MONOGRAF. Romatoid Artrit Eski Bir Hastalığa Yeni Bir Bakış Açısı ve Yeni Bir Anti-TNF İlaç. Golimumab. Human. Human. Fcy1

MONOGRAF Romatoid Artrit Eski Bir Hastalığa Yeni Bir Bakış Açısı ve Yeni Bir Anti-TNF İlaç Human Fv Human Fcy1

Editörler: Prof. Dr. Ali İhsan Ertenli Prof. Dr. Sedat Kiraz Yazarlar: Doç. Dr. Ömer Karadağ Doç. Dr. Umut Kalyoncu

ÖNSÖZ Romatoloji alanında son 15-20 yılda meydana gelen baş döndürücü ilerleme, hekim olarak hepimizin gelişmeleri yakından takip etmesi için büyük bir çaba harcamamızı zorunlu kılmaya başladı. Romatoid Artrit ve Ankilozan Spondilit başta olmak üzere önemli romatizmal hastalıkların patogenezlerinin daha iyi anlaşılması ve bu patogenetik mekanizmalara dayanarak geliştirilen hedefe yönelik biyolojik tedaviler hastalar için yüz güldürücü sonuçlar yaratırken, hekim olarak bizleri de sürekli yenilenme, metodoloji geliştirme, daha az bildiğimiz fırsatçı infeksiyonlar gibi nadir görülen hastalıkları yeniden öğrenme sürecine getirdi. İyi hekimlik yapabilmenin temel gerekliliklerinden biri kullanacağımız ilaçlar hakkında yeterli bilgi sahibi olmaktır. Bu monograf Romatoid Artrit tedavisinde son yıllarda tedaviye yönelik yaşanan gelişmeleri özetlemek ve bir TNF inhibitörü olan ın moleküler özelliklerini ve klinik kullanımını detaylı bir şekilde değerlendirmek üzere hazırlanmıştır. Tüm yazarlarımızın özenle çalışarak hazırladığı bu eserin bilgilerimizi güncellemek ve tedavi kararlarımızı daha sağlıklı verebilmek adına hepimize önemli katkılar sağlayacağını düşünüyorum. Tüm yazar arkadaşlarıma teşekkürlerimle Prof. Dr. Ali İhsan Ertenli

Romatoid Artrit Tedavisinde I. Romatoid Artrite Güncel Bakış a. Giriş b. Romatoid Artrit için Hedefe Yönelik Tedavi c. RA da DMARD ların Yeni Sınıflandırması ve Kılavuzlara Genel Bakış II. Romatoid Artrit Tedavisinde a. ve Diğer TNF İnhibitörleri b. Romatoid Artritte Kullanımı c. Güvenlilik Verileri III. Romatoid Artrit Hastalarında ile Hacettepe Deneyimleri- HÜR-BİO Verileri

Yazan: Doç. Dr. Ömer Karadağ Haccettepe Üniversitesi, İç Hastalıkları ABD, Romatoloji ABD

ROMATOİD ARTRİT 5 Romatoid Artrit e Güncel Bakış a. Giriş Geçtiğimiz yüzyılın son dekatlarından itibaren başlayan ve günümüzde de halen devam eden süreç, Romatoid Artrit ve diğer romatolojik hastalıklar açısından morbidite ve mortalitede belirgin düzelmeler nedeniyle altın çağ olarak kabul edilebilir. Bu gelişmelerde hastalıkların etyopatogenezinin daha iyi anlaşılması, görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler (özellikle Ultrasonografi ve Manyetik Rezonans), kötü prognoz kriterlerinin belirlenmesi, erken ve etkin tedavi ile hedefe yönelik ilaçların kullanımı önemli paya sahiptir. RA açısından erken tanının önemi, gerek ulusal gerekse de uluslararası çeşitli platformlarda vurgulanmaktadır. Bu kapsamda ülkemizde de görsel ve sosyal iletişim olanaklarının yanı sıra Ekim ayı içerisinde Dünya Artrit Günü münasebetiyle halkımıza yönelik farkındalık toplantıları da yapılmaktadır. Erken tanının önemi de göz önünde bulundurularak 2010 yılında RA için yeni sınıflama/tanı kriterleri de oluşturulmuştur. 1 Bu sayede artrit etyolojisindeki diğer nedenlerin dışlanması (lupus, psöriatik artrit, septik artrit vs.) ve gerekli kriterlerin sağlanması ile 6 haftadan önce bile RA tanısı konulabilir olmuştur. Erken tanı konulan hastalar açısından da semptomların başlamasından sonra ilk 3 ay içerisinde hastalık modifiye edici ilaçların başlanması şiddetle önerilmektedir. 2 Hastalarda kötü prognoz kriterleri varlığında, hastalık aktivitesinin kontrolü güçleşmekte ve bu nedenle çeşitli kılavuzlarca ivedi bir şekilde mono/kombine DMARD veya biyolojik/hedefe yönelik sentetik DMARD başlanması önerilmektedir. 2 Birçok dahili hastalıkta olduğu gibi Romatoid Artrit te de hastaların tedavisini belirlerken subjektif bulguların objektif hale dönüştürülmesi çok önemlidir; şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı, hastanın global değerlendirme skoru, hekim global değerlendirme skoru vb. tüm bileşenler bir arada değerlendirildiğinde kötü prognoz kriterleri arasında çok sayıda şiş eklem bulunması, ekstraartiküler belirtilerin varlığı, Romatoid faktör ve/veya CCP varlığı, yüksek sağlık değerlendirme anketi (HAQ) skoru, radyografide erozyon görülmesi bulunmaktadır. 2 Tedavilerin seçiminde bu kriterlerin mutlaka göz önüne alınması önerilmektedir. b. Romatoid Artrit İçin Hedefe Yönelik Tedavi Modern tıpta hastalık tedavisi yerine hastalık yönetimi konsepti daha kabul edilebilir olmuştur. Bu konseptte sadece ilaçlar değil, hastalar ve yakınlarının bilgilendirilmesi ve paydaş olarak kabul edilmesi, tedavi bileşenlerinin birlikte belirlenmesi ve diyet, egzersiz ve yaşam tarzı değişiklikleri de yer almalıdır. İlk olarak 2010 da ortaya atılan RA ya yönelik Hedefe Yönelik Tedavi önerilerinin güncellemesi 2015 yılında yayınlanmıştır. 3-4 Günümüzde de Romatoid Artrit tedavisi için önerilen Treat to Target stratejisi temel argümanımız olmalıdır. Buna göre mutlak kabul edilen önermeler aşağıda belirtilmektedir. 1. 2. 3. 4. Romatoid Artrit tedavisi, hasta ve romatolog arasında alınan ortak kararlara dayanmalıdır. Tedavinin primer hedefi; uzun dönemde yaşam kalitesi ile ilişkili tüm konuları kapsamaktadır. Bu konular içerisinde semptomların kontrolü, yapısal hasarın önlenmesi, sosyal ve iş ile ilgili aktivitelerde normalleşme ve görev alma bulunmaktadır. Bu hedeflere ulaşmanın en önemli yolu inflamasyonun baskılanmasıdır. Hastalık aktivitesinin ölçümü ve tedavinin buna göre düzenlenmesi, RA da sonlanım ölçütlerini olumlu etkilemektedir.

6 ROMATOİD ARTRİT Aynı grubun diğer önerileri ile şu şekildedir: 1. RA tedavisinde primer hedef, klinik remisyon olmalıdır. 2. Klinik remisyon; inflamatuvar hastalık aktivitesinin belirti ve bulgularının olmaması olarak tanımlanmıştır. 3. Remisyon klinik olarak hedef kabul edilirken, özellikle uzun süreli hastalığı olanlarda alternatif olarak düşük hastalık aktivitesi de kabul edilebilir. 4. Rutin klinik uygulamada, tedavi kararında yol gösterici olarak geçerliliği gösterilmiş ve eklem değerlendirmesini içeren kompozit hastalık aktivite ölçütlerinin kullanımına ihtiyaç duyulmaktadır. 5. Kullanılacak kompozit indeksin seçimi ve tedavide hedefin belirlenmesinde ayrıca hasta kaynaklı faktörler, komorbiditeler ve ilaca bağlı riskler de değerlendirilmelidir. 6. Hastalık aktivitesi düzenli olarak değerlendirilmeli ve kaydedilmelidir; orta/şiddetli hastalık aktivitesinde her ay olabilecek kadar sık, uzun süreli-düşük hastalık remisyon veya düşük hastalık aktivitesinde 6 ayda bir gibi sıklıkta olabilir. 7. Yapısal değişiklikler, fonksiyonel yetersizlik ve komorbidite klinik karar vermede kompozit indekslere ek olarak değerlendirilir. 8. Tedavi hedefine erişene dek ilaç tedavisi her üç ayda bir düzenlenmelidir. 9. Tedavi hedefi hastalığın seyri boyunca devam edilmelidir. 10. Romatologlar hasta ile görüşerek tedavi ve strateji oluşturmalıdır. Amerikan Romatoloji Cemiyeti de yayınladığı son RA tedavi önerilerinde benzer bir algoritma önermiştir (Şekil 1). 5

ROMATOİD ARTRİT 7 Şekil 1. Romatoid Artritte Hedefe Yönelik Tedavi Algoritması Aktif RA Tedaviye Başlayın Tedaviyi hastalık aktivitesine göre düzenleyin Her 1-3 ayda bir birleşik ölçüm ile hastalık aktivitesini değerlendirin Tedaviyi hastalık aktivitesine göre düzenleyin Remisyon* İdeal olarak 3 ay içinde ve kesinlikle 6 ay içinde ulaşılmalıdır. LDAS* Remisyon durumu bozulursa tedaviyi düzenleyin Her 3-6 ayda bir hastalık aktivitesini değerlendirin LDAS durumu bozulursa tedaviyi düzenleyin Uzun Süreli Remisyon Uzun Süreli LDAS * Öncelikli hedef **Alternatif hedef LDAS: Düşük hastalık aktivitesi skoru

8 ROMATOİD ARTRİT c. RA da DMARD ların Yeni Sınıflandırması Ve Kılavuzlara Genel Bakış Metotreksat, sülfasalazin ve leflunomid gibi ilaçlar, birçok romatolojik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır ve bu grup ilaca Hastalık Modifiye Edici İaçlar- Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs,DMARD denilmektedir. Hastalığa göre değişmekle birlikte genel olarak, hastalığın patogenezinde rol alan hücreleri non-selektif baskılayarak hastalık aktivitesinin kontrolünü sağlamaktadır. Hastalık patogenezindeki yolakların daha iyi anlaşılmasından sonra hedefe yönelik tedavi - targetted therapy -romatoloji de de kullanılmaya başlanmıştır. Bu kapsamda proinflamatuvar sitokinleri ve/veya inflamatuvar hücreleri hedefleyen tedaviler özellikle konvansiyonel ilaçlara yanıt alınamayan hastalar için önemli tedavi ajanları olmuştur. Biyolojik ilaçlar olarak adlandırılan bu ilaçlardan ilk önce, tümör nekrozis faktör (TNF) alfayı bloke eden ilaçlar kullanılmıştır. Ardından B hücre hedefli tedavi, dendritik hücre T hücre etkileşiminin bloke eden Abatasept ve IL-6 inhibitörü Tosilizumab kullanım onayı almıştır. Biyolojik ilaçların moleküler yapısı, molekül isimlerinin son kısmındaki eklerden anlaşılabilmektedir. Kimerik antikorların isimlerinin sonunda ksimab, humanize antikorların sonunda -zumab, insan antikorunun sonunda umab ve füzyon proteinlerinin sonunda sept yer almaktadır. Romatolojik hastalıkların düşünülenden daha heterojen (birden fazla mekanizmanın hastalık gelişiminden sorumlu olduğu) hastalıklar olması nedeniyle yeni tedavilerin geliştirilmesine de ihtiyaç vardır. Halen geliştirilme aşamasında olan birçok molekülün kullanıldığı ilaçlar çeşitli fazlarda araştırılmaya devam etmektedir. İlaç sanayindeki çalışmalar sadece yeni moleküllerin geliştirilmesiyle kısıtlı değildir. Mevcut kullanımda olan biyolojik ilaçların biyobenzerleri(biosimilar) de üretilmiş ve kullanım onayı verilmiştir. Avrupa Romatoloji Cemiyeti EULAR da yayınladığı son RA tedavi önerilerinde ilaçların sınıflandırılmasında yeni bir şema önermiştir (Şekil 2). 2 Şekil 2. Romatoid Artrit Tedavisinde Kullanılan ilaçların yeni sınıflaması Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (DMARD) Sentetik Kimyasal Bileşikler (DMARD) Biyolojik ajanlar (b-dmard) Konvansiyonel DMARD lar (MTX, SLZ, LEF) Hedefe yönelik sentetik DMARD (Tofasitinib) Biyolojik olarak ilk üretilen ilaçlar Biyobenzerler Biyolojik olarak ilk üretilen ilaçlar TNF alfa inhibitörleri (İnfliksimab, Adalimumab, Etanersept,, Sertolizumab) Anti B hücre antikoru (Rituksimab) T hücre kostimülatör inhibitörü (Abatasept) IL-6 bloke edici antikor (Tosilizumab) IL-1 inhibitörü (Anakinra, Kanakinumab) Biosimilar: bs-infliksimab

ROMATOİD ARTRİT 9 Çok sayıda biyolojik ve sentetik ilaçların olması nedeniyle hangi hastada hangi ajanın en doğru ilaç olduğunun belirlenmesi, cevaplanması en zor sorulardan biridir. Ancak yeni bir ilacın hastalıktaki etkinliğini anlamak için genelde 3 grupta çalışması olup olmadığının incelenmesi gereklidir. Bu gruplar RA için olmazsa olmaz ilaç olan metotreksat naif hastalar, metotreksat dirençli hastalar ve biyolojik ilaç olarak kullanıma ilk giren TNF inhibitörlerine dirençli hastalar şeklindedir. Ocak 2016 da yayınlanan Birleşik Krallık Önerilerine göre (NICE), RA hastalarında kombine konvansiyonel DMARD a rağmen hastalık aktifse (DAS 28 skoru>5.1), metotreksat ile kombine olarak (TNFi/Tosilizumab/ Abatasept) tedavilerinden biri önerilmektedir. 6 Tedavinin devamı için 6.ayda orta düzey EULAR yanıtı elde edilmelidir. Elde edilememişse ilaç değişikliğinin yapılması önerilmektedir. Metotreksat dirençli hastalarda sentetik ve biyolojik ilaçlarla EULAR orta-iyi yanıt elde edilme olasılıkları Tablo 1.de gösterilmektedir. Tablo.1 Metotreksat dirençli hastalarda sentetik ve biyolojik ilaçlarla EULAR yanıt olasılıkları Geleneksel DMARDlar Geleneksel DMARDlar kombinasyonu ile yoğun terapi ABT IV+MTX ADA+MTX ADA ETN+MTX ETN GOL+MTX IFX+MTX PBO TCZ+MTX TCZ CTZ+MTX Gruplanmış biyolojikler En az orta seviye EULAR yanıtı (%95 Crl) 0.45 (0.38-0.52) 0.58 (0.18-0.91) 0.69 (0.36-0.91) 0.70 (0.33-0.93) 0.76 (0.33-0.98) 0.89 (0.43-1.0) 0.71 (0.12-0.99) 0.79 (0.55-0.93) 0.69 (0.44-0.87) 0.50 (0.07-0.94) 0.91 (0.74-0.98) 0.93 (0.77-0.99) 0.78 (0.43-0.96) 0.75 (0.21-0.98) En az iyi seviye EULAR yanıtı (%95 Crl) 0.09 (0.06-0.14) 0.16 (0.02-0.57) 0.24 (0.06-0.57) 0.25 (0.05-0.63) 0.31 (0.05-0.78) 0.52 (0.08-0.93) 0.26 (0.01-0.87) 0.35 (0.13-0.62) 0.24 (0.08-0.49) 0.12 (0.05-0.65) 0.57 (0.28-0.83) 0.61 (0.32-0.88) 0.34 (0.08-0.71) 0.30 (0.02-0.82) Son yayınlanan Amerikan Romatoloji Cemiyeti (ACR) RA Tedavi Kılavuzunda hastalar hastalık süresine göre erken RA ve yerleşik RA olarak sınıflandırılıp önerilerde bulunulmuştur. 5 Erken RA da (<6 ay), DMARD monoterapisine rağmen (± steroid) orta veya yüksek hastalık aktivitesi varsa; monoterapiye devam yerine; DMARD kombinasyonu, DMARD+TNFi veya DMARD+ Non TNFi biyolojik ilaç tedavilerinden birinin tercih edilmesi güçlü şekilde önerilmektedir. Yerleşik RA da ise DMARD monoterapisi sonrası hastalık aktivitesi orta veya yüksek düzeyde ise; DMARD kombinasyonu, TNFi, non-tnf biyolojikler veya Tofasitinib in kullanılması vurgulanmaktadır.

10 ROMATOİD ARTRİT Romatoid Artrit Tedavisinde a. ve Diğer TNF inhibitörleri ; insan tümör nekroz faktörünün (TNF), hem çözünebilir, hem de transmembran biyoaktif formlarıyla yüksek afiniteli stabil kompleksler oluşturan ve böylece tümör nekroz faktörün reseptörlerine bağlanmasını önleyen bir insan monoklonal antikorudur. Bugün için ülkemizde halen kullanımda olan 5 farklı anti-tnf ilaç bulunmaktadır (Şekil 3). Bu ilaçlar üretim şekilleri, molekül özellikleri, yarı ömürleri ve uygulama ve doz aralıkları açısından farklılık göstermektedir (Tablo 2). Subkutan uygulama ve aylık doz aralığı, ın yüksek afinite ve avidite özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Bu noktada afinite ve avidite terimlerinin tanımını yapmak gereklidir (Şekil 4). Afinite, antikorların Fab parçasının yabancı antijene bağlanma gücüne denilir. Antijenle karşılaşma sonrası geçen süre uzadıkça antikorun afinitesi olgunlaşır. Çok valanslı bir antijenin çok valanslı bir antikorla birleşme isteğine avidite denir. Diğer bir tanımla bir antikordaki bütün Fab ların bağlama gücüne de avidite denir. Bu özellikler sayesinde, diğer antitnf ilaçlara benzer bir yarı ömre sahip olmasına rağmen ayda bir uygulama gibi avantaja sahiptir. infliksimab etanersept adalimumab Murine Fv Human TNFR2 Human Fv Human Fcy1 Human Fcy1 Human Fcy1 sertolizumab pegol golimumab Humanized Fv (murine CDRs) Fab 1 Human Fv PEG Polyethylene glycol PEG Human Fcy1 Şekil 3. AntiTNF ilaçların molekül özellikleri 7 AFİNİTE AVİDİTE + TNF α TNF α TNF α TNF α Şekil 4. Afinite ve Aviditenin şematik gösterimi

ROMATOİD ARTRİT 11 İnfliksimab Adalimumab Etanersept Sertolizumab pegol Yapı Tümüyle insan Moleküler ağırlık (kda) Monoklonal antikor Monoklonal antikor Monoklonal antikor P75TNFR/Fc füzyon proteini Pegile insan Fab fragmanı Hayır Evet Evet Evet Hayır 150 150 150 150 95 Yarı ömür (gün) 8-10 10-14 12 ± 3 3 14 Uygulama ve doz 0-2-6. hafta yüklemeyi takiben 6-8 haftada bir IV 2 haftada bir sc Aylık SC Haftalık SC 2 haftada bir sc (tedavi başında yükleme) Tablo 2. AntiTNF ilaçların molekül yapısı, yarı ömürleri ve uygulama şekilleri b. Romatoid Artrit & Kullanımı ın RA da Metotreksat naif, Metotreksat dirençli ve TNFi dirençli veya intoleran her 3 hasta grubunda da çalışmaları 2009 yılında yayınlanmış ve uzun dönem sonuçları elde edilmeye başlanmıştır. Metotreksat Tedavisine Dirençli veya Intoleran aktif RA lı hastalarda kullanımı: (GO-FORWARD) çalışması 9 Anti-TNF tedavi kullanımı olan hastalarda kullanımı: GO-AFTER çalışması 10 Metotreksat tedavisine dirençli hasta grubunda yapılan GO-FORWARD çalışmasında, toplam 444 hasta sırasıyla plasebo+mtx, GOL 50mg+MTX, GOL 100 mg+mtx ile GOL 100 mg+plasebo gruplarına randomize edilerek takipler yapılmış. On dördüncü ve 24. hafta verileri yayınlandıktan sonra uzun dönem takip çalışması olarak devam edilmiştir. GO-AFTER çalışması daha önce başka bir TNFi ile tedavi edilmiş aktif RA lı hastalarda başka bir TNFi etkinlik ve güvenliğinin değerlendirildiği ilk çalışmadır. Bu çalışmaya TNFi sonrası (bırakma nedenleri: yanıtsızlık %58, intolerans %13, diğer nedenler %29) toplam 461 hasta dahil edilmiş ve sırasıyla plasebo, GOL 50mg ve GOL 100 mg gruplarına randomize edilerek çalışma boyunca takipleri yapılmıştır. Hastaların daha önce kullandığı TNFi açısından incelendiğinde Adalimumab, Etanersept ve İnfliksimab kullanımının benzer oranlara sahip olduğu görülüyor. Çalışmaların yayınlandığı makaleler incelendiğinde çok sayıda karşılaştırma, primer ve sekonder sonlanım noktaları bulunmaktadır. çalışmalarında tedavi kollarında 50 mg ve 100 mg olarak iki hasta grubu bulunmaktadır. Her üç çalışma sonucunda da tedavisinin plaseboya oranla ACR 20/50/70 oranları açısından istatistiksel anlamlı olumlu etkileri olduğu saptanmıştır. Etkinlik değerlendirme oranları plaseboyla karşılaştırılmalı olarak Tablo 3 de gösterilmektedir. Çalışma adı ACR20 yanıt oranları ACR50 yanıt oranları ACR70 yanıt oranları EULAR yanıt verenler DAS-28 remisyon oranları GO-FORWARD çalışması: Metotreksat dirençli hastalar GOL 50MG+MTX VS. Plasebo+MTX %59.6 vs. %27.8, p<0.001 37.1 vs. 13.5, p<0.001 20.2 vs. 5.3, p<0.001 %71.9 vs. %42.1, p<0.001 20.2 vs. %6.0, p=0.001 GO-AFTER çalışması: Öncesinde TNFi kullanmış hastalar GOL 50mg+MTX vs. Plasebo+MTX %34 vs. %17, p=0.0005 %18 vs. %5, p=0.0003 %12 vs. %3, p=0.0041 %46 vs. %25, p=0001 %10 vs. 3, p=0.0049 GOL 100mg+MTX vs. Plasebo+MTX %44 vs. %17, p<0.0001 %20 vs. %5, p=0.0003 %10 vs. %3, p=0.0001 %61 vs. %25, p<0.0001 %16 vs. 3, p<0.0001 Tablo 3. RA hastalarında klinik çalışmalarında 6. ay etkinlik değerlendirme sonuçları

12 ROMATOİD ARTRİT GO-FORWARD çalışmasında 24. hafta sonunda GOL 50 mg veya 100 mg +MTX grubunda, plasebo+mtx grubuna göre anlamlı klinik yanıtlar elde edilmiştir. Bu düzelmeler sonucunda 2. yıl sonunda tedavi kolundaki hastaların %50 sine yakınında DAS-28 CRP remisyon değerlerine erişilmiştir. Benzer şekilde sağlık ilişkili yaşam kalitesi skorlarında da 52. Haftada belirgin düzelmeler elde edilmiştir. Manyetik rezonans alt grup çalışmasında tedavi kolunda plaseboya göre preerozif lezyonlarda (sinovit ve kemik iliği ödemi) anlamlı iyileşmeler olduğu belirlenmiştir. Sağlık değerlendirme anketi sonuçlarına göre tedavi kolunda HAQ-DI daki azalma GOL 50 mg kolunda, plaseboya göre daha fazla görülmüştür (sırasıyla 0.38 vs. 0.13, p=0.001). GO-AFTER çalışmasında eşzamanlı DMARD alan hastalarda ACR 20 yanıtı, almayanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Daha önceden 1 veya 2 antitnf alan hastalarda plaseboya göre daha anlamlı ACR20 elde edilirken 3 antitnf alan hastalarda farklılık belirlenememiştir. Etkililik görülmemesinden dolayı önceki TNFi bırakan hastalarda GOL grubunda ACR 20 yanıtı %39, plasebo grubunda %18 bulunmuştur.(p=0.0004) Başlangıçta HAQ-DI skoru tüm hastalarda orta düzeyde bozukluk gösterirken, minimum düzeydeki klinik anlamlı düşüş 6. ay sonunda tedavi kolunda %50, plasebo grubunda %34 hastada elde edilmiştir (p=0.0044). ın Uzun Dönem Sonuçları Romatoid artrit tedavisinde kullanılan ilaçların uzun dönem sonuçları, hem ilaçta sağkalım, etkinlik gibi verilerin hem de advers etkilerin değerlendirilmesi açısından önem taşımaktadır. GO-FORWARD çalışmasına alınan MTX dirençli hastaların 5-yıllık takip sonuçları yayınlandı. 11 Bu çalışmadaki hastalar, 6 aylık tedavi sonrasında plasebo alan grubun tedavisine GOL 50 mg eklenerek izlenmiş ve uzun dönem takip 52. haftadan 268. haftaya kadar yapılarak güvenlik, etkinlik ve yaşam kalitesi verileri monitorize edilmiş. ACR yanıtları ve yan etkiler 3 ayda bir, direkt grafiler yıllık olarak takip edilmiş. Çalışma başlangıcındaki 444 hastanın (plasebo dahil) 5. yıl sonunda 313 ü (%70.5) GOL devam etmiş ve 301 inin (%67.7) güvenlik verileri elde edilmiştir. 256.hafta sonunda ACR 20, 50 ve 70 oranları sırasıyla %63.1, %40.8 ve %24.1 olarak belirlenmiş. Hastaların %78 inde DAS28-CRP orta-iyi yanıt elde edilmiş. Şekil 5 de ACR yanıt oranlarının zamanla değişimi gösterilmektedir. RA semptom ve bulgularında elde edilen düzelmelerin 5 yıl takipte korunduğu belirtilmiştir. A 100 ACR 20 yanıtı veren hasta oranı (%) 80 60 40 20 0 0 14 24 52 64 76 88 100 104 112124 136 148 160 172 184 196 208 220 232 244 256 Hafta 0350_v3 Şekil 5. GO-FORWARD çalışmasında ACR yanıt oranlarının zamanla değişimi

ROMATOİD ARTRİT 13 B 100 ACR 20 yanıtı veren hasta oranı (%) 80 60 40 20 0 0 14 24 52 64 76 88 100 104 112124 136 148 160 172 184 196 208 220 232 244 256 Hafta Placebo + MTX 50 mg + MTX 50 mg + MTX Gobimumab 100 mg + plasebo Gobimumab 100 mg + MTX 0350_v3 Şekil 5. GO-FORWARD çalışmasında ACR yanıt oranlarının zamanla değişimi Bu çalışmada aynı zamanda radyolojik progresyon da incelenmiştir. Buna göre tedavinin başlangıcında almayan grubun diğerlerine göre daha fazla radyolojik skora sahip olduğu belirtilmektedir. Tüm hastalar için yıllık progresyon oranı 0.65 SvdH (Sharp skoru modifiye van der Hejde) skoru olarak belirlenmiştir. Bazı hastalar ise yıllık 5 birimden daha fazla progresyon göstermiştir. Şekil 6 da vdhs değişiminin eğrisi gösterilmektedir. 80 60 256.haftada vdhs değişikliği 40 20 10-20 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Kümülatif yüzde Plasebo + MTX 50 mg + MTX 50 mg + MTX Gobimumab 100 mg + plasebo Gobimumab 100 mg + MTX 0655 Şekil 6. vdhs değişiminin eğrisi

14 ROMATOİD ARTRİT GO-AFTER çalışmasının 5 yıllık sonuçları da yayınlanmıştır. 12 Plasebo kolu 24.hafta sonunda GOL 50 veya 100 mg değiştirilmiş, çalışma süresince 50 mg 100 mg a çıkılabilmiş veya 100 mg 50 mg a inilebilmiştir. Güvenlik ve etkinlik verileri uzun dönem takiple elde edilmiş ve çalışma başlangıcındaki 461 hastanın 459 u çalışma ilacı almıştır. Gruplar arasında ACR20 yanıt oranı %37.6-47.0, ACR 50 %21.4-%35.0 ve ACR 70 %7.8-%17 arasında seyretmiştir. GOL tedavi kollarındaki 311 hasta eşzamanlı MTX kullanımı rapor edilmiştir. Bu hastaların %58.2 inde tedavi ilacı kesilmiştir. monoterapi olarak devam eden hastaların 139 unda GOL dozu 50 mg dan 100 mg çıkılırken 29 unda ise 100 mg dan 50 mg a düşülmüştür. Bu sonuçlar önceki TNFi yanıtsız hastaların bir kısmında tedavisinin etkili olabileceği yönünde yorumlanmıştır.bu çalışma sonuçları güvenlik ve doz eskalasyonu açısından önemli veriler sunmaktadır. c. Güvenlilik Verileri Biyolojik tedavilerde güvenlilik verileri değerlendirilirken genellikle enfeksiyonlar, latent tüberküloz reaktivasyonu, otoimmün hastalık, malignite gibi hayati organ tutulumlarının yanı sıra enjeksiyon yeri reaksiyonu ve alerjik reaksiyonlar gibi durumlar da değerlendirilmektedir. ın RA daki Faz 3 iki çalışmasının 5. yıl sonuçları güvenlilik verileri açısından da oldukça önemli veriler sunmuşlardır. GOL 50 mg kullanımının 100 mg a göre kısmen daha az advers olaylara yol açtığı belirtilebilir. Hastaların yaklaşık %15-20 sinde advers olaylara bağlı ilaç kesilmesi gerekiyorken en sık üst solunum sistemi enfeksiyonları yan etki olarak dikkati çekmektedir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları da 5 yıllık takipte hastaların yaklaşık %10 unda gözlenmiştir. Malignite açısından melanom dışı cilt kanserleri dışında bir fark gözlenmemektedir. Tablo 4 de 5 er yıllık takip boyunca GO-FORWARD ve GO-AFTER çalışmalarının güvenlilik verileri belirtilmektedir. Tablo 4. RA hastalarında çalışmalarında 5. yıl sonuçlarına göre güvenlilik verileri Bir ve daha fazla advers olay gelişimi Advers olay nedeniyle ilaç kesilmesi Sık Advers olaylar ÜSYE Bronşit Nazofarenjit Öksürük Sinüzit İdrar yolu enf Ciddi advers olay Pnömoni Sepsis Selülit Bazal hücreli karsinom Skuamoz h. Karsinom Diğer Enjeksiyon yeri reaksiyonu Malignite Lenfoma Non-melanom deri kanseri Ölüm Anti- antikoru gelişimi GO-FORWARD GOL 50mg+Mtx %96.2 %15.2 * %38.1 %17.1 %14.3 %22.9 İncelenmemiş İncelenmemiş %31.4 %1.9 %1 %1 %1.9 %1.9 %3 %6.7 %5.7 0 %2.9 0 Değerlendirme yok GO-AFTER GOL 50 mg+mtx %91.8 %24.5 * %25.5 %12.2 %10.2 %10.2 %19.4 %13.3 %34.7 %3.1 0 %1.0 %11.2 %3 0 0 %2 268. hafta sonunda %7.6 Sonuç olarak güvenlilik profili ve ilaçta yüksek sağ kalım rakamlarının kullanımının olumlu etkileri olduğu şeklinde yorumlanmıştır.

ROMATOİD ARTRİT 15 Tedavi Öncesi Değerlendirmeler ve Önlemler Hepatit B Türkiye Romatoloji Derneği nin yayınladığı biyolojik tedaviler öncesi viral hepatit tarama kılavuzunda da tedavi öncesi tarama yapılması ve taşıyıcılarda profilaktik antiviral tedavi altında verilmesi önerilmektedir. 13 Latent Tüberküloz Reaktivasyonu Ulusal kılavuzlara göre kullanacak hastaların TDT veya interferon gama (IGRA, quantiferon) ile taranması ve gerekli hastalara profilaktik tedavi verilmesi önerilmektedir. 14 Otoimmün hastalık/immünojenisite Klinik çalışmaların sonucuna göre otoimmün hastalık gelişimi insidansında artış gözlenmemiştir. Ancak klinik yanıt veya yan etki ile antikor pozitifliği arasında ilişki gösterilmemiştir. Malignite Bu konuda oldukça sınırlı veri bulunmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalar solid malignite sıklığında artış bildirmemesine rağmen bu açıdan takip gereklidir. Hastalarda yaşa özgü malignite taramalarına ek tarama önerilmemektedir. Aşılama Genel konsept olarak kullanan veya 3 ay içerisinde kullanmış kişilerde canlı aşılar önerilmemektedir. Hepatit B açısından tarama yapılması önerilmektedir. Türkiye Romatoloji Derneği nin Aşı Önerileri arasında kullanacak hastalara yıllık influenza ve 5 yılda bir pnömokok aşısı yapılması vurgulanmıştır. 15 Gebelik Gebelikte kullanımı Kategori B olarak belirtilmektedir. En son yayınlanan EULAR önerilerinde konjenital malformasyon oranında artışa yol açmadığı, sınırlı kanıt olması nedeniyle gebelik boyunca diğer tedavilerin mümkünse verilmesi önerilmektedir. 17 İnsanlarda immünoglobulinler anne sütüne geçtiklerinden, kadınlar tedavisi sırasında ve bu tedaviyi izleyen 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemelidir. 17 Sonuç olarak; ayda bir kullanılan subkutan anti-tnfi olarak, Romatoid Artrit tedavisinde hem metotreksat dirençli hem de TNFi kullanmış hastalardaki klinik çalışmalarla etkinliği gösterilmiş önemli bir biyolojik ilaçtır. Klinik etkinliğin yanında yaşam kaynaklı ölçütler ve radyolojik olarak da etkinliği yayınlanmıştır. Elde edilen klinik ve radyolojik etkinliğin uzun süre güvenli profilde korunması da önemli artılarından biridir.

16 ROMATOİD ARTRİT KAYNAKLAR 1 Aletaha D, Neogi T, Silman AJ ve ark. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588 2 Smolen JS, Landewe R, Bredveld CR ve ark. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573 3 Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631 7. 4 Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR ve ark. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task forceann Rheum Dis 2015; doi:10.1136/annrheumdis-2015-207524 5 Singh JA, Saag KG, Bridges SL ve ark. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Research DOI 10.1002/acr.22783 6 Technology appraisal guidance Adalimumab, etanercept, in iximab, certolizumab pegol, golimumab, tocilizumab and abatacept for rheumatoid arthritis not previously treated with DMARDs or after conventional DMARDs only have failed Published: 26 January 2016, nice.org.uk/guidance/ta375 7 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review.pharmacol Ther 2008;117: 44-79 8 Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW ve ark., a human anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate naive patients with active rheumatoid arthritis: twenty-four week results of a phase III, multicenter, randomized, double blind, placebo controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009;60:2272-83 9 Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J, Gaylis N, Murphy FT, Neal JS, Zhou Y, Visvanathan S, Hsia EC, Rahman MU; GO-AFTER study investigators. in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet. 2009 Jul 18;374(9685):210-21. 10 Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, ve ark., a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):789-96. 11 Keystone EC, Genovese MC, Hall S ve ark. Safety and Efficacy of Subcutaneous in Patients with Active Rheumatoid Arthritis despite Methotrexate Therapy: Final 5-year Results of the GO-FORWARD Trial. J Rheumatol. 2016 Feb;43(2):298-306. 12 Smolen JS, Kay J, Doyle M ve ark. in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor necrosis factor α inhibitors: findings with up to five years of treatment in the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 GO-AFTER study. Arthritis Res Ther. 2015 Jan 22;17:14. 13 Karadag O, Kaşifoğlu T, Ozer B ve ark. Viral hepatitis screening guideline before biological drug use in rheumatic patients Eur J Rheumatol 2016; 3: 25-28 14 Furst DE, Keystone EC, So AK ve ark.updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2012. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 2:ii2-34. 15 Tanriover MD, Akar S, Turkcapar N, ve ark. Vaccination recommendations for adult patients with rheumatic diseases. Eur J Rheumatol 2016; 3: 29-35 16 Carina Götestam Skorpen, Maria Hoeltzenbein, Angela Tincani, ve ark. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation Ann Rheum Dis 2016;75:795-810 17 Simponi Kısa Ürün Bilgisi

Yazan: Doç. Dr. Umut Kalyoncu Hacettepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Romatoloji ABD

18 ROMATOİD ARTRİT Hacettepe Üniversitesi Biyolojik Kayıt Sistemi (HÜR-BİO) Romatoid Artrit Verileri Giriş: Günümüzde Romatoid Artrit (RA) hastalarında tedavi seçeneklerini sentetik hastalık düzenleyici ilaçlar (sentetik DMARD) ve biyolojik hastalık düzenleyici (biyolojik DMARD) ilaçlar oluşturmaktadır. RA hastalarının yönetimleri konusunda Avrupa ve Amerika önerileri bulunmaktadır (1,2). Bu iki öneride de sentetik DMARD ların tedavinin ilk aşamasını oluşturduğu belirtilmektedir. Bu tedavilere etkisizlik gelişmesi durumunda ise biyolojik DMARD lar gündeme gelmektedir. Biyolojik DMARD lar içerisinde en uzun zamandır kullanılan, etkisi ve yan etki profili bilinen grubu anti-tümör nekrozis (anti-tnf) faktör ilaçlar oluşturmaktadır. Halen ülkemizde 5 farklı anti-tnf ve biyo-benzer ilaç kullanımda bulunmaktadır. RA tedavisinde her ülkenin kendisine ait özel şartları bulunmaktadır. Bu hem ilaç sağlayan kurumun özelliklerinden (bizim ülkemizde Sosyal Güvenlik Kurumu), hem hastaların genel sosyo-kültürel yapısından, hem de genetik farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Ülkemizdeki Sosyal Güvenlik ağı biyolojik ilaç kullanımını bazı şartlar altında klinisyenin tercihine bırakmıştır. Ancak başka ülkelerde aynı serbestlik bulunmayabilir, örneğin; Danimarka da o yıl RA tedavisinde ilk olarak hangi biyolojik ilacın kullanılacağı yapılan anlaşmalar ile karara bağlanmaktadır. Dolayısıyla bu ülkenin verilerini bizim verilerimizle karşılaştırmanın ne kadar doğru olacağı tartışmalıdır. Halihazırda kesin olarak ortaya konulmamış olsa da, ırklar arasındaki farklılıkların ilaç etki ve yan etkisini etkilediği şiddetle düşünülmektedir. İşte tam da bu nedenlerle diğer ülkelerde yapılan randomize kontrollü çalışmalar ve gözlemsel çalışma sonuçlarının ülkemizin özel şartlarını da içeren yerel kayıt kütüklerinde ele alınması önemlidir. Bu amaçla Hacettepe Üniversitesi biyolojik kayıt kütüğünde (HÜR-BİO) 2005 yılından beri biyolojik tedavi almakta olan hastalar kaydedilmektedir. Şimdiye kadar 3000 civarında hasta farklı endikasyonlarda bu kütüğe kaydedilmiştir. Halen HÜR-BİO sisteminde 1300 üzerinde RA hastasının kaydı bulunmaktadır. 2012 yılından itibaren prospektif olarak takibe gelen her hasta ayrıntılı klinik ve laboratuar bulgularıyla bu sisteme kaydedilmektedir. (Simponi ) ülkemizde kullanılan anti-tnf ilaçlardan birisidir. 2011 yılında RA tedavisi için kullanım ruhsatını almıştır ve Ocak 2013 tarihinden itibaren Sosyal Güvenlik kurumunun geri ödeme listesinde bulunmaktadır. Halen de biyolojik tedavi seçeneklerinden birisini oluşturmaktadır. ın HÜR-BİO hastalarında kullanımı ile ilgili bilgilere geçmeden önce, biyolojik ilaca başlamaya karar veren bir romatoloji uzmanının hangi senaryolarla karşılaşabileceğinin gözden geçirilmesinin yararlı olacağını düşünüyorum. Bir Romatoloji uzmanının biyolojik ilaca başlama kararı verdikten sonra karşılaşabileceği olası senaryolar tablo 1 de gösterilmiştir.

ROMATOİD ARTRİT 19 Tablo 1: Romatoid Artrit hastasında biyolojik tedavi kararı veren romatoloji uzmanının karşılaşması olası senaryolar Numara Senaryo 1 Senaryo 2 Senaryo 3 Senaryo 4 İsimlendirme anti-tnf naif hastada anti-tnf yan etkisi nedeniyle anti-tnf etkisizlik nedeniyle anti-tnf dışı biyolojik sonrası Tanım Hastanın daha önce kullandığı sentetik DMARD lar etkisiz olmuştur veya ciddi yan etkiler ortaya çıkmıştır. Hastalık aktivitesi de belirgin yüksektir (DAS-28 skoru > 5.1). Birinci şıkta tarif edilen hasta dışı bir anti-tnf tedavi kullanmaya başlamış olsun. Bu tedaviyi kullanırken almakta olduğu anti-tnf ilaca bağlı yan etki gelişirse başka bir anti-tnf ilaca geçilebilir. Bu yan etki enjeksiyon yeri reaksiyonu, infüzyon reaksiyonu, infeksiyon veya diğer türde olabilir. Bu klinik tablodaki hastanın hastalık aktivitesi baskılanmış olabilir veya olmayabilir. İlk senaryodaki hastada dışı kullandığı bir veya daha fazla anti-tnf sonrası istenilen etki sağlanamamış olabilir. İlk verilen anti-tnf ilaca etkisizlik uygulamanın başından beri olabilir (primer etkisizlik) veya ilk başta etkinlik sağlanmışken zaman içinde etki kaybı gelişebilir (sekonder etkisizlik). Hasta sentetik DMARD sonrası anti-tnf dışı bir biyolojik ilaç da kullanmaya başlayabilir. Her bir ilaç için bazı özel şartlar olmakla birlikte bu senaryoda Abatasept, Tosilizumab veya Rituksimab kullanılabilir. Bu anti-tnf dışı biyolojik ilaçlara karşı gelişen etkisizlik ve/veya yan etki nedeniyle de kullanılabilir. Yukarıda tarif edilen olasılıklar daha da arttırılabilir. Ancak genel çerçeveyi çizmesi açısından yeterli olduğunu düşünmekteyiz. HÜR-BİO kayıt sisteminde yukarıdaki senaryolar ile uyumlu olabilecek kullanmış olan 62 RA hastası bulunmaktadır. Bu hastaların alt grup analizi yapıldığında hasta sayısının oldukça azalmış olmasından dolayı bu monografda yukarıda bahsedilen senaryolar için örnek vaka verilmesi planlanmıştır. Her bir vaka üzerinden de genel bir yorum yapılacaktır. HÜR-BİO RA nedeniyle kullanan hastaların genel özellikleri HÜR-BİO kayıt sisteminde tedavisi başlanan 62 RA hastası vardır, bunların 50 si (%82.0) kadındır. Hastaların ortalama yaşı 46 (13), ortalama hastalık süresi 8 (6) yıldır. Hastaların ortalama eritrosit sedimentasyon hızı 35 (22) mm/saat, ortalama CRP değerleri 3.0 (3.6) mg/dl olarak ölçülmüştür. Ortalama şiş eklem sayısı 4.4 (3.3), ortalama hassas eklem sayısı ise 6.4 (4.9) olarak saptanmıştır. Hasta global değerlendirmesi VAS skoru 58 (17) mm, ağrı VAS skoru 63 (18) mm, yorgunluk VAS skoru ise 50 (25) mm olarak hesaplanmıştır. Ortalama DAS-28 skoru 5.9 (0.9) ve HAQ skoru ise 0.96 dır (0.57). HÜR-BİO kayıt sisteminde kullanan RA hastalarının tedavi basamaklarının dağılımı şekil 1 de gösterilmiştir. Şekil 1: HÜR-BİO hastalarında golimumab kullanım sırası 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HÜR-BİO kullanan RA hastalarının tedavi basamakları dağılımı % 55% 1. basamak 2. basamak 23% 23% 3. ve ileri basamak

20 ROMATOİD ARTRİT öncesi hastaların hepsi metotreksat kullanmışken, 41 i (%69.5) salazopirin, 37 si (%62.7) hidroksiklorokin/klorokin, 33 ü (%55.9) leflunomid, 46 sı (80.0%) glukokortikoid kullanmıştır. Ortalama DMARD sayısı 2.7 (1.1) olarak hesaplanmıştır. ile birlikte 27 hasta (%43.7) metotreksat, 6 sı sulfasalazin (%10.0), 29 u hidroksiklorokin/klorokin (%48.4), 24 ü (%40.0) leflunomid ve 41 i (%66.7) glukokortikoid kullanmaktadır. Senaryo 1: Anti-TNF Naif hastalarda Senaryo 1A: HÜR-BİO Hastaları Anti-TNF naif olup tedavisi başlanan 34 RA hastası vardır, bunların 29 u (%85.3) kadındır. Hastaların ortalama yaşı 46 (13), ortalama hastalık süresi 8 (7) yıldır. Hastaların ortalama eritrosit sedimentasyon hızı 29 (16) mm/saat, ortalama CRP değerleri 2.6 (2.9) mg/dl olarak ölçülmüştür. Ortalama şiş eklem sayısı 4.0 (3.4), ortalama hassas eklem sayısı ise 6.7 (5.5) olarak saptanmıştır. Hasta global değerlendirmesi VAS skoru 57 (14) mm, ağrı VAS skoru 62 (18) mm, yorgunluk VAS skoru ise 49 (26) mm olarak hesaplanmıştır. Ortalama DAS-28 skoru 5.8 (0.6) ve HAQ skoru ise 0.98 (0.62) olarak saptanmıştır. öncesi hastaların hepsi metotreksat kullanmışken, 23 ü (%65.7) salazopirin, 19 u (%54.3) hidroksiklorokin/klorokin, 19 u (%54.3) leflunomid, 27 si (77.2%) glukokortikoid kullanmıştır. Ortalama DMARD sayısı 2.4 (0.9) olarak hesaplanmıştır. ile birlikte 17 hasta (%48.6) metotreksat, 2 si sulfasalazin (%5.7), 20 si hidroksiklorokin/klorokin (%57.1), 16 sı (%45.8) leflunomid ve 23 ü (%65.7) glukokortikoid kullanmıştır. Senaryo 1B: Vaka Sunumu 48 yaşında kadın hasta Mart 2012 tarihinde dış merkeze başvuruyor. Bu başvurusu sırasında her iki elinde el boğumları, el bilekleri, sol dirsek, sağ ayak bileğinde ağrı ve şişlik yakınmaları mevcutmuş. Sabahları 2 saatten daha fazla süren çoğu zaman öğleden sonrasını bulan yakınmaları varmış. Ev içinde günlük işlerini yapmakta zorlanma ve daha önce yaşamadığı derecede yoğun bitkinliği mevcutmuş. Gittiği merkezde RA tanısı almış. Bu dönemde hem RF hem de anti-ccp pozitif bulunmuş. 10 miligram glukokortikoid ve haftada 15 miligram olacak şekilde metotreksat başlanmış. Özellikle kortizon sonrası şikayetleri azalmakla beraber 1 ay içinde 7-8 kilo almış, yüzünde şişlikler ortaya çıkmış. Bu nedenle kortizonu kendisi kesmiş. Metotreksat kullanmasına rağmen şikayetleri devam edince Hacettepe Üniversitesi Romatoloji Bilim Dalına başvurmuş. Hastanın şikayetlerinin zamanlaması ve uygulanan tedaviler şekil 2 de gösterilmiştir. Başvurusu sırasında benzer lokalizasyonlarda eklem şikayetlerinin azalmakla beraber devam ettiği saptanıyor. El grafisinde el bileğinde kistik şüpheli eroziv değişiklikler görülüyor. Halen akut faz yanıtı yüksek olan hastaya üçlü DMARD tedavisine geçiliyor. Hasta özellikle salazopirin kullanırken gastrointestinal yakınmaları belirgin oluyor. Bu nedenle takip sırasında dozu 1 gram/gün üzerine çıkılamıyor. Hastanın 6 ay sonraki kontrolünde yakınmalarında çok hafif bir azalma olmakla birlikte özellikle diz eklemlerindeki şişliği günlük aktivitelerinde belirgin kısıtlanmaya neden oluyor. Bu hastaya Mayıs 2013 tarihinde başlanıyor, salazopirin kesiliyor. 3 ay sonraki kontrolünde eklem şişliğinde azalma, özellikle diz ekleminde rahatlaması var. DAS-28 skoru orta hastalık düzeyine geriliyor (DAS-28 4.42). Fonksiyonel kısıtlanmasında anlamlı düzelme görülüyor. HAQ skoru 1.25 den 0.5 e geriliyor. Tedavi benzer şekilde devam ediyor. Yaklaşık 9. ayda kortizon kesiliyor. Hidroksiklorokin kullanmak istemediğini belirten hastanın bu ilacı da kesiliyor. 1.5 yıl sonra metotreksat 10 mg/hafta dozuna indiriliyor. Hastanın en son kontrolü Şubat 2016 tarihinde yapılıyor. DAS-28 skoru 2.9 olarak saptanıyor. Düşük hastalık seviyesinde olarak takip edilmeye devam ediliyor. Fonksiyonel kısıtlılığı da belirgin olarak azalıyor, artık günlük aktivitelerini yapmakta zorluk çekmiyor.

ROMATOİD ARTRİT 21 Şekil 2: Anti-TNF naif bir hastanın öyküsü 1. El ve Ayak küçük eklemlerde poliartrit 2. RF ve anti-ccp pozitif 1. 8 şiş, 12 hassas eklem 2. ESH 56 mm/saat, CRP 4.2 mg/dl 1. 5 şiş (Diz dahil), 8 hassas eklem 2. ESH 45 mm/saat, CRP 1.2 mg/dl 1. 2 şiş, 4 hassas eklem 2. ESH 23 mm/saat, CRP 0.9 mg/dl 1. 1 hassas eklem 2. ESH 19 mm/saat, CRP 0.5 mg/dl 3. DAS- 28 2.9 3. İlk başvuru ESH 65 mm/saat, CRP 3.1 mg/dl 3. DAS- 28 6.01 4. HAQ :0.75 3. DAS- 28 4.42 4. HAQ 0.5 4. 4. HAQ 0.2 2012 Mart 2012 Kasım 2013 Mayıs 2013 Temmuz 2016 Şubat 1. Mtx 15 mg/hf 1. Mtx 15 mg/hf 1. Mtx 15 mg/hf 1. Mtx 15 mg/hf 1. Mtx 10 mg/hf 2. GC 10 mg/gün 2. HQ 400 mg/gün 2. HQ 400 mg/gün 2. HQ 400 mg/gün 2. Simponi 50 mg/ay 3. SSZ 2 gr/gün 3. Simponi 50 mg/ay 3. Simponi 50 mg/ay 4. GC 5 mg/gün 4. GC 5 mg/gün 4. GC 2.5 mg/gün Senaryo 1C: Kısa Literatür Sunumu ve Genel Yorum GO-FORWARD isimli ın RA tedavisinde etkinliğinin gösterildiği faz 3 çalışma 2009 yılında yayınlanmıştır (3). Bu çalışmada metotreksat tedavisine dirençli 444 RA hastası randomize edilmiştir. Bir grup hasta metotreksat ve plasebo alırken, diğerleri 100 mg, 50 mg ve metotreksat, 100 mg ve metotreksat kullanmıştır. Bu çalışma ile en uygun dozu da bulunmaya çalışılmıştır. Halen rutin öneri 50 mg/ay uygulaması olduğu göz önüne alınarak bu hastaların başlangıç demografik ve klinik özelliklerini kısaca bahsetmekte fayda vardır. Hastaların %81 i kadındır, ortalama yaşları 52, ortalama hastalık süreleri 4.5 yıldır. Hastaların %75 inde glukokortikoid kullanma öyküsü varken, %79 u metotreksat dışı bir sentetik DMARD kullanmıştır. Ortalama DAS-28 skoru 6.1, ortalama CRP düzeyi 1 mg/dl, ortalama HAQ skoru 1.37, ortalama global VAS 60 mm, ağrı VAS 61 mm olarak saptanmıştır. Hassas eklem sayısı 68 eklem üzerinden değerlendirilmiş ve ortalama 26 olarak saptanmıştır, şiş eklem sayısı ise 66 eklem üzerinden hesaplanmış ve ortalama 13 eklemde şişlik saptanmıştır. 24. hafta sonunda ACR %20, 50 ve 70 cevabı %59.6, %37.1 ve %20.2 hastada elde edilmiştir. Hastaların %20 sinde DAS-28 remisyonu sağlanmıştır. 24. haftada HAQ skorunda 0.44 birimlik azalma görülmüştür. 50 mg/ay kullanan hasta grubunda ciddi yan etki %4.2, ciddi infeksiyon %0.9 ve injeksiyon yeri reaksiyonu %2.4 hastada saptanmıştır. Malignite veya tüberküloz bu tedavi döneminde görülmemiştir. HÜR-BİO kayıt kütüğünde anti-tnf naif olup golimumab kullanan 34 hasta bulunmaktadır. Hasta grubumuzun genel demografik özellikleri GO-FORWARD ile karşılaştırılabilir. Önceki sentetik DMARD ve glukokortikoid kullanma öyküsü hemen hemen aynıdır. Bizim hastalarımızın akut fazları bir miktar daha yüksektir (CRP 2.6 mg/dl ye karşı 1.0 mg/dl). Şiş ve hassas eklem sayısı, 66-68 eklem üzerinden değerlendirilmiştir, GO-FORWARD çalışmasında belirgin daha yüksek olmasına rağmen DAS-28 skorları arasında çok belirgin farklılık bulunmamaktadır. Ancak bizim hastalarımızın fonksiyonel kısıtlılıkları biraz daha iyidir. Sonuç olarak göreceli küçük hasta örneği olmasına rağmen bizim rutin pratikte tedavi ettiğimiz RA hastaları birçok açıdan randomize çalışmalardaki hastalara benzerdir. Şiş ve hassas eklem açısından bazı farklılıklar ortaya çıkmaktadır. HÜR-BİO kayıt sisteminde golimumab tedavisi ile oldukça iyi tedavi sonuçları alınmış hastalarımız bulunmaktadır. Vaka örneğinde de verildiği gibi 3 yıla yakın zamandır takip edilen düşük hastalık aktivitesi veya remisyona ulaşmış ya da ulaşılmış hastalarımız vardır. Nitekim HÜR-BİO kayıt sisteminde kayıtlı son DAS-28 skoruna göre hastalarımızın 13 ü (%38.2) DAS-28 remisyonda izlenmektedir.

22 ROMATOİD ARTRİT Senaryo 2: Anti-TNF ilaca karşı gelişen yan etkiden sonra kullanımı Senaryo 2A: HÜR-BİO Hastalarında Bir veya birkaç biyolojik ilaç sonrası kullanan 28 RA hastası bulunmaktadır. Bunların 12 sinde tedavisine geçilme sebebi biyolojik ilaçlarla ilgili alerjik reaksiyon gelişmesi iken 2 hastada ise uygulama süresinin ayda bir olması nedeniyle tedavisine geçilmiştir. Alerjik reaksiyonlarının 10 u injeksiyon yeri reaksiyonu iken 2 sinde solunum sistemi ile ilgili alerjik reaksiyon sonrası tedavisi verilmiştir. Tüm hasta grubu içerisinde sonrası lokal injeksiyon yeri reaksiyonu nedeniyle ilaç kesilmesi veya başka bir biyolojik ilaca değişim saptanmamıştır. Senaryo 2B: Vaka Sunumu - İlacımı kesmek istemiyorum ama ayda bir yapılanı olsaydı keşke 30 yaşında kadın öğretmene 3 ay önce dirençli RA nedeniyle etanersept başlandı. 3. Ay kontrolünde eklem şikayetlerinde rahatlama olmasına rağmen injeksiyon yaptığı alanda birkaç gün süren ısı artışı ve kızarıklık olduğunu söyledi. Bu hastamız injeksiyon yeri reaksiyonundan yakınıyordu ancak ilacın eklem şikayetlerini belirgin azaltmasından dolayı ilacını kesmek de istememekteydi. Şu şekilde bir isteği olmuştu. - Keşke bu ilacın ayda bir yapılan ve kızarıklık yapmayan bir şekli olsaydı. Ayda bir uygulama yapılan içerik olarak farklı ama benzer etki grubunda olan bir başka ilaç olduğunu söylediğimizde karşılıklı konuşarak bu tedavi değişimi yapılmıştır. Sonraki süreçte 1 yıldan uzun süredir yan etki olmadan remisyonda izlenmektedir. Senaryo 2C: Kısa Literatür Sunumu ve Genel Yorum ın RA hastalarında etkinliğinin gösterildiği randomize kontrollü çalışma olan GO-FORWARD çalışmasında aynı zamanda yan etki profilleri de incelenmiştir (3). Buna göre 16 haftalık randomizasyon döneminde plasebo kullananların %2,3, 50 mg/ay kullanan hastaların ise %4,5 inde bir veya daha fazla injeksiyon yeri reaksiyonu gelişmiştir. Bu reaksiyonlar genelde hafif düzeydedir ve hiçbir hasta bu reaksiyonlar nedeniyle ı kesmemiştir. Lokal injeksiyon yeri reaksiyonları bazen hastalar için rahatsız edici sonuçları olabilen bir durumdur. Birçok hastada farklı alanlara yapılan uygulamalar ile aşılabilmektedir ama bir grup hastada da özellikle aynı grup içerisinde ilaç değişimine gitmek gerekmektedir. Anti-TNF ilaç grubunun yararlı olduğu bilinen bir hastada lokal yan etkiden dolayı ilacın kesilmek zorunda kalması doktoru ve hastayı rahatsız edebilir. Böyle bir durumda anti-tnf ilaçlar arasında değişim yapılması sık yapılan bir uygulamadır. HÜR-BİO hasta grubunda da anti-tnf sonrası kullanan hastaların yaklaşık yarısında bu değişim sebebi lokal ilaç reaksiyonudur. Öte yandan kullanan hastalarımızda lokal injeksiyon reaksiyonu nedeniyle ilaç değişimi yapılma ihtiyacımız henüz olmamıştır.

ROMATOİD ARTRİT 23 Senaryo 3 ve 4: Anti-TNF ve/veya diğer biyolojik ilaçlara etkisizlik sonrası Senaryo 3-4; HÜR-BİO hastaları HÜR-BİO veri tabanında kullanan 62 hastadan 14 ü senaryo 3 veya 4 e karşılık gelmektedir. Başka bir deyişle bu hastalar bir veya daha fazla anti-tnf ve/veya başka bir biyolojik tedavi kullandıktan ve bu tedavilere etkisizlik geliştikten sonra kullanmaya başlamışlardır. Bu 14 hastanın biyolojik kullanma sırası tablo 2 de gösterilmiştir. Bu tablodan da anlaşılacağı üzere 2, 3 ve bazen 4. biyolojik tedavi olarak tercih edilmiştir. Bu 14 hastanın ikisinde (%14.2) DAS-28 remisyonu elde edilmiştir, 6 sında (%42.8) ise orta hastalık aktivitesine ulaşılmış ve devam etmektedir. Tablo 2: Anti-TNF ve/veya diğer biyolojik tedavilere dirençli hastalarda deneyimi Biyolojik İlaç Sırası Hasta No 1 2 3 4 5 Takipteki Sonuç 1 Rituksimab kesildi 2 İnfliksimab Rituksimab Abatasept etkisizlik 3 Etanersept Rituksimab Abatasept ile orta hastalık aktivitesi 4 Etanersept ile remisyonda 5 6 Etanersept Etanersept Adalimumab ile orta hastalık aktivitesi ile orta hastalık aktivitesi 7 Etanersept Adalimumab Abatasept Adalimumab etkisizlik 8 9 Etanersept Etanercept İnfliksimab Tocilizumab ile orta hastalık aktivitesi ile orta hastalık aktivitesi 10 Etanersept İnfliksimab Adalimumab Rituksimab etkisizlik 11 Etanersept ile remisyonda 12 13 Adalimumab Adalimumab Etanersept Rituksimab Rituksimab Sertolizumab etkisizlik ile orta hastalık aktivitesi 14 Adalimumab Etanersept Abatasept etkisizlik Senaryo 3-4: Kısa Literatür Sunumu ve Genel Yorum GO-AFTER çalışması daha önce en az bir anti-tnf ajan kullanmış olan 461 RA hastasının verilerini içeren randomize kontrollü çalışmadır (4). Bu hastaların 269 unda (%58) anti-tnf kesilmesinin sebebi etkisizlik (Senaryo 3), 246 sında 8%53) ise etkisizlik dışı nedenler (yan etki, ilaca ulaşamama gibi veya senaryo 2) ile ilk anti-tnf ilaç kesilmiştir. 24. Haftada 50 mg/ay dozuyla ACR %20 cevabı %35 hastada elde edilmiştir. Bir veya birden fazla biyolojik tedavi sonrası kullanımı ile ilgili gerçek yaşamdaki gözlemsel kayıt kütüklerinden elde edilen önemli bilgiler de vardır., diğer 3 anti-tnf (adalimumab, etanersept ve infliksimab) ilaca göre göreceli daha geç piyasaya çıkmış olmasından dolayı bu veri tabanlarında hasta sayıları da bir miktar daha azdır. 2014 yılında Amerika dan yayınlanan bir veri tabanında 2099 etanersept, 1532 adalimumab ve 261 hastasının verileri sunulmuştur (5). Bu veri tabanındaki hastaların demografik özellikleri oldukça bilgi vericidir. Buna göre adalimumab kullanan hastaların %16,6 ü, etanersept kullanan hastaların %8,9 u daha önceden en az bir biyolojik ajan kullanmışken kullanan hastaların %59,4 ünde en az bir biyolojik ajan kullanma öyküsü bulunmaktadır. Daha önce biyolojik tedavi kullanmış hastalarının %49,4 ü bir, yüzde 8,8 i iki ve %1,1 i ise üç biyolojik ajan sonrası tedavisine geçmişlerdir. öncesi sıklıkla adalimumab (%23.3 inde) veya etanersept (%24,5 inde) kullanılmışken %10 unda abatasept, %2,3 ünde ise rituksimab kullanma öyküsü bulunmaktadır.

24 ROMATOİD ARTRİT RA tedavisinde biyolojik ilaç çeşitliliği yıllar geçtikçe artmaktadır. Sonradan kullanıma giren biyolojik ajanların daha önce biyolojik ajan kullanıp bu tedaviye etkisizlik gelişmiş hasta grubunda kullanılması işin doğasında vardır. Bir biyolojik ilaca etkisizlik gelişmesi durumunda ikinci veya üçüncü biyolojik ajana karşı etkisizlik gelişme olasılığı da artmaktadır. Bir örnek vermek gerekirse GO-FORWARD (anti-tnf naif) hastalarda ile ACR %20 cevabı %59.6 hastada elde edilirken GO-AFTER (en az bir anti-tnf sonrası) çalışmasında ACR %20 cevabı elde edilen hasta oranı %35 e düşmektedir. Bu nedenle bir biyolojik ilacın etkili veya etkisizliğini hangi hasta grubunda verildiğine göre değerlendirmek uygun olur. Bizim veri tabanımızda her ne kadar az sayıda hasta bulunmasına rağmen dirençli 14 hastanın 8 inde düşük-orta hastalık aktivitesinin golimumab tedavisi ile sağlanmış olması önemlidir. anti-tnf naif hastaların yanı sıra biyolojik tedaviye dirençli hasta grubunda da akılda tutulması uygun olan bir seçenek gibi durmaktadır. Sonuç: HÜR-BİO veri tabanında bulunan yaklaşık 1300 RA hastası içerisinde bir tedavi seçeneği olarak yer almaktadır. Anti-TNF naif hastalarda kullanılmasının yanı sıra, bir veya daha fazla biyolojik tedaviye dirençli hastada da başarıyla kullanılmıştır. Takip sırasında bazı hastaların takipten düşmesi nedeniyle yan etki konusunda kesin yorum yapmak doğru olmaz. Ancak takip edilen hastalar arasında göze çarpan yaşamı tehdit eden yan etki görülmemiştir. Her ne kadar hasta sayısı kısıtlı olsa da diğer ülkelerin kayıt kütüklerinde saptanan etki profilinin HÜR-BİO da da benzer şekilde görüldüğü söylenebilir. Kaynaklar: 1. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-509 2. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1-26. 3. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, Hsia EC, Hall ST, Miranda PC et al., a human antibody to tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis. 2009;68:789-96. 4. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL, Wollenhaupt J et al. in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. Lancet. 2009;374:210-21. 5. Tkacz J, Ellis L, Bolge SC, Meyer R, Brady BL, Ruetsch C. Utilization and adherence patterns of subcutaneously administered anti-tumor necrosis factor treatment among rheumatoid arthritis patients. Clin Ther. 2014;36:737-47.