DERLEME Bipolar Bozukluğun Sürdürüm Tedavisi Serdar NURMEDOV, a Aslı ENEZ DARÇIN, a Cemal Onur NOYAN b a Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Özel NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi, b Psikoloji Bölümü, Üsküdar Üniversitesi İnsan ve Toplum Bilimleri Fakültesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Serdar NURMEDOV Özel NPİSTANBUL Nöropsikiyatri Hastanesi, Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, İstanbul, TÜRKİYE serdar.nurmedov@uskudar.edu.tr ÖZET Bipolar bozukluk yineleme riski yüksek olan bir hastalıktır. Sürdürüm tedavisinin temel hedefi depreşme ve yinelemenin önlenmesi, epizot sayılarının azaltılması, epizotların şiddetinin azaltılması, epizotlarının süresinin kısaltılması, özkıyım girişimlerinin azaltılması, hastaların hastalık öncesi işlevsellik düzeylerinin sürdürmesi ve eşik altı belirtilerin ortadan kaldırılmasıdır. Birçok tedavi kılavuzu ilk manik epizot sonrasında sürdürüm tedavisine başlanmasını önermektedir. Sürdürüm tedavisinde başta lityum olmak üzere akut atak tedavisinde kullanılan birçok ilaç kullanılmaktadır. Gebelik ve emzirmede sürdürüm tedavisinin planlanmasında tedavide kullanılan ilaçların teratojenik etkileri, gebelik esnasında tedavi edilmeyen bipolar bozukluğun hasta ve fetüse olan olumsuz etkileri ve hastalığın yineleme riski göz önünde bulundurulmalıdır. Hastaların ilaç tedavisini kabullenmesi, tedavi uyumunun artması ve stres ile baş edebilmelerinde psikoeğitim ve diğer psikoterapotik müdahaleler gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Bipolar bozukluk; idame; tedavi bilimi ABSTRACT Bipolar disorder is an illness that has increased risk of recurrence. Main goals of maintenance treatment are to prevent recurrence and deterioration, to decrease the number, severity and duration of epizods, to control suicide attempts, to sustain the level of functioning as before the illness and to cure subthreshold symptoms. Several threatment guidelines recommend maintenance treatment even after first episode. Several medications that can be used in acute episode including lithium can also be used in maintenance treatment. Teratogenic side effects of medication, negative effects of untreated disorder to both mother and fetus and risk of recurrence should be considered while maintenance treatment in pregnancy and nursing. Psychoeducation and other psychotherapeutic approaches should be considered for patients in context of treatment adaptation, therapeutic alliance and coping strategies against stress. Key Words: Bipolar disorder; maintenance; therapeutics :44-50 Copyright 2014 by Türkiye Klinikleri Bipolar bozukluk belli bir düzen olmaksızın tekrarlayan depresif, manik ya da her ikisini de kapsayan karma (mikst) görünümlü ataklarla giden ve bunlar arasında kişinin oldukça sağlıklı duygu durumu haline dönebildiği, kronik seyirli ve yaşam boyu sürebilen ataklarla seyreden bir duygulanım bozukluğunu tanımlar. 1 Yüksek morbidite ve özkıyım riski nedeni ile yüksek mortaliteye sahip olduğu ve tahmin edilenden çok daha sık görüldüğü için önemli bir halk sağlığı sorunudur. Hasta ve çevresindekilerin yaşamını olumsuz yönde etkiler ve belirgin yeti yitimine neden olur. 2 Bipolar bozukluğun yaygınlığı hangi tanı şemasına göre değerlendirildiği ve hangi alt grupların dikkate alındığına bağlı olarak değişiklik gösterse de, bipolar bo- 44
BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ zukluk I in yaygınlığı %1,6 olarak saptanmıştır. Diğer bipolar bozukluk tipleri de dâhil edildiğinde bu rakam %3 lere kadar yükselmektedir. Bipolar bozukluğun kadınlarda görülme sıklığının erkeklere göre 1,5-2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir. Yaşa göre yaşam boyu görülme sıklığına bakıldığında 18-64 yaş arasında nispeten eşit dağılımın olduğu bildirilmiştir. 3 Daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalar bu verileri doğrular niteliktedir. 4 Hastalarda doğru tanı konması genellikle gecikir ve başlangıçta doğru tanı konma şansı yaklaşık %20 kadardır. Hastaların ortalama yarısının, hali hazırda almaları gereken tedaviyi almadıkları dikkati çekmektedir. Doğru tanı konamamasında rolü olan etkenler; hipomanik belirtilerin tanınmaması, hastayı izlem periyodunun kısa olması, aile öyküsünün alınmaması, eştanılılığın sık olmasıdır. 5 Belirtilerin başlangıcından tanı konana kadar ortalama yaklaşık 10 yıllık bir süre geçmektedir. 6 SÜRDÜRÜM TEDAVİSİNİN HEDEFLERİ Bipolar bozukluk yineleme riski yüksek olan bir hastalıktır. Hastaların 1/3 ünde bir yıl içinde, 2/3 ünde beş yıl içinde hastalık yineler. Buna ek olarak özkıyım riski, hastalık dönemlerinde eşlik eden alkol ve madde kullanımı ve dönemler sırasında kişinin yaşayabileceği ve sonrasında ciddi rahatsızlıklar verebilecek olaylar nedeni ile koruyucu tedavi gerekmektedir. Sürdürüm tedavisinin temel hedefi depreşme ve yinelemenin önlenmesi, atak sayısının azaltılması, atak şiddetinin azaltılması, atak süresinin kısaltılması, özkıyım girişimlerinin azaltılması, hastaların hastalık öncesi işlevsellik düzeylerinin sürdürmesi ve eşik altı belirtilerin ortadan kaldırılmasıdır. 7 TEDAVİ KILAVUZLARINDA SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ Sürdürüm tedavisine kimlerin alınacağı ile ilgili nihai kriterler henüz ortaya konmamıştır. Konu ile ilgili pek çok farklı görüş söz konusudur. Buna rağmen birçok tedavi kılavuzu ilk manik epizot sonrasında sürdürüm tedavisine başlanmasını önermektedir. 8-12 Bu tedavi kılavuzlarını önermek kolay olsa da, pratikte uygulamak oldukça zor olduğunu belirtmekte fayda var. Özellikle ergenlik çağında veya genç erişkin döneminde ilk atak ile karşı karşıya kalan hastalar hayatlarının bundan sonraki döneminde epizodik bir şekilde tekrarlayacak olan hastalığı kabullenmekte zorluk çekmektedirler. Bu durumda bipolar hastalığın seyri ile ilgili psikoeğitim, ailenin tedaviye dâhil edilmesi ve yapılandırılmış Serdar NURMEDOV ve ark. psikoterapilerin düzenli olarak uygulanmasının oldukça yararlı olduğu bildirilmektedir. 13 İlaç yan etkilerinin en aza indirgenmesi, tedavi uyumunun yüksek tutulması ve hastanın tedavide kalması için tedavinin polifarmasiden ziyade monoterapi şeklinde olması tavsiye edilmektedir. Ne var ki, yapılan çalışmalar sürdürüm tedavisinde polifarmasinin arttığını göstermektedir. Bunun yanı sıra, kontrollü çalışmalarda ekleme ve kombinasyon tedavilerinin uygulanması giderek artmaktadır. Bu da, klinisyen ve hastaların monoterapi ile ilgili memnuniyetsizliklerine yansımaktadır. Her ne kadar monoterapilerin plaseboya üstünlüğünü gösteren çalışmalar olsa da, tek ilaç ile sürdürülen tedavilerde yineleme oranı oldukça yüksektir. Eğer tek bir ilacın bazı etkileri varsa, iki ilacın tek bir ilaçtan daha etkili, üç ilacın iki ilaçtan daha da etkili olduğu mantıklı bir varsayımdır. Bu da, optimal tedaviyi düzenlerken hastaya hiçbir etkisi olmayan birden fazla duygu durum düzenleyicisinin aynı anda kullanımına sebep olmaktadır. Bu nedenle, klinisyen hastaya birden fazla ilaç yüklerken bu ilaçların hastaya olası etkilerini sürekli gözden geçirmelidir. Manik/hipomanik atak veya depresif atağa olan etkileri açısından sürdürüm tedavisinde kullanılan ilaç ve ilaç kombinasyonları farklılık göstermektedir. Aynı zamanda hastalar da baskın oldukları kutuplar açısından birbirinden farklılık gösterirler. Hastalar manisi baskın, depresyonu baskın veya herhangi bir baskınlığı olmayan olarak tanımlanabilirler ve tedavi algoritmaları bu farklı hasta profillerinde farklı olmalıdır. Bu sebeple planlanacak olan tedavi algoritmasında hastanın geçmiş hastalık öyküsünün ayrıntılı bir şekilde alınması önem arz etmektedir. Öte yandan hastaların belirli bazı ilaçlara olan hassasiyeti, yan etki geliştirmeleri ve iyi tolere edebilmeleri de göz önünde bulundurulduğunda optimal etkinin elde edilmesi için kişiye özel tedavilerin geliştirilmesinin şart olduğu görülmektedir. Netice itibarı ile optimal tedavi sadece kanıta dayalı yaklaşımları değil, aynı zamanda klinik tedavi kılavuzları, klinik gözlem ve yeni tedavi yaklaşımları da göz önünde bulundurularak planlanmalıdır. 14 KORUYUCU TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR LİTYUM Lityumun bipolar bozukluğun profilaktik tedavisindeki etkinliği ile ilgili yayınlanan ilk makale 1967 yılında Baastrup ve ark. tarafından kaleme alınmıştır. 15 Yine aynı sene aynı ekip tarafından lityumun koruyucu etkinliğini gösteren ilk sistematik çalışma yapılmıştır. Bu ça- 45
Serdar NURMEDOV ve ark. lışmada en az 2 atak geçirmiş 88 hastanın 6 yıl süren izlem sonrasında lityum kullananlarda yıllık ortalama atak sayısının %87 oranında azaldığı gösterilmiştir. 16 O günden bugüne lityum, bipolar bozukluğun sürdürüm tedavisinde ilk akla gelen ilaç olma özelliğini sürdürmeye devam etmektedir. Pek çok tedavi kılavuzu lityumu birinci basamak ilaç olarak önermektedir. Günümüze dek yapılan birçok meta-analiz bunu destekler niteliktedir. 17-19 770 katılımcıyı kapsayan 5 randomize kontrollü çalışmanın sistematik gözden geçirilmesi neticesinde manik depreşmeyi önlemede lityumun plaseboya göre çok daha üstün olduğunu, depresif epizodun önlenmesinde o denli etkili olmadığı gösterilmiştir. 20 Hızlı döngülü bipolar bozuklukta lityumun koruyucu etkisi hızlı döngülü olmayana göre çok daha zayıftır. Diğer duygu durum düzenleyicilerine göre lityumun daha az etkin olduğunu gösteren çok az sayıda sistematik kanıt bulunmaktadır. Yapılan kontrollü bir çalışmada valproat ve lityumun hızlı döngülü bipolar bozuklukta eşit oranda düşük koruyucu etkisinin olduğu bildirilmiştir. 21 Diğer etkilerden bağımsız olarak, lityumun özkıyımı engelleyici etkileri de bulunmaktadır. 22 Bipolar bozuklukta işlevsellik kaybı ve depreşme ile yakından ilişkili önemli bir sorun da eşik altı belirtilerdir. Lityumun sürdürüm tedavisinde hem manik hem de depresif uca ait eşik altı belirtilere karşı etkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır. 23 Uzun süreli lityum kullanımının sürdürüm tedavisindeki etkinliği konusunda farklı görüşler mevcut. Zamanla lityuma direnç geliştiğini bildirenlerin yanı sıra lityumun kesilmesi sonrasında tekrar başlandığında direnç geliştiğini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Etkin lityum sürdürüm tedavisinin kesilmesinden sonra ortaya çıkan ataklarda lityumun etkili olmadığını bildiren olgular mevcuttur. 24 Bunun aksine uzun süreli lityum kullanımı neticesinde ilacın koruyucu etkinliğinde azalma olmadığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır. 25 Lityum korumasının sonlandırılmasından 5 ay sonra hastaların %50 sinde, 2 yılın sonunda ise %80 inde yineleme olduğunu gösteren meta analizler mevcuttur. 19 Çalışmalardan elde edilen verilere göre lityum sürdürüm tedavisinin ne kadar sürmesi gerektiği ile ilgili bir görüş birliği bulunmamaktadır. Bununla birlikte tedavi kılavuzları sürdürüm tedavisinin en az 2 yıl sürmesi gerektiğini önermektedirler. Lityumun koruyucu etkisi doz bağımlıdır. Öte yandan yüksek serum lityum düzeyinin yüksek yan etki ve düşük hasta uyumuyla ilişki olduğu da unutulmamalıdır. 26 VALPROAT BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ 1966 yılından beri bipolar bozukluğun tedavisinde sınırlı olarak kullanılan valproat ile ilgili çalışmalar lityumun koruyucu etkisinin sorgulanmaya başlaması ile hız kazanmıştır. Bipolar bozukluğun sürdürüm tedavisinde valproat yaygın olarak kullanılmasına karşın Birleşik Devletler Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından manik ve karma tip atakların kontrol altına alınmasında onaylanmış ancak sürdürüm tedavisi için henüz onaylanmamıştır. Koruyucu etkinliğini ortaya koymak için yapılan çalışmalardan çok farklı sonuçlar elde edilmiştir. 12 aylık takibin değerlendirildiği bir çift kör randomize plasebo kontrollü çalışmada valproatın herhangi bir atağı önleyici etkisinin plasebo ve lityumdan farksız olduğunu bildirilmiştir. 17 Calabrase ve arka.nın yaptıkları bir çalışmada valproatın tek başına ya da lityum ile kombine edildiğinde hızlı döngülü olgularda da etkin olduğu bildirilmiştir. 27 Öte yandan Cohrane gözden geçirmesinde plasebo ve lityuma kıyasla valproatın bipolar bozukluk sürdürüm tedavisinde etkililiği ve kabul edilebilirliğinin herhangi bir güven derecesinde olmadığı sonucuna varılmıştır. 28 Bipolar bozukluk I de lityum, valproat ve lityum+valproatın kombine tedavilerinin önleyici etkinliklerinin karşılaştırıldığı bir çalışmada lityum ve kombine tedavinin valproata göre daha etkin olduğu gösterilmiştir. 29 Valproatın yan etki profili değerlendiridiğinde ise çocuk ergen ve yaşlılarda rahatlıkla kullanılabileceği bildirilmektedir. 30 LAMOTRİJİN 2003 yılında lamotrijin FDA tarafından bipolar bozukluğun tedavisinde onaylanmıştır. Lamotrijinin bipolar depresyonu etkin bir şekilde önlediğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Calabrase ve ark.nın 2003 ve 2006 yıllarında yaptıkları çalışmalarda bipolar bozukluğu olan hastalarda lamotrijinin daha çok depresif ataklar, lityumun ise daha çok manik ataklar için koruyucu olduğu gösterilmiştir. 31,32 KARBAMAZEPİN VE OKSKARBAZEPİN Karbamazepinin bipolar bozukluğun tedavisinde 30 yıldan fazla bir süre kullanılmasına karşın sürdürüm tedavisindeki etkinliği yeterince anlaşılamamıştır. 1981 yılında 22 hastanın incelendiği bir çalışmada karbamazepin kullanan hastaların %60 ının, plasebo kullanan hastaların ise %22,2 sinin tedaviye iyi yanıt verdiği saptanmış. 33 Lityuma yanıt vermeyen, hızlı döngülü ve disforik manili hastalarda karbamazepinin etkinliği olduğu gösterilmiştir. 34 46
BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ Okskarbazepin, karbamazepinin analoğu olup, daha az yan etki ve daha az ilaç etkileşimine sahiptir. Okskarbazepinin sürdürüm tedavisindeki etkisini araştıran bir çalışmada lityum tedavisinde olan 55 ötimik bipolar hastanın tedavisine ek ilaç olarak 1 yıl boyunca plasebo veya okskarbazepin eklenmiş, yineleme oranı ve yinelemeye kadar geçen süre açısından bakıldığında istatistiksel olarak herhangi bir fark bulunamamıştır. Öte yandan lityum ve okskarbazepini birlikte kullanan hastalarda dürtüsellik skorlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir. 35 KORUYUCU TEDAVİDE ANTİPSİKOTİKLER OLANZAPİN Bipolar bozukluğun sürdürüm tedavisinde kullanılan antipsikotik ilaçların arasında en fazla olanzapin ile araştırma yapılmıştır. Tohen ve ark.nın yaptıkları randomize plasebo kontrollü bir çalışmada 48 hafta sonra olanzapin kullanan grupta depreşme plasebo grubundan anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Olanzapin manik, depresif ve karma atakları önlemede de plasebodan daha üstündür. 36 Diğer duygu durum düzenleyicileri ile karşılaştırma çalışmalarında olanzapinin manik ve karma atakların önlenmesinde lityumdan üstün, depresif atakların önlenmesinde ise lityum ile eşit etkili olduğu bulunmuştur. 37 İlaç valproat ile karşılaştırıldığında ise manik atakları önlemede valproata benzer etki gösterdiği saptanmıştır. 38 Lityum veya valproat tedavisinde olan hastalara olanzapin eklendiğinde seyri olumlu etkilediği ve özkıyım riskini azalttığı gösterilmiştir. 39 Manik atakların daha baskın olduğu hastalarda daha yararlı olduğu bildirilmektedir. 40 ARİPİPRAZOL Keck ve ark.nın bipolar bozukluk I i olan hastalarda aripiprazol monoterapisini değerlendirdikleri bir çalışmada hastaları 100 hafta izlemişler ve aripiprazolün manik depreşmeleri önleyici etkisinin olduğu, ancak depresif atakların önlenmesinde plasebodan farksız olduğunu tespit edilmiştir. 41 Bir diğer randomize kontrollü bir çalışmada, lityum veya valproat tedavisine yanıt vermeyen hastalara aripiprazol eklenmiş, önleyici etkinin lityumla kombine edildiğinde olduğu tespit edilmiştir. 42 KETİYAPİN Weisler ve ark.nın yaptıkları randomize plasebo kontrollü bir çalışmada ketiyapin plasebo ve lityum ile karşılaştırılmış ve ketiyapin kullanan grupta plasebo Serdar NURMEDOV ve ark. gurubuna göre yinelemeye kadar geçen sürenin daha uzun olduğu tespit edilmiştir. 43 Ketiyapinin lityum ve valproata ekleme çalışmalarında olumlu etkisinin olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalarda ketiyapinin bir duygudurum düzenleyicisine eklendiğinde manik ve depresif atak yinelenmesinin önlenmesinde plasebodan daha üstün olduğu gösterilmiştir. 44,45 RİSPERİDON Sürdürüm tedavisinde risperidonun etkinliğini araştıran az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bununla birlikte Macfadden ve ark. yaptıkarı randomize çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada risperidonun depo formunun mevcut tedaviye eklenmesinin yineleme oranlarını plaseboya göre önemli ölçüde düşürdüğünü göstermişlerdir. 46 DİĞER ANTİPSİKOTİKLER Diğer atipsikotiklerin koruyucu tedavide tek başlarına etkili olduğunu gösteren çalışmalar halen bulunmamaktadır. Ancak, duygudurum düzenleyicileri ile birlikte kullanımları ile ilgili bazı çalışmalar söz konusudur. 47 GEBELİK VE EMZİRME DÖNEMİNDE KORUYUCU TEDAVİ Bipolar bozuklukta kullanılan ilaçların fetüs üzerindeki olumsuz etkileri anlaşıldıkça, gebelik döneminde bu hastalığın tedavisi giderek daha da zorlaşmıştır. Her ne kadar bazı araştırmacılar gebeliğin bipolar bozukluk üzerine koruyucu bir etkisinin olduğunu savunsa da, bu konu hala tartışılmaktadır. En azından gebelik, bipolar bozukluğu olan her kadın için koruyucu olmamaktadır. 48 Bir yandan tedavide kullanılan ilaçların teratojenik etkileri, diğer taraftan gebelik esnasında tedavi edilmeyen bipolar bozukluğun hasta ve fetüse olan olumsuz etkileri bu hususta karar vermenin ne denli zor olduğunu ortaya koymaktadır. Gebelik ve emzirme döneminde sürdürüm tedavisi üzerine yapılan gözden geçirme çalışmalarında, duygudurum düzenleyicilerin gebelik ve emzirme dönemindeki koruyucu etkilerinin müphem olduğunu ortaya konmuştur. Lamotrijin ve okskarbazepin ile ilgili sınırlı bilgi mevcut olup teratojeniteyi açıkça arttırdığına dair kanıt sunmamaktadır. Olanzapinin metabolik komplikasyonların artması ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Risperidon ve ketiyapin ile ilgili bilgiler herhangi bir yorum yapmak için halen yeterli olamamaktadır. Emzirme döneminde bu ilaçların güvenilirliği ile ilgili literatür bilgileri de oldukça sınırlıdır. 49,50 47
Serdar NURMEDOV ve ark. Bipolar bozukluğa yönelik sürdürüm tedavisi devam eden ve gebelik planlayan kadınların doktorları ile sıkı bir işbirliği içinde olmaları gerektiği önerilmektedir. Teratojenik etkileri yüksek olan duygudurum düzenleyiciler ve diğer tüm psikotrop ilaçların kesilmesi gerekebilir. Bu ilaçların ani kesilmesi hastalığın alevlenmesine, özellikle antiepileptik etkileri olan duygudurum düzenleyicilerin ani kesilmesi epileptik bir nöbete sebebiyet verebilir. Gebelik durumunda bipolar bozukluk hastası yüksek riskli bir gebe olarak kabul edilmeli ve yakın takibi yapılmalıdır. Tedavi planı hastaya göre özelleştirilmeli ve doğum sonrası sürdürüm tedavisinin gerekliliği mutlaka değerlendirilmelidir. 51 İngiliz Ulusal Sağlık ve Klinik Uygulama Enstitüsü (National Institute for Health and Clinical Excellence) gebeliği planlayan kadınların lityum, valproat, karbamazepin ve lamotrijini kesmelerini ve gerekiyorsa antipsikotikler gibi alternatif ilaçların kullanımına geçilmesini önermektedir. Antipsikotik kullanan kadınlara, bu ilaçların kullanımına bağlı artabilecek prolaktin kan seviyesinin hamile kalma olasılığını düşürebileceği bilgisinin verilmesi önerilmektedir. Lityum kullanan kadınlarda, hastalığın yineleme riski düşük ise kademeli olarak lityumun azaltılıp kesilmesi önerilmektedir. Yineleme riski yüksek ise, kademeli olarak antipsikotik ilaca geçilmesi, emzirmeyi düşünmüyorsa ve geçmiş tedavi öyküsünde lityuma yanıtı diğer ilaçlara göre daha iyi ise lityumun kesilmesi ve gebeliğin ikinci trimesterinde yeniden başlanması veya olası tüm riskler etraflıca müzakere edildikten sonra lityum ile devam edilmesi önerilmektedir. Gebelik boyunca lityum kullanan kadınların 36. haftaya kadar her dört haftada bir, 36. haftadan sonra haftada bir ve doğumdan önceki 24 saat içinde lityum kan seviyesine bakılmalıdır. Gebenin yeterli miktarda sıvı tüketiyor olduğu takip edilmeli ve Doğum esnasında lityum kan seviyesinin terapötik aralıkta olması sağlanmalıdır. Planlanmamış gebelikte gebelik en kısa zamanda teyit edilmelidir. Valproat, karbamazepin ve lamotrijin kullanımı varsa kesilmelidir. Gebelik ilk trimesterde tespit edildi ise ve anne adayı stabil ise lityum 4 hafta içinde azaltılarak kesilmeli ve fetüsün olası kardiyak riskleri hakkında bilgilendirilmelidir. Gebelik boyunca lityum kullanımı devam edecekse yine 36. haftaya kadar her dört haftada bir, 36. haftadan sonra haftada bir ve doğumdan önceki 24 saat içinde lityum kan seviyesine bakılmalıdır. Sürdürüm tedavisi için antipsikotik ilaç kullanımı önerilmelidir. Yenidoğan bebek ayrıntılı pediyatrik değerlendirmeye alınmalı, anne ve bebek için BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ sosyal ve tıbbi destek sağlanmalıdır. Psikotrop ilaç kullanan ve emzirmek isteyen kadınların bu durumda emzirmenin risk ve yararları hakkında bilgilendirilmeleri gerekir. Lityum, benzodaizepin veya lamotrijin kullanımından kaçınmaları, sürdürüm tedavisi için antipsikotiklerin (klozapin hariç) tercih edilmesi önerilmiş olmalıdır. 52 KORUYUCU TEDAVİDE PSİKOTERAPİLERİN ROLÜ Her ne kadar bipolar bozukluğun sürdürüm tedavisinde ilaç tedavisi esas tedavi şekli gibi görünüyor olsa da, hastaların ilaç tedavisini kabullenmesi için hastalıklarının doğasını anlaması, semtpomlarını tanıması için psikoeğitim şarttır. Psikososyal tedavilerin arasında grup psikoeğitimi, kişilerarası sosyal uyum terapileri, aile odaklı terapiler ve bilişsel davranışçı terapilerin etkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Colom ve ark.nın yaptıkları çalışmada standart farmakolojik tedaviye ek olarak yapılan 21 haftalık grup psikoeğitim programının hem hipo/manik hem de depresif epizodların yinelemesini önemli ölçüde azalttığını gösterilmiştir. 53 Bilişsel davranışçı terapinin yineleme üzerindeki etkisini araştıran 2 yıllık izlem çalışmasında, hastaların bipolar ataklarının daha kısa sürdüğü, öte yandan ilk bir yıldan sonra yinelemeyi azaltmada önemli bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. 54 Milkovich in yaptığı gözden geçirmede tedavi uyumu ve duygu durum belirtilerini erken dönemde tanınması üzerinde duran yaklaşımların manik ataklar üzerine daha etkili olduğunu, bilişsel ve kişilerarası baş etme stratejiler üzerinde duran yaklaşımlarının ise depresif ataklar üzerine daha etkili olduğunu gösterilmiştir. 55 SONUÇ Yineleme riski yüksek olan bipolar bozukluğun özkıyım riski, hastalık dönemlerinde eşlik eden alkol ve madde kullanımı ve dönemler sırasında kişinin yaşayabileceği ve sonrasında ciddi rahatsızlıklar verebilecek olaylar nedeni ile koruyucu tedavisi gerekmektedir. Sürdürüm tedavisi sadece kanıta dayalı yaklaşımları değil, aynı zamanda klinik tedavi kılavuzları, klinik gözlem ve yeni tedavi yaklaşımları da göz önünde bulundurularak kişiye özel olarak geliştirilmelidir. Lityum, bipolar bozukluğun sürdürüm tedavisinde ilk akla gelen ilaç olma özelliğini sürdürmeye devam etmektedir. Valproat, karbamazepin ve okskarbazepinin sürdürüm tedavisindeki 48
BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ Serdar NURMEDOV ve ark. etkinliği yeterince anlaşılamamıştır. Lamotrijinin maninin sürdürüm tedavisindeki etkinliği tartışmalıdır. Son yıllarda atipik antipsikotiklerin maninin sürdürüm tedavisinde kullanımı giderek artmaktadır. Kadın hastalarda gebelik kararı, olası tüm riskler göz önünde bulundurularak hasta ve doktorunun ortak vermesi gereken bir karardır. Gebelik esnasında ilaç kullanımı olacaksa, ilaçların olası teratojenik etkileri hakkında hasta ayrıntılı olarak bilgilendirilmelidir. Grup psikoeğitimi, kişilerarası sosyal uyum terapileri, aile odaklı terapiler ve bilişsel davranışçı terapi hem manik hem de depresif atakların yinelemesini önemli ölçüde azaltmaktadır. KAYNAKLAR 1. Işık U. Işık E. Çocuk, Ergen ve Erişkin ve Yaşlılarda Depresif ve Bipolar Bozukluklar. Ankara. Rotatıp Kitabevi; 2013. p. 328. 2. Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000;48(6):445-57. 3. Waraich P, Goldner EM, Somers JM, Hsu L. Prevalence and incidence studies of mood disorders: a systematic review of the literature. Can J Psychiatry 2004;49(2):124-38. 4. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, Greenberg PE, Hirschfeld RM, Petukhova M, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2007;64(5):543-52. 5. Begeley CE, Annegers JF, Swann AC, Lewis C, Coan S, Schnapp WB, et al. The lifetime cost of bipolar disorder in the United States: an estimate based on incidence and course of illness. Pharmacoeconomics 2001;19(5 Pt 1):483-95. 6. Gitlin M, Frye MA. Maintenance therapies in bipolar disorders. Bipolar Disord 2012;14 (Suppl. 2): 51-65. 7. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 2002;159(4 Suppl):1-50. 8. Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, Parikh SV, Beaulieu S, O'Donovan C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord 2009;11(3):225-55. 9. Malhi GS, Adams D, Lampe L, Paton M, O'- Connor N, Newton LA, et al; Northern Sydney Central Coast Mental Health Drug & Alcohol; NSW Health Clinical Redesign Program; CADE Clinic, University of Sydney. Clinical practice recommendations for bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 2009;119 (Suppl 439):27-46. 10. Goodwin GM. Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition-recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2009; 23(4):346-88. 11. Vahip S, Yazıcı O, Oral T. İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Tedavi Kılavuzu. 1. Baskı. İstanbul: Türkiye Psikiyatri Derneği; 2003. 12. Goodwin FK, Jamison KR. Medication adherence. In: Manic-Depressive Illness-Bipolar Disorders and Recurrent Depression. New York: Oxford University Press, Inc; 2007. p. 849-68. 13. Gitlin M, Frye MA. Maintenance therapies in bipolar disorders. Bipolar Disord 2012:14 (Suppl. 2):51-65. 14. Baastrup PC, Mogens S. Lithium as a prophylactic agent: its effect against recurrent depressions and manic-depressive psychosis. Arch Gen Psychiatry 1967;16(2):162-72. 15. Schou M, Baastrup PC. Lithium treatment of manic depressive disorder. Dosage and control. JAMA 1967;201(9):696-8. 16. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F, et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57(5):481-9. 17. Prien RF, Point P, Caffey EM, Klett CJ. Prophylactic efficacy of lithium carbonate in manic-depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1973;28(3):337-41. 18. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991;48(12): 1082-8. 19. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2004;161(2):217-22. 20. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstrom EA, Jackson K, Bilali S, et al. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 2005;162(11): 2152-61. 21. Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the pre- vention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders: A systematic review of randomized trials. Am J Psychiatry 2005;162(10):1805-19. 22. Frye MA, Yatham LN, Calabrase JR, Bowden CL, Ketter TA, Suppes T, et al. Incidence and time course of subsyndromal symptoms in patients with bipolar I disorder: An evaluation of 2 placebo-controlled maintenance trials.j Clin Psychiatry 2006;67(11):1721-8. 23. Post RM, Leverich GS, Althuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuationinduced refractoriness. Am J Psychiatry 1992; 149(12):1727-9. 24. Baldessarini RJ, Tondo L. Reduced morbidity after gradual discontinuation of lithium treatment for bipolar II: A replication study. Am J Psychiatry 1997;154(4):551-3. 25. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P, Rosenbaum JF, Cole K, et al. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989;321(22):1489-93. 26. Calabrese JR, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147(4):431-4. 27. Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001;(3):CD003196. 28. BALANCE investigators and collaborators, Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, Azorin JM, Cipriani A, Ostacher MJ, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): A randomised open-label trial. Lancet 2010;375(9712):385-95. 29. Emrich HM, Wolf R. Valproate treatment of mania. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992;16(5):691-701. 49
Serdar NURMEDOV ve ark. 30. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP, et al; Lamictal 605 Study Group. A placebo-controlled 18- month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder.j Clin Psychiatry 2003;64(9):1013-24. 31. Calabrese JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R, et al. Recurrence in bipolar I disorder: A post hoc analysis excluding relapses in two double-blind maintenance studies. Biol Psychiatry 2006;59(11):1061-4. 32. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, Sarai K, Takahashi R, Hazama H, et al. A preliminary double blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic- depressive illness. Psychopharmacology (Berl) 1981; 73(1):95-6. 33. Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic depressive illness: A new treatment. Am J Psychiatry 1980;137(7):782-90. 34. Vieta E, Cruz N, García-Campayo J, de Arce R, Manuel Crespo J, Vallès V, et al. A doubleblind, randomized, placebo-controlled prophylaxis trial of oxcarbazepine as adjunctive treatment to lithium in the long-term treatment of bipolar I and II disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11(4):445-52. 35. Tohen M, Calabrase JR, Sachs GS, Banov MD, Dekte HC, Risser R, et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiatry 2006;163(2):247-56. 36. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM, et al. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder:a 12 month randomized, double blind controlled clinical trial. Am J Psychiatry 2005;162(7):1281-90. 37. Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L, et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission: A 47 week study. Am J Psychiatry 2003;160(7): 1263-71. 38. Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex. J Clin Psychiatry 2006;67(8):1246-52. 39. Rosa AR, Andreazza AC, Kunz M, Gomes F, Santin A, Sanchez-Moreno, et al. Predominant polarity in bipolar disorder: Diagnostic implications. J Affect Disord 2008;107(1-3):45-51. 40. Keck PE Jr, Calabrese JR, McIntyre RS, Mc- Quade RD, Carson WH, Eudicone JM, et al; Aripiprazole Study Group. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder:a 100-week, double-blind study versus placebo. J Clin Psychiatry 2007;68(10): 1480-91. 41. Marcus R, Khan A, Rollin L, Morris B, Timko K, Carson W, et al. Efficacy of aripiprazole adjunctive to lithium or valproate in the long term treatment of patients with bipolar I disorder with an inadequate response to lithium or valproate monotherapy: A multicenter, doubleblind, randomized study. Bipolar Disord 2011; 13(2):133-44. 42. Weisler RH, Nolen WA, Neijber A, Hellqvist A, Paulsson B; Trial 144 Study Investigators. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2011; 72(11):1452-64. 43. Suppes T, Liu S, Brecher M, Paulsson B, Lazarus A. Maintenance treatment in bipolar I disorder with quetiapine concomitant with lithium or divalproex:a placebo controlled randomized multicenter trial. Bipolar Disord 2008; 10(Suppl 1):1-29. 44. Vieta E, Suppes T, Eggens I, Persson I, Paulsson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder. J Affect Disord 2008;109(3): 251-63. 45. Macfadden W, Alphs L, Haskins JT, Turner N, Turkoz I, Bossie C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of maintenance treatment with adjunctive risperidone long-acting therapy in patients with bipolar I disorder who relapse frequently. Bipolar Disord 2009;11(8):827-39. BİPOLAR BOZUKLUĞUN SÜRDÜRÜM TEDAVİSİ 46. Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder: A systematic review of available data and clinical perspectives. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11(7):999-1029. 47. Grof P, Robbins W, Alda M, Berghöfer A, Vojtechovsky M, Nilsson A, et al. Protective effect of pregnancy in women with lithiumresponsive bipolar disorder. J Affect Disord 2000;61(1-2):31-9. 48. Galbally M, Roberts M, Buist A; Perinatal Psychotropic Review Group. Mood stabilizers in pregnancy: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2010;44(11):967-77. 49. Viguera AC, Cohen LS, Baldessarini RJ, Nonacs R. Managing bipolar disorder during pregnancy: weighing the risks and benefits. Can J Psychiatry 2002;47(5):426-36. 50. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38. London: British Psychological Study and Gaskell; 2006. 51. Frank E, Kupfer DJ, Thase ME, Mallinger AG, Swartz HA, Fagiolini AM, et al. Twoyear outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2005;62(9): 996-1004. 52. Miklowitz DJ, George EL, Richards JA, Simoneau TL, Suddath RL. A randomized study of family-focused psychoeducation and pharmaco- therapy in the outpatient management of bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2003; 60(9):904-12. 53. Colom F, Vieta E. Efficacy of Group Psychoeducation in Bipolar Disorders: 5-Year Outcome. New Research Abstracts, Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Toronto, May 20 25, 2006. 54. Lam DH, Hayward P, Watkins ER, Wright K, Sham P. Relapse prevention in patients with bipolar disorder: cognitive therapy outcome after 2 years. Am J Psychiatry 2005;162(2):3 24-9. 55. Miklowitz DJ. Adjunctive psychotherapy for bipolar disorder. Am J Psychiatry 2008; 165(11):1408-19. 50