemostaz testleri çoğu kez normaldir.vasküler kanama hastalıkları HERDİTER ve EDİNSEL olmak üzere ikiye ayrılır(2.5) 4

2.1.1.A-HEREDİTER VASKÜLER HASTALIKLAR: HEREDİTER HEMORAJİK TELENİJEKTAZİ EHLERS DANLOS SENDROMU OSTEOGENEZİS İMPERFEKTA PSÖDOKSANTOMA ELASTİKUM (6) 2.2.2.B-EDİNSEL VASKÜLER HASTALIKLAR:Bu grupta hastalıklar hayatımızda oldukça sık olarak karşımıza çıkacaktır.bunların içinde alerjik purpura olağan bir enfeksiyon hastalğı sonrası hızlı,alevli klinik yönden de oldukça ağır bir durum gösterir.hastalığı erken tanımlamak hastalıktan kurtulmada önemli bir yer alır. Bu grupta: ALERJİK PURPURA BASİT PURPURA MEKANİK PURPURA ORTOSTATİK PURPURA SENİL PURPURA STEROİD PURPURASI SKORBİT İNFEKSİYONLARA BAĞLI PURPURALAR 5

İLAÇLARA BAĞLI PURPURALAR DİSPROTEİNİK PURPURALARI OTO-ERİTROSİT DUYARLIĞI OTO-DNA DUYARLIĞI SAYILABİLİR(4.6) 2.2.TROMBOSİT HASTALIKLAR. 2.2.1.KANTİTATİF TROMBOSİT HASTALIKLARI. A-TROMBOSİTOPENİLER. Çevre kanında trombosit sayısının alt sınırı genellikle 150,000/mm3 olarak kabul edilir.genellikle trombosit sayısı 30.000-50.000 in altına inmedikçe asemptomatiktir.trombositopeniler oluşum mekanizmasına göre dört gruba ayrılırlar: 1) Trombosit yapımında azalma: Trombosit yapımında azalma, başlıca kemik iliği hipoplazisine veya selektif olarak megakaryositlerin supresyonuna yol açan durumlarda, ya da kemik iliğini tutan hastalıklara bağlı olarak gelişebilir. Trombosit yapımında azalmaya neden olan başlıca durumlar şunlardır: a) Kemik iliği hipoplazisi; selektif trombositopemin yapan ajanlar: alkol, altın tuzları, klorotiazidler, tolbutamid, östrojenler, bazı virus infeksiyonları. b) Kemik iliğini tutan hastalıklar. c) İneffektif trombopoiez ile birlikte olan hastalıklar. 2) Trombosit yıkımında artma: Trombositlerin yıkımında artışa bağlı 6

trombositopenilerde, trombositlerin çevre kanında yaşam süresi kısalmıştır. 3) Trombositlerin büyümüş dalakta göllenmesine bağlı trombositopeniler. Normal koşullarda trombositlerin yaklaşık 1/3 ü dalakta tutulur. Dalak büyüdüğü zaman dolaşan trombosit kütlesinin çok daha büyük bir bölümü dalak içinde göllenir ve tromositopeniye yol açar. 4) Trombositlerin kaybına bağlı trombositopeniler: şiddetli kanamal (gastrointestinal kanamalar, travmaya bağlı kanamalar) tedavi için büyük miktarlarda beklemiş banka kanı ile transfüzyon yapılmasından sonra trombositopeni saptanabilir Beklemiş banka kanında trombosit bulunmadığı için kanamayla kaybedilen trombositlerin yerine konamaması trombositopeniye yol açar. B-TROMBOSİTOZLAR: Periferik kanda trombosit sayısının 400,000/mm3 ten yüksek olması trombositoz olarak adlandırılır. Trombositoz kemik iliğinde trombosit yapımının artmasına bağlıdır. Belli başlı trombositoz nedenleri şunlardır: 1) Myeloproliferatif hastalıklar (esansiyel trombositemi, polisitemia vera, kronik myeloid lösemi ve idiyopatik myelofibroz). 2) Reaktif trombositozlar. Reaktif trombositozda trombosit sayısındaki artış geçicidir. Temede yatan hastalığın tedavisiyle normale döner.(4,5) 2.2.2.KALTİTATİF TROMBOSİT HASTALIKLARI 7

Trombosit sayısı normal bir hastada,kanama zamanının uzamış bulunması.trombosit fonksiyonlarındaki bir bozukluğu düşündürür. Kanama belirtileri genellikle fazla ağır değildir ve trombositopenik kanamalarla aynı özellikleri gösterir. Bu hastalıklar konjenital ve edinsel olmak üzere iki grupta toplanır. Konjenital kalitatif trombosit hastalıkları: Nadir görülürler. Trombositlerdeki anomaliler mekanizmalarına göre adezyon, agregasyon ya da release bozuklukları olarak sıralanabilir. Edinsel olanlar: a)üremi b)polisitemia vera c)muliple miyeloma d)c vitamini eksikliğinde e)bazı ilaçlar:aspirin ve fenilbutazon kullanımı sırasında ortaya çıkar. 2.3.PIHTILAŞMA BOZUKLUĞU HASTALIKLARI. Pıhtılaşma bozuklukları kongenital ve edinsel olarak iki gruba ayrılır. 2.3.1.KONGENİTAL BOZUKLUKLAR. Konjenital pıhtılaşma bozuklukları genellikle pıhtılaşma proteinlerinden birinin yapımının azalmasına ya da defektif olmasına bağlıdır. Kalıtım biçimi hemofililerde X kromozomuna bağlı olarak resessif, diğerlerinde otozomaldir. 8

1.HEMOFİLİLER: a)hemofili-a b)hemofili-b Hemofili A (klasik hemofili) ve hemofili B (Chirstmas hastalığı), X Kromozomuna bağlı olarak kalıtım gösteren pıhtılaşma hastalıklarıdır. Kanama belirtileri yalnız erkeklerde görülür. Hemofili A da faktör VIII:C, hemofili B de faktör IX aktivitesi eksiktir. Erkek çocuklarda hemofili A nın görülme olasılığının 1/10,000 olduğu bildirilmektedir. Hemofili B ye hemofili A dan 4-8 defa daha az rastlanır.hemofili A ve B genleri X kromozomu üzerinde ayrı loküslerdedir. Resessif geçiş gösteren bu hastalık asemptomatik kadınlar tarafından taşınır. Bir taşıyıcı kadının erkek çocuklarının yarısının hemofilik, kız çocuklarının yarısının ise taşıyıcı olmak olasılığı vardır. Hemofilik babanın erkek çocuklarının tümü sağlam, kız çocuklarının tümü ise taşıyıcıdır. Hemofilik bir baba ve taşıyıcı bir annenin homozigot yani hemofilik kız çocukları olabilir. Ancak bu olasılık çok nadirdir. Ayrıca bazı kadın hemofiliklerin XO genotipini (Turner sendromu) taşıdıkları saptanmıştır. Taşıyıcılar genellikle semptomsuzdur. Vakaların %30 unun aile anamnezinde hemofili yoktur. Böyle durumlarda yeni bir gen mutasyonu söz konusu olabilir. Hemofili A da faktör VIII molekülünün koagülan aktiviteye sahip olan parçası (faktör VIII:C) defektlidir. Von Willebrand faktörü aktivitesini taşıyan parçası (vwf) ise normaldir. Hemofili B vakalarında faktör IX molekülünün ya mutlak eksikliği, ya da koagülan aktiviteden yoksun olduğu gösterilmiştir. 9

Klinik belirtilerin şiddeti ile pıhtılaşma faktör aktivitesinin derecesi arasında bir paralellik vardır ve buna göre hemofili vakaları 3 gruba ayrılır: ALTINDADIR. 1)AĞIR HEMOFİLİ:PIHTILAŞMA FAKTÖR AKTİVİTESİ % 1 İN 2)ORTA DERECE HEMOFİLİ:Pıhtılaşma faktörü %1-5 arasındadır. 3)HAFİF HEMOFİLİ:Pıhtılaşma faktörü %6-40 arasındadır. 2-VON WİLLEBRAND HASTALIĞI 3-DİĞER PIHTILAŞMA FAKTÖRLERİNİN KONGENİTAL EKSİKLİĞİ. B-EDİNSEL PIHTILAŞMA BOZUKLUKLARI: 1-K VİTAMİNİ EKSİKLİĞİ 2-KARACİĞER HAASTALIĞI 3-DOLAŞAN ANTİKOAGULANLAR VE DOĞAL İNHİBİTÖRLER 4-YAYGIN DAMAR İÇİ PIHTILAŞMASI.(4,7,8) 3.HEMOSTAZ TESTLERİ. Hemorajik diyatezli bir hastada kanama nedeninin konabilmesi için laboratuvar incelemelerinded şu basit hemostaz testlerinden yararlanırız: 10

A)KANAMA ZAMANI:Primer hemostaz ölçen bir testtir.ciltde standart delik veya kesik yapıldıktan sonra burada oluşan kanama ile kanama zamanı tespit edilir. Bu kesiğin kenarında biriken kan, yarım dakikada bir süzgeç kağıdıyla alınır. Normalde kanama zamanı Ivy yöntemiyle 9 dakikadan daha kısadır. Trombositopenilerde (genellikle trombosit sayısı<50,000/mm3), kalitatif trombosit hastalıklarında ve yon Willebrand hastalığında kanama zamanı uzun bulunur. B)KAPİLLER GEÇİRGENLİK TESTİ:Hastanın ön kolunun ante-kübital yüzeyine 6 cm. çapında kalemle daire çizilir.dairenin üzerine tansiyon aleti manşeti geçirilerk 50 mm. HG ye kadar şişirilir ve burada sabit bırakılır.5 dakika tutulduktan sonra daire içindeki yeni oluşan peteşiler sayılır.normalde 0-8 petişi olur. Yirmi taneden fazlası patolojik sayılır. Bu test trombositopenilerde ve bazı vasküler purpuralarda pozitif bulunur. C)TROMBOSİT SAYIMI:Normalde bir kişide kontrast faz mikroskobu ile yapılan sayımlarda mm3 kanda 150.000 ile 400.000 arasında bulunur. Yayma kan preparatlarının incelenmesiyle trombosit sayısı hakkında fikir edinmek mümkündür. EDTA antikoagule edilen kanlarda sayım yapılan elektronik sayıcılarda seyrek olarak psödotrombositopeni saptanabilir. Ayrıca çok büyük trombobsitler, ya da trombositlerin oluşturduğu küçük kümeler bu elektronik sayıcılarda trombosit olarak sayılmadıkları gibi çok küçük eritrositler de trombosit olarak sayılabilir. Bu nedenlerle de periferik kan yaymasının incelenmesi, önemlidir. D)PIHTILAŞMA ZAMANI: Pıhtılaşma zamanı intrensek pıhtılaşma sistemini 11

ölçer. Hastanın kanı kuru plastik ya da slikonize bir şırıngaya çekilmeye başlar başlamaz kronemetre çalıştırılır.alınan kan 8 mm. Çapındaki 4 tüpe 1 er ml.olmak üzere konur.tüpler 37 derecede tutulacak şekilde her dakikada bir 90 eğilerek kanın akıp akmadığı kontrol edilir.akmaz hale geldiğinde kronometre durdurulur.bu süre pıhtılaşma zamanıdır.normalde 6-9 dakikadır. E)PROTROMBİN ZAMANI: Bu testte hazırlanan trombositten fakir plazmanın, doku tromboplastini (fosfolipoprotein, faktör III) ve kalsiyum ilavesinden sonra pıhtılaşma süresi belirlenir. Normalde bu süre 12-14 saniyedir. Ekstrensek sistemle ilgili faktörlerin eksikliklerinde (normal düzeyin % 30'unun altında) protrombin zamanı uzar. Bazı inhibitörler de protrombin zamanını uzatabilir. F)TROMBİN ZAMANI:Trombin-fibrinojen reaksiyonunu ölçen bir testtir.plazmanın çok az miktarda trombin ile pıhtılaşması prensibine dayanır. G)FİBRİNOJEN MİKTAR TAYİNİ: Kandaki fibrinojen düzeyinin pıhtılaşmada büyük bir önemi vardır.rutin uygulanan testlerdendir. Normal plazma fibrinojen düzeyi 200-400 mg/dl dir. F)PARSİYEL TROMBOPLASTİN ZAMANI:Entrensek pıhtılaşma sistemini ölçen testtir. Faktör XII ve XI in aktivasyonunu sağlamak için plazma pıhtılaştırılmadan önce kaolin kullanılırsa aktive parsiyel tromboplastin zamanı adını alır. Normalde parsiyel tromboplastin zamanı 60-80 saniye aktive şekli ise 30-40 saniyedir. Bu test pıhtılaşma zamanında olduğu gibi 12

intrensek sistemle ilgili pıhtılaşma faktörlerinin eksikliği (faktör düzeylerinin normalin % 30-40'ın altına indiği durumlarda) veya bunlara karşı inhibitörlerin bulunduğu durumlarda uzar. Ancak pıhtılaşma zamanından çok daha duyarlı bir testtir. Hafif hemofili vakalarında pıhtılaşma zamanının normal olmasına karşın, parsiyel tromboplastin zamanı uzundur.(3,7,8) 4.HEMORAJİK HASTALIKLARDA DENTAL YAKLAŞIM. Diş hekiminin, kendisine tedavi için başvuran her hastasını rutin olarak kan hastalıkları açısından değerlendirmesi ve laboratuar testlerine göndermesi pek mümkün değildir. Bu nedenle yapılacak en başlıca şey detaylı bir anamnez alarak, hastanın kanamaya eğilimi olup olmadığı hakkında fikir edinmektir. Eğer hastada hemorajik bir bozukluğun olma ihtimali varsa, o zaman hasta laboratuar testlerine gönderilmelidir. Anamnezde daha önce geçirilmiş cerrahi işlemlerde (diş çekimi, sünnet, küçük operasyonlar vb.) ve travmalar sonrasında normalden uzun süren kanamaların olup olmadığı, vücutta kolayca çürük oluşup oluşmadığı, aşırı âdet kanamaları, burun kanamaları, kendiliğinden meydana gelen kanamalar sorgulanmalıdır. Bu kanamaların tipi, miktarı, kan transfüzyonu gerektirip gerektirmediği ve süresi bu sorgulara dahil edilmelidir. Gingival kanamalar ciddi kanama belirtileri olarak algılanmamalıdır. Ailesinde 13

de herhangi bir kanama bozukluğuna sahip birey ile anne ve babası arasında bir akrabalık olup olmadığı öğrenilmelidir. Hastanın karaciğer hastalığı, tıkanma ikteri, alkol kullanımı gibi K vitamini sentezinin azalmasına neden olabilecek rahatsızlıkların olup olmadığı ayrıca sorulmalıdır. Kanser tedavisinde kullanılan ilaçlar, oral antikoagülan (özellikle aspirin), antienflamatuar, uzun süre antibiyotik koumadin, klopidogrel gibi kanamaya neden olabilecek ilaçlar kullanıp kullanmadığı araştırılmalıdır. Test sonuçları normal ise dental girişimler yapılabilir. ACİL DENTAL BAKIMI: 1)Aspirin ve aspirin ihtiva eden ilaçlar yasaktır;kullanılamaz. 2)konservatif olarak antibiyoterapi ve analjezikler verilmelidir. 3)Hastaneye sevk edilmelidir.(11,21,22,23,24) 5.ANTİKOAGULANLAR. Diş çekiminden sonra bir komplikasyon olarak posroperatif kanama görülebilir.birçok olguda bu durum hatalı bir teknik sonucunda kemik yumuşak dokunun zedelenmesi ile meydana gelebilir.ender olarak da kemik kan hastalıkları ya da ilaçların neden olduğu kanama şeklinde karşımıza 14

çıkabilir.bazen de pıhtılaşma olayındaki gecikmeden dolayı olabilir. Diş hekiminin yukarıdaki nedenlerden ötürü kan hastalıklarının özelliklerini,klinik belirtilerini ve gereken önlemlerin alınması konusunda bilinçli olması gerekmektedir. Kanın pıhtılaşması kompleks bir biyolojik olaydır. Antikoagülan ilaçlar (heparin, kumarin türevleri, indanidol türevleri) pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya sentezini bozarak pıhtılaşma olayını inhibe eden ve böylece kanın koagülasyon özelliğini azaltan ilaçlardır. Antikoagülan tedavisi gören hastalarda ilacın pıhtılaşma mekanizaması üzerindeki etkilerinden dolayı diş hekimi bu hastaları tedavi ederken operasyon sırasında ve sonrasında ciddi kanamalar olabileceğini akılda tutmalıdır. Antikoagülan tedavinin durdurulmasıda tromboembolik olaylara yol açacağından hastayı risk altında bırakır. Dolayısıyla diş hekimi antikoagülan tedavi gören hastanın doktoru ile konsültasyona gitmeli kısa süreli antikoagülan tedavisinin kesilmesinde ortaya çıkabilecek riskleri konuşmalıdır. PT/INR sonuçları da değerlendirilmelidir.(1,2) Diş hekimi hastanın doktoru ile yaptığı konsültasyonda onun en son INR değerlerini öğrenmeli ve eğer sonuçlar stabil (2.0-3.0) ve tedavi edici seviyelerde ise cerrahi olmayan yada küçük cerrahi girişimleri başlatabilir. Antikoagülan tedavide en çok kullanılan ilaçlar heparin ve varfarindir (Coumadin). Heparin tedavisi altındaki birçok hasta hastanede yatarak tedavi görmekte olup bu hastalara heparin genellikle i.v. infüzyon şeklinde verilir ve acil tedaviyi takiben hastaneden çıkınca Coumadin ile devam edilir. 15

Heparinin antikoagülan etkisi hemen başlar, kumadinin etkisi ise tedaviye başlandıktan sonra en az 24 saat geçtikten sonra görülür. Dental cerrahi işlem gerektiğinde operasyondan 2 saat önce heparin verilmesi durdurulur, operasyon yapıldıktan 4 saat sonra heparine başlanabilir. Aspirin tedavisi görmekte olan hastalar da ilacın trombositler üzerindeki etkisine bağlı olarak kanama prolemi yaşayabilir. Aspirinin trombositlerde meyadana getirdiği hasar dolaşımdaki trombositlerde kalıcıdır ve bu trombositler etkilenmemiş olan yenileri ile yer değiştirinceye kadar kanda dolaşmaya devam eder (7-10 gün). Aspirin trombositleri ve koagülasyon mekanizmasını etkilemesine rağmen aspirin tedavisi görenlerde genellikle ciddi kanama problemi yaşanmaz. Çoğu hastada kanama zamanı biraz uzamıştır (9-12dk). Ancak bazı aşırı duyarlı yani idyosenkrazisi olan hastalarda kanama zamanında ileri derecede uzamalar olabilir. Kanamaya yol açacak dental girişimlerde hastanın doktoru ile konsültasyon yapılarak diş tedavisinden en az 3 gün önce aspirin kullanımı bıraktırılabilir ve yeterli doku iyileşmesi sağlanana ve postoperatif kanama riski en aza indirilene kadar (1-2 gün) aspirin kullandırılmayabilir. Tüm dünyada milyonlarca hastaya, çeşitli rahatsızlıklarından ötürü antikoagulan ilaçlar reçete edilmektedir.antikoagülan kullanan hastalar ve bu ilaçların yarattığı komplikasyonlar günümüz dişhekimliğini ilgilendiren en önemli sorunlardandır. Antikoagulan kullanan hastalarda, invaziv dental tedaviler sonucu hayatı tehdit eden kanamalar, baş ve boyun bölgesi anatomik boşluklarında büyük hematomlar gelişebildiği bilinmektedir(3,4,5) 16

5.1.HEPARİN Heparin kanın pıhtılaşmasını in vivo ve in vitro olarak olarak engeller.1916 yılında ilk kez karaciğerden elde edildiği için bu maddeye heparin adı verilmiştir.heparin hemen hemen her organda bulunur.fakat en fazla akciğerde bulunur.kimyasal yapı bakımından kompleks bir polisakkarittir.molekül ağırlığı 16.000 ile 20.000 arasındadır.kristalize olarak elde edilmiştir.yapısında çok sayıda sülfirik asit grupları bulunmaktadır.bu nedenle güçlü asit özellikleri olan ve elektriksel olarak negatif yüklü bir bileşiktir.antikoagulan özelliğinin bunda ötürü olduğu sanılmaktadır. Heparinin başlıca iki etkisi vardır.1-kan pıhtılaşmasının inhibisyonu.2- Dokularda lipoprotein lipaz enzimini çözme.bu enzim dolaşımda düşük dansiteli lipoproteinlere ve çok düşük dansiteli lipoproteinlere bağımlı trigliseridlerden serbest yağ asitlerinin serbestlenmesine neden olur. Heparin tarafından koagulasyon inhibisyonu,bir serum proteaz inhibitörü olan antitrombin 3 tarafından serum proteazların inaktivasyonunun hızlanmasıyla meydana gelir. Heparinin güçlü antikoagulan etkisi tarafından maskelenen zayıf koagulan etkiside vardır. Trombosit agregasyonunu arttırıcı etkisi, trombositlerden adenozin difosfat salıverilmesini artırmasına ve prostasiklini nötralize etmesine bağlıdır.heparin damar çeperine güçlü bir elektronegatif yük bindirir ve bu özelliği nedeniyle de damar endotelinde pıhtı oluşmasını engeller. Heparinin antikoagulan etkisi iki test ile değerlendirilir.bunlar, 1-AKTİVE EDİLMİŞ PARSİYEL TROMBOPLASTİN ZAMANI:rutin olarak kullanılan 17

duyarlı ucuz bir testtir.normalde 24-36 saniye olan aptz nin heparin tedavisi ile 1,5-2,5 katı uzaması istenir.2- AKTİVE EDİLMİŞ KOAGULASYON ZAMANI: Normalde 80-130 saniye olan akz zamanının heparin tedavisi ile 2-2,5 katına çıkar. Yüksek tromboembolizm riski nedeniyle varfarin kullanan hastaların cerrahi tedavi planlamalarında antikoagülan tedavisinin kestirilmesi mümkün değildir. Bu gibi durumlarda hasta hospitalize edilerek varfarin 3 gün kesilip heparin ile tedaviye devam edilir. Heparinin yarılanma ömrü kısa olduğu için cerrahiden 4-6 saat önce kesilip daha sonra tekrar başlanabilir. Akut postoperatif süreç sonunda tekrar varfarin tedavisine geri dönülür ve hastanın PT değeri takip edilerek heparin desteğinin kesileceği zaman belirlenir. Heparinin etkisi kontrol edilemeyen akut kanama durumlarında protamin veya taze dondurulmuş plazma ile hızlı ve kolay bir şekilde ortadan kaldırılabilir. Emilme,metobolizma ve atılamsı :Heparin sindirim kanalında parçalandığı için per os yoldan kullanılmaz. Dolaşıma geçtiğinde plazmada bulunur,kan elemanları tarafından tuttlmaz.res tarafından tutulur. Karaciğerdeki heparinaz fermenti arcılığı ile hidrolize olarak etkisiz hale getirilir. Kanda heparinaz aktivite yoktur.heparin,heparinaz ile uro heparine döner ve bu da idrarla atılır.yüksek dozda verildiğinde idrarda aktif olarak heparine rastlanır.hastalarda yüksek ateş varsa,antihistamiinikler tetrasiklin ve digital tedavisi yapılıyorsa heparinin dozu biraz yükseltilmelidir.çünkü bu durumda heparinin antikoagulan etkisi azalır(8,10) 18

5.2.ORAL ANTİKOAGULANLAR Oral antikoagulanlar K vitamini antogonistleridir.karaciğerde yapılan pıhtılaşma faktörlerinin sentezinin son basamağını önleyerek indirekt etki gösterirler.in vivo koagulasyonu önleyebildikleri halde in vitro etkisizdirler.akut etkili olmayıp,etkilerinin ortaya çıkması için 24 saatlik bir latent süreye gereksinimvardır.antikoagulan etkisi doza bağlı olarak ortaya çıkar Oral antikoagulan tedavisi sırasında ilacın dozu plazmada protrombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonunu belirlemeye yarayan testlerle saptanır.bu testlerin en fazla kullanılanı tek basamaklı protrombin zamanı testi olup esas olarak faktör 8 düzeyini gösterir. Quik testi ile protrombin zamanı yaklaşık 12 saniyedir.oral antiloagulanlar ile tedavide amaç kullanılan tromboplastinin elde edildiği kaynağa göre bu değerin birkaç misli kadar uzama sağlayacak dozda ilaç vermektir. Oral antikoagulanlar kimyasal yapılarına göre ikiye ayrılır:(2,3) 1-KUMARİN TÜREVLERİ: Kumarin bileşikleri sindirim sisteminden yavaş emilir.ağızdan verildikten 10-12 saat sonra en yüksek düzeye ulaşır. Etkisi:Kumarin bileşkleri karaciğer hücresine etkiyaparak,protrombin,prokonvertin,plazma tromboplastin komponent ve Stuart power faktörü un sentezini inhibe ederek koagulasyonu önler.in vitro etkisizdir.etkileri protrombin zamanı ölçülerek saptanır.ağızdan alındıktan sonra ancak 12-15 saatsonra protrombin zamanında uzama başlar.damar 19

içi verilmeleri bekleme dönemini kısaltmaz.antikoagulan etkileri kandaki konsantrasyonları ile orantılıdır.karaciğer hücrelerinin mikrozamlarında bulunan enzimlerle etkisiz hale gelir. Enzim indüksiyonu Fenobarbitol, kloralhidrat,meprobamat gibi ilaçlarla birlikte verilmesi halinde daha yüksek dozda kullanılmarı gerekir.buna karşın mikrozomal enzimleri inhibe eden bazı analjeziklerden sonra kumarin metobolizmasi yavaşladığından hastada toksik belirtiler ortaya çıkabilir.fenil butazon.antibiyotikler ve salisatlar kumarinlerin albümine bağlanmalarını önleyerek kolaylıkla dokulara geçmesini sağladıklarından kümarinin etkisini arttırırlar.kinin,kinininde antikoagulan etkisini arttırır. Bu durumun hangi yoldan olduğu bilinmemektedir. Aşırı doza bağlı olarak gelişen kanamalarda antidot olarak K vitamini kullanılar. 2-İNDANDİON TÜREVLERİ: Sık kullanılmazlar. K Vit. antagonistlerinin etkilerini arttıran ve azaltan ilaçlar : A.Arttıran İlaçlar: Phenylbutazon Cloralhidrat Salisilatlar Quinin Quinidin 20

Bu ilaçlar proteine bağlanarak kumarini serbest hale geçirir. Antiplatelet etkileri de vardır. B.Azaltan İlaçlar: Barbituratlar Haloperidol Glutethimide Griseofujvin Antihistaminikler Reseprin Oral kontraseptifler Bu ilaçlar karaciğer mikrosomal enzim indüksiyonu yaparak ilaçların yıkımlarını arttırırlar. Ayrıca, karaciğer fonksiyonları, K vitamininin emilim düzeyi, normal barsak florası değişiklikleri, gıda alımındaki değişiklikler, beslenme düzeni de bu ilaçların etkilerinde değişikliklere yol açabilir. Yan Etkiler ve Toksidite: Hemorajik komplikasyonlar en önemlileridir. Bunun dışında döküntüler,bulantı, kusma ve diare yapabilirler. Toksik vaskülit, hemorajik infarktlar ve deri nekrozları daha nadirdir. Bu yan etkilere indandione derivelerinde daha sık rastlanır. Bu ilaçlara bağlı agranülositoz, trombositopeni, hepatit, nefropati ve eksfoliatif dermatit de bildirilmiştir. Tedavi dışında kullanılanantikoagulan maddeler: 21

OKSALATLAR SİTRATLAR ANİLİN BOYALARI PROT EOLİTİK ENZİMLER FİB RİNOLİTİK MADDELER STREPTOKİNAZE VE STREPTODORNASE HYALURONİDAZE (3,4,5) 5.3.YENİ ORAL ANTİKOAGULANLAR Trombozlar çok önemli morbidite ve mortalite nedenleridir. Günümüzde bu hastalıkların proflaksisi ya da tedavisinde kullanlmak üzere ruhsatlanmış olan oral (varfarin ve diğer vitamin K antagonistleri) ve parenteral (heparin, düşük molekül ağrlıklı heparinler, fondaparinux, hirudin, bivalirudin, lepirudin ve argatroban) antikoagülan ilaçlar mevcuttur. Son yıllarda bu ajanlara yenileri de eklenmiştir. Venöz tromboembolizmin (VTE) proflaksisinde düşük molekül ağırlıklı heparinler ve fondaparinux, 22

tedavide ise düşük molekül ağırlğklı heparinler, standart heparin, varfarin ve fondaparinux başlıcav antikoagülan tedavi seçeneklerini oluşturmaktadır. Arteriyel tromboembolizmin önlenmesi ve tedavisinde birincil önemdeki antiagregan ilaçlarla birlikte, belirtilen antikoagülan ajanlarında rolleri vardır. Günümüzde VTE tedavisinde antikoagülasyon ile ilgili başlıca sorunlar aşağıda belirtilmiştir: Düşük molekül ağırlıklı heparinlerin ciltaltı injeksiyonla verilmesi Oral vitamin K antagonistlerinin antikoagülan etkilerinin tahmin edilememesi ve etkileşimler Kanama riski Bazı durumlarda ideal antikoagülasyon süresinin belli olmaması İdeal bir antikoagülan ilacın hızlı etkili, potent, güvenli, kolay uygulanabilir, besin-ilaç etkileşimsiz ve uygun maliyetli olması ve tahmin edilebilir dozyanıt ilişkisi nedeniyle lab izlemi gerektirmemesi istenir. Olası bir kanama sorununda bir antidotunun bulunması arzu edilir. Günümüzde böyle bir ilaç mevcut değildir. Yaklaşık 100 yıldır bilinen bir antikoagülan olan heparin in daha düşük molekül ağrlıklı formlarının saflaştırılabilmesi ve en nihayetinde molekülün aktif bölgesi olan pentasakkarit kısmının sentetik karşılığı olan fondaparinux un üretilmesi daha etkin, kolay ve güvenli bir parenteral antikoagülasyon olanağı sağlamıştır. Bu ajanlar özellikle hastane şartlarında tromboz proflaksisi ve erken tedavisi için gerekli özellikleri taşımaktadır. Yeni oral antikoagulanların yanı sıra son dönemlerde tikagrelor ve 23

prasugrel gibi yeni antikoagulanlar kullanılmayı başlandı.bu ilaçların yaygın kullanımının perioperatif antıkoagulan içal kullanma stratejilerini değiştireceği ön görülmektedir. Bu ilaçların kullanımının giderek artmasına karşın peerioperatif kullanımları ile ilişkili ayrıntılı bilgi cerrahi öncesi değerlendirme kılavuzunda da bulunmamaktadır.cerrahi öncesi yeni antikoagulanların kesilme zamanlarının iyi bilinmesi gerekiyor. Cerrahi girişim öncesi ilaçların kesilmesi gereken zaman aralıkları: İLAÇLAR CERRAHİ GİRİŞİM ÖNCESİ VERİLMEMESİ GEREKEN SÜRE UHF DMAH FONDAPARİNUKUS RİVAROKSABAN APİKSABAN KUMADİN HİRUDİN AGRATROBAN DABİGATRAN KANGRELOR KLOPİDEGROL TİKLODİPİN PRASUGREL TİKAGRELOR 4-6 SAAT 12 SAAT 36-42 SAAT 22-26 SAAT 20-30 SAAT 5 GÜN İNR 1.5 ALTINDA İSE 8-10 SAAT 4 SAAT 24-34 SAAT 1 SAAT 5 GÜN 10 GÜN 7 GÜN 5 GÜN

SİLASTOZOL ASPİRİN ABSİKSİMAB TİROFİBAM 42 SAAT 7 GÜN 48 SAAT 8-10 SAAT EPTİFİBATİD 8-10 Yeni oral antikoagulanların yarılanma ömürleri karaciğer ve böbrek işlevleri ile ilişkili olarak hastalarda ciddi değişiklikler görülebilmektedir.o yüzden bu süreler böbrek ve karaciğer işlevleri normal olan hastalar için geçerlidir. Günümüzde antikoagülasyonla ilgili karşılanamayan başlıca gereksinim genellikle 3 aydan daha uzun süre uygulanması gereken VTE tedavisi ve sekonder proflaksisi için varfarinden daha uygunbir oral ya da uzun etkili parenteral ilaç bulunmamasıdır. Varfarin oldukça potent bir ajan olmaklabirlikte uygun dozun predikte edilememesi, sık INR izlemi gerekmesi, kanama riski ve hızlı etkili spesifikbir antidotun bulunmaması dezavantajlardır.farmakogenomik çalışmalar daha uygun bir dozseçimini sağlayabilse de varfarin ile oral antikoagülasyon konusundaki sorunlar çoğunlukla devam etmektedir. Koagülasyon yeni modeli iyi bir kordine hücre aktivasyonu, kan pıhtısı ile bağlntılıdır. Üç aşamalı bu yeni pıhtılaşma modellerinde başlatma, büyütme (astar) ve yayılma vardır. Fibroblastlardan başlangıç aşamasında, TF (veya başka bir TF, monositler veya endotel hücreleri taşıyan hücreler) aktive edilmiş faktör VII, (dolaşan bir koagülasyon faktörü) ve TF / VIIa kompleks oluşturur. TF / VIIa da kompleks IX ve X faktörleri aktive eder. X (Xa) faktör 25

bir Xa / Va kompleks oluşturur Trombinin latelet aktivasyonunu uyarmak için fibroblastların bir yüzey ve yeterli miktarda üretir. İkinci aşamada, amplifikasyon (ya da astarlama) fazı, koagülasyon artık dokuya taşındı,çok daha iyi trombositlere yatak fibroblast bunların negatif yüklü olan koagülasyon için uygun yüzeyler. Son yayılma aşaması, tenase (faktörü "on" olarak aktivatör) ve rothrombinase (f.xa / f.va) hanelleri latelet yüzeye monte edilir ve büyük ölçekli Trombin üretiminin dantel alır. (13.,14,15,25) 5.3.1.RİVAROXABAN. Bayer Healthcare in Almanya Wuppertal laboratuvarlarında bulunan, Bayer HealthCare ile Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C tarafından geliştirilen ilaçtır. Kalça protez cerrahisini takiben 5 hafta ve diz protez cerrahisini takiben 2 hafta boyunca, günde tek doz 10 mg lık tablet şeklinde kullanılabilecek olan Rivaroxaban, hızlı etki gosteren, yüksek biyoyararlanımı ve öngörülebilir doz tepkisi olan, pıhtılaşma takibi gerektirmeyen, gıda ve ilaç etkileşim potansiyeli düşük olan bir ilaç olma özelliği taşımaktadır. Rivaroxabanın endikasyon calışmalarından olan ROCKET AF calışması (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation study) ile inme ya da sistemik emboliyi engelleme açısından bu molekülün warfarinden daha kötü olmadığı (non-inferiority calışması) bildirilmişti.bunun yanı sıra aynı makalede Rivaroxabanın güvenlik 26

acısından warfarine ustun olduğu da iddia edilmişti. Ancak bu iddiayı destekleyen veriler hastaların randomize edildikleri gruba gore değil, aldıkları tedavilere göre sınıflandırılarak karşılaştırıldığı tedavi edildiği şekliyle analizinin sonuçlarına dayandırılmıştı (as-treated analizi). Klinik araştırmaların tarafsız ve yansız bir bicimde bildirilmesi için standartları koyan CONSORT bildirgesine göre (Consolidated Standards of Reporting Trials) bu tip ustunluk (superiority) iddiasında bulunabilmek icin tedavi edildiği şekliyle analizi değil, hastaların aldıkları ilaç yerine randomize edildikleri gruba göre sınıflandırılarak karşılaştırıldığı randomize edildiği şekliyle analizi (intent-to-treat analizi) yapılmalıdır ABD de Kasım 2011 de onaylanan Rivaroxaban prospektüsünde iki tane siyah kutu uyarısı yer almaktadır: Valvuler olmayan atriyal fibrilasyon hastalarında Rivaroxaban kullanımının kesilmesinin inme riskini arttırabileceği, böyle durumlarda başka antikoagulanla devam edilmesi ve noraksiyel anestezi ya da spinal ponksiyon yapılan hastalarda spinal/ epidural hematom gelişebileceği ve uzun sureli hatta kalıcı paralizilere yol acabileceği. Bu siyah kutu uyarıları her ne kadar warfarin, enoksaparin ve diğer DMAH lar icin de uygulanıyor olsa da yine de dikkat edilmesi gereken önemli komplikasyonlardır. Her ne kadar AF endikasyonunda Acil Tıp açısından çok daha geniş bir kullanım alanı olsa da, şu anda onaylanmış endikasyonu dahilinde kullanılırken gelişebilecek toksisitesi ve kanama yan etkisi sebebiyle daha sıklıkla karşılaşacağımız bir ajan olma ozelliğini taşımaktadır. Bu hastaların rutin kontrolleri esnasında sıklıkla tespit edilebilecek GGT artışı, transaminazlarda yukselme ve bulantı beklenen yan etkilerdendir. 27

Uygulama yerinde ateş ve periferik odem sıklıkla gorulebileceğinden bu şikayetlerle başvuran hastaların yatıştırılması yeterlidir. Daha nadir olarak diğer kolestatik enzimler, LDH, hatta bilirubinlerde yükselme gözlenebilir. Aşırı doz alımında diğer faktor Xa inhibitorleri gibi ozgul bir antidotu yoktur. Ancak 8 saate kadar yapılan aktif komur uygulamasının emilimi azalttığı belirlenmiştir. Diyalize edilebilir bir molekul değildir. Protamin sulfat ve K vitamininin Rivaroxabanın antikoagulan aktivitesini etkilemesi beklenmemektedir. Bu molekulu alan bireylerde sistemik hemostatikler (or. desmopressin, aprotinin, traneksamik asit, aminokaproik asit) ile deneyim ya da yararlarına ilişkin bilimsel rasyorasyonelde bulunmamaktadır. Ciddi kanama durumunda aktive protrombin kompleks konsantrelerinin kullanımı bilimsel olarak endikedir. Rivaroxaban ın artroplasti cerrahisi sonrası meydana gelebilecek ve hasta hayatını tehdit edebilecek derin ven trombozunun önlenmesinde düşük molekül ağırlıklı heparin kadar hatta daha etkili bir ilaç olduğu düşünülmektedir. Bu grup hastalarda Rivaroxaban ve enoksoparinin aynı güvenilirlikte ve etkin bir şekilde kullanılabileceği ve hastanın durumuna göre tercih sebebi olabileceği sonucuna varılmıştır. Ayrıca enjeksiyon ile uygulanan DMAH yerine oral yolla Rivaroxaban kullanımının, kullanım kolaylığı sağlaması nedeniyle medikal bakımın daha kolaylaşması sağlanmıştır. (17,18,19,20) 28

5.3.2.DABİGATRAN. Boehringer Ingelheim tarafından geliştirililmiştir. yurtdışında Rivaroxabanın ruhsatında siyah kutu içerisinde yer alan uyarılar dabigatranın kontraendikasyonları icerisine alınmış ve aynen mevcuttur.kullanan 50 kişide aşırı kanamaya bağlı ölüm görüldüğü iddialarına yanıt olarak üretici firma RE-LY çalışmasında warfarin ve Dabigatran kollarında kanama istenmeyen olay oranının denk çıkmasını gostermiştir. Aralık 2011 de FDA tarafından yapılan bir açıklamayla bu yanıt desteklenerek, Dabigatranın önerilen şekilde kullanıldığı zaman sağlık açısından onemli faydaları bulunduğu ve reçete eden hekimlerin prospektuste belirtilen önerileri izlemeleri uyarıları yapılmıştır. Bu uyarılardan en önemlisi böbrek ve karaciğer yetmezliği hastalarında kullanımına ilişkindir. Mart 2011 de AHA tarafından sırf bu molekul icin guncellenen AF Kılavuzunda, karaciğer yetmezliği hastalarında ve kreatinin klerensi (KrKl) <15 ml/dk olanlarda kullanılmaması gerektiği net bir şekilde belirtilerek sınıf 1 değerlilikle AF hastalarında onerilmiştir. Orta dereceli böbrek yetmezliğinde de (KrKl 30-50 ml/dk) doz azaltımına gidilmesi önerilmektedir. Dabigatranın Rivaroxabandan bir farkı da diyalize edilebilir bir molekül olmasıdır.dabigatran karaciğer yetmezliği hastalarında da kullanılmamalıdır. Dabigatranın etkinliği ya da toksisitesi tam olarak olmasada aptt değerleriyle izlenebilir ve 80 üzeri değerler yüksek kanama riski anlamını taşımaktadır. 29

Acil tıp pratiğinde sıklıkla karşılaşma ihtimalimiz olan kanama komplikasyonu durumunda aktive protrombin kompleks konsantrelerinin kullanımı, ya da rekombinan faktor VIIa ya da II, IX ve X konsantrelerinin kullanımı düşünülebilir.dabigatranın antikoagulan etkisinin tersine cevrilmesindeki rolunu destekleyen bazı deneysel veriler bulunmaktadır, ancak klinik ortamlardaki yararları henuz sistematik bir şekilde ortaya konulmamıştır. Bu konudaki açığı kapatmak icin hem çalışmalara hem de yasal düzenlemelere ihtiyaç vardır.( 26,27,28,29) 6.ORAL ANTİKOAGULANLARIN DİĞER İLAÇLARLA ETKİLEŞİMLERİ Trombosit fonksiyonunu ve agregasyonunu bozan ASA veya diğer nonsteroid ilaçlar, antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında ciddi kanama problemleri ile karşı karşıya kalınabilir. Fibrin oluşumunu önledikleri gibi hemostaz üzerinde de inhibisyon yaparlar. Aspirin trombositleri ve koagülasyon mekanizmasını etkilemesine rağmen aspirin tedavisi görenlerde genellikle ciddi kanama problemi yaşanmaz. Çoğu hastada kanama zamanı biraz uzamıştır (9-12dk). Ancak bazı aşırı duyarlı yani idyosenkrazisi olan hastalarda kanama zamanında ileri derecede uzamalar olabilir. Kanamaya yol açacak dental girişimlerde hastanın doktoru ile konsültasyon yapılarak diş tedavisinden en az 3 gün önce aspirin kullanımı bıraktırılabilir ve yeterli doku iyileşmesi sağlanana ve postoperatif kanama riski en aza indirilene kadar (1-2 gün) aspirin kullandırılmayabilir. 30

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, kloral hidrat ve etakrinik asit, oral antikoagülanlara bağlanarak albuminden serbest hale getirirler. Böylece plazma konsantrasyonları yükselerek antitrombinemik etkileri uzamaktadır. Warfarin tedavisi gören hastaların analjezik olarak parasetamol grubunu tercih etmeleri önerilir. Karaciğerde mikrozomal enzimleri inhibe eden maddeler, oral antikoagülan maddelerin metabolizmasını geciktirir. Bu şekilde de plazma konsantrasyonları yükselerek yarılanma ömürleri uzar. Disulfuram, imipramin, metranidazol ve simetidin bunlara örnek olarak verilebilir. Oral antikoagülan kullanan hastaların sedatif olarak barbitürat yerine benzodiazepin türevlerini tercih etmeleri önerilir. Simetidin ve omeprazol karaciğer mikrozomal enzimlerini inhibe eder ve antikoagülanların yıkımını önleyerek etkilerini artırır. Kolestiramin oral antikoagülasyon emilimini engeller. Kloramfenikol, makrolidler ve ketokonazol benzeri mantar ilaçları, karaciğer mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak oral antikoagülanların etkinliğini artırırlar. Serotonin geri alım inhibitörü antidepresan ilaçlar enzim inhibisyonu yaparak antikoagülan yıkımını engellerler. Yine Amiodaron, diltiazem, verapamil de aynı etkiyle oral antikoagülan etkisini artırırlar. Ampisilin, kloramfenikol, tetrasiklin ve benzerleri, barsak florasını bozarak K vitamini sentezini olumsuz etkilerler. Warfarin sodyumun adrenalin hidroklorür (HCl) ve oksitosin ile kimyasal reaksiyon oluşturduğu bilinmektedir. Oral antikoagulanların en önamli yan etkileri,aşırı dozda kullanılmarına 31

bağlı olarak ortaya çıkan spontan kanamalardır.purpura ekimoz.hematüri,böbrek, gastrointestinal kanal ile diğer yerlerde kanama yapabilirler.(9,10,11) 7.ANTİKOAGULAN KULLANANLARDA DENTAL YAKLAŞIM Antikoagulan kullanan diş hekimliği hastalarında, diş çekimi gibi invaziv dental tedavilerin ilacın kesilmesini takiben yapılması savunulmaktadır. Günümüzde tercih edilmesi gereken uygulama ise, tromboemboli riskini en aza indirgemek için, olguların çoğunda antikoagulana ara vermeden girişim yapılmasıdır. Dental tedavilerden önce, antikoagulan ilaçların kesilmesinin getirdiği tıbbi riskler ve ekonomik yük, kanıda dayalı ve detaylı çalışmaların sonucunda gösterilmiştir. Bu nedenle, bir çok ülkede standart tedavi protokolleri (klinik rehberler) yayınlanmış olup, tromboemboli riskini en aza indirgemek için, olguların çoğunda antikoagulana ara verilmeden girişim yapılması tercih edilmektedir. Antikoagulan kullanan hastaların, muayenehane koşullarında diş tedavilerinin yapılmasından çoğu zaman kaçınılmakta ve genellikle daha iyi donanımlı olan üniversite hastanelerine sevk edilmektedirler. Tüm diş tedavileri öncesi mutlaka PT ölçümü yapılmalıdır. PT zamanı normal değerin 1,5 katından daha az olmalıdır. INR değerinin ise en fazla 2-3 arasında olması istenmektedir. Genel görüş, hastanın doktoruyla yapılan konsultasyon sonrasında diş tedavisinden 2 gün önce antikoagülan tedavisi kesilmeli veya azaltılmasıydı. Ancak Barrero ve ark. yaptıkları bir çalışmayla, 32

antikoagülan tedavisi gören hastalara, özellikle başka sistemik hastalıkların da eşlik ettiği yaşlı hastalara uygulanacak cerrahi operasyonlarda gösterilecek multidisipliner bir yaklaşımla antikoagülan tedavisinde bir değişikliğe gitmenin gerek olmadığını göstermişlerdir. 5 yıl boyunca, antikoagülan tedavisi gören, 90 erkek, 35 i kadın toplam 125 hastanın toplamda 367 adet dişi multidisipliner yöntemlerle çekilmiş; ve operasyon sonrası bunların 210 unda hafif kanama, 18 inde orta derece kanama ve sadece birinde şiddetli kanamaya rastlanılmıştır. Bu operasyonlar esnasında da hastaya hemostaza yardımcı uygulamalar yapılmıştır.(1,2,31) 7.1.DENTAL TEDAVİLER Kanamalı ve invaziv dental tedavilerde önerilen INR değerleri. infiltrasyon ve rejyonel anestezi endodontik tedavi diş çekimi 4 4 4 cerrahi diş çekimi <3 kron- köprü periodontal cerrahi biyopsi subgingival küretaj 4 4 4 4 33

7.2.İNVAZİV DENTAL TEDAVİDEN ÖNCE ANTİKOAGULANLARIN KESİLMESİ GÜVENLİMİDİR. Wahl çeşitli dental tedavilerden önce varfarin kullanımına ara veren 493 hastayı incelemiş ve 4 hastada ölümle sonuçlanan, 1 hastada ise ölümcül olmayan tromboembolik olay bildirmiştir. Bu çalışmaya göre varfarine ara verildiğinde ciddi tromebolik olay görülme insidansı %1 dir. Prospektif ancak randomize olmayan bir çalışmada, genel cerrahi veya vasküler cerrahi operasyon geçiren 40 hastadan varfarine ara verilmeyen 20 sinde,tromboembolik olay görülmemiştir. Kalan 20 hastada ise, varfarine ara verilip per-operatif olarak heparinizasyon uygulanmış veya uygulanmamıştır. Bu hastaların 15 inde mikrovasküler serbest flapte pıhtı oluşumu, felç, brakial arter embolismi gibi tromboembolik olaylar görülmüştür.10 Buna göre varfarine ara verilen hastalarda tromboembolik olay insidansı %33 olarak hesaplanmıştır. Blacker ve arkadaşları varfarin kullanan ve endoskopik müdahelede bulunulan hastalarda postoperatif 1 ay içerisinde felç geçirme oranlarını araştırmışlardır. Buna göre varfarin dozu değiştirilen 987 hastadan 12 sinde felç izlenmiş, ancak varfarin dozu değiştirilmeyen 438 hastada felç görülmemiştir. Varfarin dozu ayarlandığında post-operatif 1 ay içerisinde felç görülme insidansı % 1.06 olarak hesaplanmıştır. Prospektif bir çalışmada, son 7 gün içerisinde felç ya da geçici iskemik atak nedeniyle hastaneye yatırılan 412 hasta incelenmiş, hastalara hastaneye yatırılmadan önce varfarin kullanıp kullanmadıkları ve 34

kullanıyorlarsa dozda bir değişiklik yapılıp yapılmadığı sorulmuştur. Buna göre varfarin alan 23 hastadan 8 i son 14 gün içerisinde diş çekimi için 2-8 gün süreyle varfarine ara verdiklerini bildirmişlerdir. Bu çalışmadan, felç geçiren hastaların yaklaşık %2 sinin varfarine ara vererek diş çekimi yaptırdıkları için rahatsızlandıkları anlaşılmaktadır. Antikoagulan tedavisinin sonlandırılması veya dozun değiştirilmesi ile ortaya çıkan tromboemboli riskini değerlendirebilmek için; uzun süreli oral antikoagulan tedavisi gören hastaların operasyon öncesi ve sonrası tedavi süreçlerini inceleyen 31 klinik çalışmanın ve toplam 1868 hastanın dahil edildiği bir sistematik derleme yapılmıştır. Buna göre antikoagulan kullanmaya devam eden hastaların %0.4 ünde, antikoagulanı durduran hastaların %0.6 sında, ve antikoagulanı durdurulup yerine heparin verilen hastaların %0.3 ünde tromboembolik olaylar görülmüştür. Buna göre operasyon öncesi antikoagulan tedavisi durdurulan hastalarda tromboembolik olay görülme ihtimali %0.2 artmaktadır. Bu çalışmalardan da anlaşılabileceği gibi, tromboembolik olaylar ölüme veya en iyi ihtimalle hayat kalitesini ciddi boyutlarda ve kalıcı olarak etkileyen sekellere yol açabilmektedir.(9,10,11,30) 7.3. ANTİKOAGULAN SEVİYESİ TESPİTİ İÇİN YAPILAN TESTLER. Test sonuçlarının, kullanılan tromboplastin tipine bağlı olarak değişebilmesi 35

nedeniyle, Dünya Sağlık Örgütü 20 yıl önce INR'yi ortaya koydu. INR Uluslararası standartlarda tromboplastin kullanılmadan yapılan test sonuçlarını matematiksel olarak düzeltmektedir. Antikoagülan tedavi gören hastalarda INR 2,5-3,5 arasında olmalıdır. Amerika'daki laboratuarlarda elde edilen ortalama 1,6 derecesi 3.0 INR'ye eşittir. Normal bir insanın parametresi INR'ye göre 1.0 dır. Bir doktorun hastasına güvenilir ve bilimsel bir antikoagülan önerebilmesi veya değiştirebilmesi için hastasının INR'sini bilmesi gerekir. Antitrombositlerin etkisiyse ideal olmamakla birlikte, on kolda kesiyle bir yapılan kanama zamanı testiyle yapılabilmektedir. Kalitatif trombosit testleri çok pahalıdır. Klinik çalışmalar gelecekte, bu aileden ilaçların etkilerinin en iyi açıklamasını sağlayacaktır. (30,31) 8.HEMOSTATİK MALZEMELER. Kurallara uyularak yapılan diş çekimi işleminden sonra en fazla 1 saat süre ile bir kanama olabilir. Bu kanama sızıntı şeklinde ufak bir kanamadır. Sızıntı şeklindeki bu kanama, çekim yeri üzerine konulan gazlı bez ile basınç uygulayarak 30 dakika içerisinde durur. Hastanın tükürüğünü yutması, ağızda biriktirmemesi ve tükürmemesi gerekir. Bazı durumlarda (kan hastalıkları, pıhtılaşma zamanı bozuklukları) kanamanın miktarı biraz daha fazla olabilir. Diş hekimleri diş çekiminden önce hastanın bu tip bir durumu olup olmadığını sorgulamalıdır. Kan sulandırıcı (aspirin, varfarin, heparin gibi) ilaç kullanan hastalarda cerrahi işlemden birkaç gün önce bu ilaçların kullanımının ayarlanması gereklidir. Ancak acil ya da hastanın ilaçlarını kesemediği 36

durumlarda, kan sulandırıcı kullanan hastanın dişi çekilip cerrahi işlem yapılabilir. Bu durumda diş hekimi ekstra önlemler alarak (lokal kanama durdurucu önlemler) kanamayı en aza indirmeye çalışır. Hemostatşk ajan şu özellikleri taşımalıdır yaraya uygulandıktan dakikalar sonra geniş arterial ve venöz kanamaları durdurmalı,aktif kanama alanına uygulansa bile iyi sonuç sağlamalı,kullanımı basit olmal,dayanıklı ve hafif olmalı,oda ısısında ve aşırı ısı değişikliklerinde en az iki yıl dayanmalı, yaralı dokuya uygulandığında güvenilir olmalı ve pahalı olmamalıdır. HEMOSTATİK MALZEMELER: CELOX JELATİN SÜNGER TROMBİN TROMBOPLASTİN FİBRİNOJEN FİBRİN ANTİFİBRİNOLİTİK İLAÇLAR MİKROFİBRİLLER KOLLAGEN HEMOSTAT GREFT YAPIŞTIRICISI BONE WAX FİBRİN GLUE(32 37

9.SONUÇ Antikoagulan ilaç kullanımı çok yaygın olduğu için diş hekimleri antikoagulan kullanan hastalarına yeni metodlar kullanarak yaklaşmalıdır.tedaviye gelen hastalarının medikal düzenlemesine yalnızca konsultan hekim değil diş hekimi de katkıda bulunur.tedavi planlamasının yapılmasında diş hekiminin aktif rolü olamalıdır. Diş hekimine kanam hastalığı olan veya antikoagulan tedavisi gören hasta geldiğinde INR değerleri değerlendirilmeli,hastanın hekimi ile konsültasyona gitmelidir,postoperatif reçete edilecek ilaç antikoagulanlar ile etkileşimleri göz önene alınarak reçete edilmelidir. 38

KAYNAK: 1) DÖKMECİ.İ. ULAK.G. Farmakoloji (ilaç uygulamalarında temel kavramlar).istanbul.2000,298-307 2) ESEN.A.Özalp.Dişhekimliği kliniğinde farmakoloji,istanbul.1985, 317-331 3)ABOT,W.M.,AUSTİN,WG:THE efectiveness and mechanism of collagen indused topical hemostasis.surgery 1975, 78(6)S:723-729,. 4)GİLMAN, A.:The pharmacological basis of therapetics 5. baskı macmıllan NEW YORK 1975. 5)GOTH.A.:The pharmacology principles and concepts,8.baskı Mosby,Saint Louis 1976. 6) Obuz.V,Perçin.S,Cantürk.M, :Ankara farmakoloji notları.ankara.1992: (440-447) 7)Açıkalın.İ.. İç hastalıkları. Ankara.1988,57-62,657-662 8) Terci.A;Diş hekimleri vediş hekimliği öğrencileri için iç hastalıkları,2001,209-259 9) Perry DJ, Nokes TJC. British Committee for Standards in Haematology, Heliwell PS, september 2011. 10) World Health Organization Expert Committee on Biological 39

Standardization. Thirty-third report. World Health Organ Teeh Rep Ser. 1983,687-81-105. 11)Kayaalp.rasyonel tedavi yönünden tıbbı farmakoloji.1982,51,s:1055-1069. 11)Cumhuriyet Dent J 2013,16(1)S:83-90 12) ÖZALP DURAL.E. Farmakoloji. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri,2002, 353-365. 13) Atatürk Üniv. Diş Hek. Fak. Derg. TEKİN, EFEOĞLU, SÜRTEKİN J Dent Fac Atatürk Uni Supplement: 6,Yıl: 2012, 92-98. 14)ADAMS RL,BİRD RJ.REVİEW article:coagulatıon cascade and therapeutics update:relevance to nephrology.part 1:overview of coagulatıon,thrombophilias and history of antivoagulants.nephrology.2099,14,462-70 15)OSTERUD B ;RAPAPORT SI.ACTIVATION OF FACTOR 9 BY THE REACTION PRODUCT OF TİSSUE FAKTOR AND FAKTOR 7,:additional pathway for initiating blood coagulatıon.proc natl acad sci USA 1977,S5260-4 16)HOWARD EL,BECKER KC,RUSCONI CP,BECKER RCARTERİOSCELER THROMB VASC BİOL.2007,27S:722-7) 17) XARELTOR 10 mg Film kaplı tablet Kısa Urun Bilgisi. Bayer Turk Kimya San. Ltd. Şti. Ruhsat Tarihi: 03.06.2011 KUB Tarihi: 03.06.2011. 18) ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism 40