YOĞUN BAKIM DA KÜF ENFEKSİYONLARI Dr. Gökhan Metan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı ANKARA gokhanmetan@gmail.com
2 Çıkar çatışması Kongre katılımları için destek; MSD, Pfizer, Gilead, 3M Bilimsel araştırma desteği Associates of Cape Cod Inc., East Falmount, MA Gilead Fellowship (afptürkiye, 2014) Honararium Gilead, Pfizer, MSD Danışmanlık Astellas, Pfizer, Gilead
3 Sunum planı İnvaziv aspergilloz (İA) YBÜ de İA epidemiyolojisi Risk faktörleri Tanı Tedavi YBÜ de mukor için ip uçları
4 En sık karşılaştığımız küf mantarları Aspergillus türleri Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus versicolar.. Mucorales Rhizopus Mucor Rhizomucor Absidia Lichthemia
Dimipolous et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 2012;1272:31-39 Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017; 72 Suppl 1: i39 i47 5 YBÜ de İnvaziv Aspergilloz Görülme oranı %0.3-5.8, Ortalama mortalite %80!!!
İnvaziv Aspergilloz için risk grupları? Akut miyeloid lösemi remisyon indüksiyon KT Miyelodisplastik sendrom remisyon indüksiyon KT Allojenik kök hücre nakli (KHN) ± GVHD Karaciğer nakli Akut miyeloid lösemi konsolidasyon Akciğer-kalp nakli Akut lenfositik lösemi İnce barsak nakli Miyelodisplastik sendrom Non-Hodgkin lenfoma Kronik lenfositik lösemi Multipl myelom KOAH KARACİĞER SİROZU Hodgkin lenfoma Otolog KHN Solid tümörler Otoimmün Hastalıklar Böbrek nakli Meersseman W, et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16 Dimipolous et al. Ann. N.Y. Acad. Sci 2012;1272:31-39 6
7 Yeni bir risk grubu: İnfluenza!!! 2015-2016 influenza sezonunda prospektif çalışma YBÜ ye yatan 48 hastadan influenza pozitif 8 olgudan 6 sında Aspergillus türleri izole edilmiş ve 5 hasta İA saptanmış (influneza A H1N1: 2, influenza B: 3) Aspergillus fumigatus 4 olgu A. fumigatus ve Aspergillıs versicolor 1 olgu Bir hastada radyolojik olarak noduler infiltrasyon var diğerlerinde nodül veya kavite yok Tüm hastalar antifungal tedavi almış ve hastalardan üçü solunum yetmezliği ve sepsis ile kaybedilmiş. Çalışma periyodunda influenza negatif olgulardan hiçbirinde İA gelişmemiş Crum-Cianflone NF. Open Forum Infectious Dis 2016
8 Yıllar içinde bildirilen olgu sayısı artmış! Ocak 1963 Mart 2016; İngilizce literatür tarandığında 1979-2010 arasında 9 olgu, 2010 dan sonra 48 olgu rapor edilmiş Toplam 57 hasta, 53 ü influenza A İnfluenza tedavisi (oseltamivir/peramivir) 30 hastaya verilmiş Hastaların 18 inde klasik immünsüpresyonu mevcut Ortalama İA tanısı koyma süresi 6 (0-32) gün Tüm olgularda pulmoner tutulum var. Ek olarak 9 hastada trakeabronşit, 6 hastada yaygın İA En sık Aspergillus fumigatus etken (40 hasta, %70) Antifungal tedavi 53 hastada kullanılmış Mekanik ventilasyon ihtiyacı 38 hastada Ölüm 26 hastada (%46) Crum-Cianflone NF. Open Forum Infectious Dis 2016
9 İspanya da 2009-2015 yılları arasında yoğun bakım ünitelerinde prospektif gözlemsel çalışma YBÜ yatışında influenza tanısı konulan 2901 hastadan 482 sinde bir başka patojen ile ko-enfeksiyon Martin-Loeches et al, Intensive Care Med 2017
10 YBÜ de İA den ne zaman şüphelenelim? KOAH + STEROİD TEDAVİSİ *** (Bir ay süreyle günlük 20 mg dan fazla, Toplamda 700 mg dan fazla, Uzun süreli inhale (süre???) Karaciğer sirozu Solid organ transplantasyonu T hücre baskılayıcı tedaviler Kollajen doku hastalıkları Ağır influenza HIV (özelllkle CD4 pozitif T-lenfosit <50 mm 3 ) Uygun empirik antibiyotik tedavisine rağmen artan solunum sıkıntısı ve derinleşen hipoksi Akicğerde başka nedenle açıklanamayan infiltrasyon varlığı Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017
11 Göğüs Hastalıkları YBÜ de İA Gazi ÜTF Hastanesi nde Ocak-Aralık 2013 tarihleri arasında Göğüs Hast. YBÜ de yatan nötropeni, hematolojik malignite, son 3 ay içinde radyoterapi ve kemoterapi öyküsü olmayan 44 hasta EORTC/MSG tanı kriterleri kullanılarak; probable İA (n= 5), possible İA (n= 6) ve İA olmayan (n= 33) hasta Tanı öncesi ortalama steroid dozu İA olmayan hastalarda 280 (40-1172) mg, probable İA gelişen hastalarda 460 (400-1250) mg (p<0.05) Probable İA olguların hepsinde mekanik ventilasyon ihtiyacı mevcut İA saptanmadan ortalama 19 gün YBÜ de yatışı ve ortalama 12 gün MV desteği almışlar Özger S, ve ark Mikrobiyol Bul 2015
12 İA tanısında akciğer radyolojisi Direk grafi nötropenik hastaların >%50 sinde normal Multi-slice bilgisayarlı tomografi En sık karşılaşılan radyolojik bulgular Nodül (±halo) Hava-hilal görüntüsü Kavite Plevral mayi Konsolidasyon Budanmış ağaç görüntüsü Etkin tedaviye rağmen lezyonlar ilk 10 gün büyüyebilir. Kontrol BT erken çekilmemeli Marom &Kontoyiannis. Curr Opin Infect Dis 2011 YBÜ de İA gelişen hastalrda radyolojik bulgular genelde non-spesifik, dolayısı ile Nodül (±halo), kavite gibi bulgular nadir Uygun antibakteriyel tedaviye yanıtsız olgularda ilerleyen pnömonik infiltrasyon İA açısından şüphe uyandırmalı Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017; 72 Suppl 1: i39 i47
13 Ocak 2006-Aralık 2011, evre 3-4 KOAH olan 11 hasta YBÜ yatışı 5/11 Mekanik ventilasyon ihtiyacı 4/11 Histopatojik inceleme 3/11 Aspergillus türleri A. fumigatus 6, A. niger 3 Steroid kullanımı 11/11 Ortalama tanı süresi Galaktomannan 0.5 9/11 Akciğer bulguları -Konsolidasyon -Konsolidasyon + nodül -Konsolidasyon + kavite -Konsolidasyon+kavite +nodül -Kavite 13.8±3.8 gün 5 3 1 1 1
İnvazif aspergillozda tanı yöntemleri Kültüre dayalı Direk mikroskopi Histopatoloji Kültür Steril doku örnekleri dışında kolonizasyon enfeksiyon ayırımı yapmaz Derin doku örneği almak güç Küf enfeksiyonlarında duyarlılık düşük Aspergillus kan kültüründe üremez Yavaş Tür düzeyinde tanımlama ve duyarlılık!!! Radyoloji Kültür gerekmeksizin Galaktomannan Serum ; sınır değer : tek testte 0.7 Ardışık iki testte 0.5 Bronkoalveolar lavaj sıvısı Sınır değer 0.7-1 (1,3)-β-D-glukan Polimeraz Zincir Reaksiyonu Aspergillus Lateral flow device Nötropenik olmayan hastada serum GM duyarlılığı düşük! BRONKOSKOPİ!!! Arikan-Akdagli, et al. Turkish J Hematology 2014.
15 Trakeobronşial fungal enfeksiyon şüphesi ile bronkoskopi yapılan 95 hasta ile, mantar enfeksiyonu düşünülmeyen 151 hasta karşılaştırılmış İA pulmoner ve/ veya trakeabronşial olabilir Bronkoskopide görülen beyaz veya kırem renkli plaklardan muhakkak mantar kültürü yapılmalı Mocin et al. Clin Microbiol Infection 2013
16 Galaktomannan: Serum vs BAL sıvısı Yoğun bakım ünitesinde izlenen 110 olgu,26 olguda biyopsi ile kanıtlanmış invaziv aspergilloz BAL GM Serum GM Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008
17 Göğüs Hastalıkları YBÜ de İA Gazi ÜTF Hastanesi nde Ocak-Aralık 2013 tarihleri arasında Göğüs Hast. YBÜ de yatan nötropeni, hematolojik malignite, son 3 ay içinde radyoterapi ve kemoterapi öyküsü olmayan 44 hasta EORTC/MSG tanı kriterleri kullanılarak; probable İA (n= 5), possible İA (n= 6) ve İA olmayan (n= 33) hasta Özger S, ve ark Mikrobiyol Bul 2015
18 Ocak 2006-Aralık 2011 klinik örneklerden Aspergillus izole edilen olan 71 olgu Hastalarda 11 inde evre 3-4 KOAH YBÜ yatışı 5/11 Mekanik ventilasyon ihtiyacı 4/11 Histopatojik inceleme 3/11 Aspergillus türleri A. fumigatus 6, A. niger 3 Steroid kullanımı 11/11 Ortalama tanı süresi Galaktomannan 0.5 9/11 Akciğer bulguları 1,3-beta-D-glukan 80 pg/ml 3/5 13.8±3.8 gün Ölüm 6/11 (%54.5) İnfiltrasyon 10 hasta, 1 hasta sadece kavite
Galaktomannan Türkiye Tecrübesi Çalışma merkezi ve dönemi Hacettepe Üniversitesi 2001-2003 Uludag Üniversitesi 2003-2004 Osmangazi Üniversitesi 2008-2011 Erciyes Üniversitesi 2012-2013 Hasta sayısı 45 hastada 58 NE 106 hastada 165 NE 99 hastada 161 NE 64 hastada 75 NE Serum sayısı Küf aktif profilaksi / sınır değer 545 Hayır/GMİ1X>0.5 GMİ2x>0.5 1385 Hayır/GMİ>0.5 GMİ2x>0.5 Duyarlılık (%) 100 60 100 86.7 Özgüllük (%) 5.7 20.8 27.1 71.8 PPD (%) 9.1 6.7 19.5 35.1 NPD (%) 100 84.6 100 96.8 378 Evet /GMİ 1x>0.5 23.07 90.36 73.07 55.55 354 Evet/ GMİ 1x>0.7 35.7 99.6 3.1 96.8 NE; nötropeni epizodu, GMİ; galaktomannan indeksi, PPD; Pozitif Prediktif değer, NPD; negatif prediktif değer Tanrıöver et al Mycoses, 2010; Okuturlar et al, Korean J Intern Med, 2015; Aslan et al, Mycoses 2015; Metan et al, Indian J Hematology and Blood Trans 2017 19
20 Serumda galaktomannan testinde yalancı pozitiflik nedenleri Diğer mantarlar Histoplasma capsulatum Penicillium Fusarium Pamukla veya karton mikrosantrifüj tüpleri ile kontaminasyon Soya ile beslenme Bifidobacterium gastrointestinal kolonizasyonu (çocuklar) Plasmalyte infüzyonu Siklofosfamid kullanımı Aspirasyon pnömonisi Wheat&Walsh. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27:245 251. Metan G, et al. J Clin Microbiol 2005; 43:2548. Tortorano AM, et al. J Clin Microbiol 2012; 50:1051-3.
Fransa (Ocak 2009 / Aralık 2010), hematolojik maligniteli hastalar, üç farklı piptaz Türkiye, piptaz alan 15 hastadan 135 ardışık serum örneği Brezilya, beş farklı piptaz Türkiye, tek piptaz İtalya, piptaz altında alınan 396 serum örneği Orijinal piperasilin/tazobaktam ile GM arasında etkileşim Orijinal piperasilin/tazobaktam ile GM arasında etkileşim saptanmamış saptanmamış Üretim aşamasında değişiklik!!! Yerel ürünler yanlış pozitifliğe yol açabiliyor Hepsi değil!!!
22 İA da hasta başında tanı mümkün mü? Aspergillus Lateral flow device (LFD) Hibrid hücrelerden elde edilen Aspergillus protein spesifik monoklonal antikor (MAB JF5) Sonuç 15 dakikada Serumda duyarlılık sınırlı, kullanılan metodun optimal hale getirilmesi için çalışmalara ihtiyaç var Bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvısında Duyarlılık; %80-100 Özgüllük; %81-95 BAL sıvısında galaktomannan kadar etkili Thornton et al. J Vis Exp. 2012, Hoenigl et al. J Infection 2012, Hoenigl et al. J Clin Microbiol 2014, Wiilinger et al, Transplantation 2014.; Pan Zu et al, J Med Microbiol. 2015, Eigl et al, Critical Care 2015, Metan G et al. Indian J Hemato and Blood Transf, 2017
23 20 yaşında bayan hasta, ALL, akciğerde nodül, serum GM (-), imipenem altında ateşi devam ediyor serum GM ve BDG negatif, iki günlük Amfoterisin B tedavisi sonrası bronkoskopi; BAL; GM (-), LFD ++ pozitif, BDG 93 pg/ml 05.11.2012 Vorikonazol ile cilt döküntüsü Lipozomal amfoterisin B altında belirgin düzelme 22.11.2012 Posakonazol ile taburcu ve posakonazol altında allojeneik 31.01.2013 KİT (sekonder profilaksi) Metan G et al. Indian J Hemato and Blood Transf, 2017
24 YBÜ de İA tanısında Aspergillus LFD Çok merkezli çalışma Toplam 133 YBÜ hastasında 146 BAL sıvısı Kanıtlanmış İA 2, 14 hasta probable İA, 20 hasta possible İA, 96 İA olmayan hasta Merkezler arası çalışma için seçilen hasta kriterleri arasında farklılık ve çalışma için İA tanı kriterleri ile ilgili çeşitli revizyonlar olmakla beraber, YBÜ hastalarında da umut vaat edici bir yöntem 20 hastada yalancı pozitif bulunmuş. Bunlardan 6 sında Aspergillus üremesi mevcut birinde ise BAL sıvısı GM 5.4 Eigl et al. Critical Care (2015) 19:178
25 Tedavide hangi ilaç seçilmeli? Tedavide birinci seçenek olarak vorikonazol ve isavukonazol öneriliyor Lipozomal amfoterisin B, kaspofungin ve posakonazol alternatif tedaviler olarak kabul ediliyor. Kurtarma tedavisinde vorikonazol + anidulafungin YBÜ hastalarında ilaçları birbiri ile karşılaşan sistematik bir çalışma yok Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017 o Çok sayıda ko-morbidite varlığı o Doğru ilaca zamanında ulaşma (SUT!!!) o Önerilere temel oluşturan çalışmaların önemli bir bölümü KİT ve kanser hastaları o Birçok ilaç için birbiri ile karşılaştırma yok YBÜ de çolku ilaç kullanımı sık Özellikle vorikonazol tedavisinde İlaç-ilaç etkileşimlerine dikkat edilmeli
26 İlaç etkileşimlerini izlemek için basit bir uygulama
27 Tedavi maliyet etkin mi? Hastane yönetimi veri tabanı kullanılarak retrospektif analiz 6424 İA olgusunda 412 si çalışmaya alınmış (sadece klasik risk faktörleri olmayan YBÜ hastaları alınmış.) En sık ko-mobidite steroid kullanımı Hastane mortalitesi %46, ortalama yatış süresi 26.9 gün ve ortalama hastane masrafı 76,235$ Tedaviye başlamadaki her bir günlük gecikme 1.28 gün ek hastanede yatışa ve tedavi masraflarında %3.5 artışa neden oluyor Tedavi masraflarındaki artıştan ilaçlardan çok yatışın uzaması etkili Baddley JW, et al.. BMC Infect Dis 2013; 13: 29.
28 Ne zaman mukormukozis? Risk faktörleri Diyabetik ketoasidoz Uzun süreli kontrolsüz DM Deferoksamin tedavisi Yanık Travma Uzun süreli azol profilaksisi veya tedavisi Klinik bulgular Rhinoserebral tutulum Akciğer ve sinüslerin beraber tutulumu Radyolojik ve laboratuvar bulgular İspanyada YBÜ hastalarında bildirilen bir salgında tahta dil basacağı kaynak olarak belirlenmiş Diğer salgınlarda Genelde kaynak yara kapatılmasında kullanılan sargılar Akciğer görüntülemesinde ondan fazla nodüler lezyon ve plevral mayi varlığı Toraks BT ters halo görüntüsü Mikroskopik incelemede septasız 45-90 ile dallanan hifa (kesin tanı kültür sonucu ile, patoloji tür düzeyinde ayırım yaptırmaz)
29 Mukormukozis tedavisi Alttaki hastalığın kontrolü ve cerrahi rezeksiyon halen en önemli yaklaşım Lipozomal amfoterisin B ilk seçenek Posakonazol alternatif tedavi veya uzun süreli idame tedavisinde oral şekli ile kullanılabilir Demir şelatörleri (Defarosiroks ve deferipron) tedavisi tartışmalı Özellikle rinoserebral tutulumda hiperbarik oksijen tedavisi öneriliyor İsavukonazol diğer bir tedavi alternatifi YBÜ de mukormukozis tedavisi ile ilgili ayrıntılı bir çalışma yok Bassetti & Bauza. J Antimicrob Chemother 2017
TEŞEKKÜR EDERİM 30