BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU SAĞALTIM

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI BİPOLAR BOZUKLUKTA KORUYUCU SAĞALTIM Dr. Meliha ZENGİN EROĞLU UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Nurgül ÖZPOYRAZ ADANA- 2010

2 TEŞEKKÜR Tezimin hazırlanmasında ve uzmanlık eğitimim süresince bana yardımcı olan; Prof. Dr. Nurgül ÖZPOYRAZ a, uzmanlık eğitimime katkıda bulunan Prof. Dr. Bekir Aydın LEVENT e, Prof. Dr. Mehmet ÜNAL a, Prof. Dr. Yunus Emre EVLİCE ye, Prof. Dr. Ayşe AVCI ya, Doç. Dr. Şükrü UĞUZ a, tezimin hazırlanma aşamasındaki ve istatiksel konulardaki yardımlarından dolayı Doç. Dr. Lut TAMAM a, tüm çalışma arkadaşlarıma, desteğiyle hep yanımda olan aileme ve eşime teşekkür ederim. I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No TEŞEKKÜR I İÇİNDEKİLER II TABLO LİSTESİ IV ŞEKİL LİSTESİ V KISALTMA LİSTESİ VI ÖZET VII ABSTRACT VIII 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Bipolar Bozukluk Tanımı Bipolar Bozukluğun Doğası ve Seyri Klinik Gidişle İlgili Kavramlar Koruyucu Sağaltımın Önemi Koruyucu Sağaltım Uygulama Ölçütleri Koruyucu Sağaltıma Yanıtın Değerlendirlmesi İdeal Yanıt Var mı? Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmenin Önemi Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmedeki Güçlükler Koruyucu Sağaltımda Duygudurum Dengeleyiciler Lityum Lityumun Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Sodyum Valproat Karbamazepin Karbamazepinin Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Lamotrijin Antipsikotikler Olanzapin Aripiprazol Ketiyapin Diğer Antipsikotikler GEREÇ ve YÖNTEM Verilerin Toplanması Veri Toplama Araçları Duygudurum Bozuklukları Hasta Kayıt Formu Young Mani Değerlendirme Ölçeği(YMD) Hamilton Depresyon Ölçeği(HAM-D) DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik 35 Görüşme Ölçeği(SCID-I) DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik 35 Görüşme Ölçeği(SCID-II) İşlevselliğin Genel Değerlendirme Ölçeği(IGD) Yaşamboyu İzlem Çizelgesi(YİÇ) Koruyucu Sağaltım Değerlendirme Ölçeği İstatiksel İşlemler BULGULAR TARTIŞMA 58 II

4 6. SONUÇ KAYNAKLAR EKLER ÖZGEÇMİŞ 95 III

5 TABLO LİSTESİ Sayfa No Tablo-1 : BPB tanılı hastaların sosyodemografik özellikleri 38 Tablo-2 : BPB tanılı hastaların özgeçmiş özellikleri 39 Tablo-3 : BPB tanılı hastaların aile özellikleri 40 Tablo-4 : BPB tanılı hastaların genel klinik özellikleri 41 Tablo-5 : BPB tanılı hastaların dönem ve gidiş özellikleri 42 Tablo-6 : Koruyucu sağaltımda en uzun süre kullanılan ilaçların dağılımı 43 Tablo-7 : Koruma dönemlerinde kullanılan ilaçların dağılımı 44 Tablo-8 : Koruyucu sağaltımın klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi 45 Tablo-9 : Koruyucu sağaltımın GROF Ölçeği ile Değerlendirilmesi 46 Tablo-10 : Koruyucu sağaltımda kullanılan ilaçların ayrı ayrı klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi 47 Tablo-11 : Yalnız Duygudurum dengeleyici kullanımıyla antipsikotik kombinasyonu arasındaki farklar 48 Tablo-12 : Yalnız Lityum ve Lityum + Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması 49 Tablo-13 : Yalnız Valproik Asit ve Valproik Asit+Antipsikotik kullanan hastaların değerlendirilmesi 50 Tablo-14 : Yalnız Karbamazepin ve Karbamazepin+Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması 51 Tablo-15 : Kombine duygudurum dengeleyici ve ek antipsikotik kullanan hastaların Değerlendirilmesi 52 Tablo-16 : Duygudurumdengeleyici ilaçların monoterapi kullanımının gidiş üzerine etkisi 53 Tablo-17 : Duygudurum dengeleyicilerin monoterapi kullanımının birbiriyle karşılaştırılması 54 Tablo-18 : Klinik özelliklerin koruyucu sağaltım yanıtıyla ilişkisi 56 Tablo-19 : Gidiş özelliklerinin koruyucu sağaltım yanıtına etkisi 57 IV

6 ŞEKİL LİSTESİ Sayfa No Şekil-1 : BPB dönemleri 5 Şekil-2 : Klinik gidiş sırasında ortaya çıkan dönemler 9 Şekil-3 : Klinik gidiş sırasında yineleme ve depreşmenin ortaya çıkışı 9 V

7 KISALTMALAR APA : Amerikan Psikiyatri Birliği BOS : Beyin Omurilik Sıvısı BPB : Bipolar Bozukluk BPB I : Bipolar I Bozukluk BPB II : Bipolar II Bozukluk BTA BPB : Başka Türlü Adlandırılamayan Bipolar Bozukluk DSM : Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı FDA : Amerikan Gıda ve İlaç İdaresi GABA : Gama aminobutirik Asit HAM-D : Hamilton Depresyon Ölçeği ICD : Sağlık Problemlerinin Uluslararası İstatistiksel Sınıflaması IGD : İşlevselliğin Genel Değerlendirmesi NICE : İngiliz Ulusal Sağlık ve Klinik Uygulama Enstitüsü NIMH : Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü OKB : Obsesif Kompulsif Bozukluk SCID-I : DSM-IV Eksen I bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği SCID-II : DSM-IV Eksen II bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği UP : Unipolar Depresyon WHO : Dünya Sağlık Örgütü YİÇ : Yaşamboyu İzlem Çizelgesi YMD : Young Mani Değerlendirme Ölçeği VI

8 ÖZET Bipolar Bozuklukta Koruyucu Sağaltım Amaç: Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Biriminde düzenli olarak Bipolar Bozukluk tanısıyla izlenen hastaların koruyucu sağaltıma yanıtları ve sağaltıma yanıtın klinik değişkenlerle ilişkisi araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya, 2009 yılında Bipolar Bozukluk Biriminde Bipolar Bozukluk tanısıyla izlenen rastgele yöntemle seçilmiş 100 hasta alınmıştır. Çalışma verileri tarafımızca geliştirilen Duygudurum Bozuklukları Hasta Kayıt Formu, SCID- I-II, Young Mani Değerlendirme Ölçeği, Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği, Koruyucu Sağaltıma Yanıt Ölçeği, İşlevselliğin Genel Değerlendirme Ölçeği kullanılarak toplanmıştır. Formlar hasta ve hasta yakınları ile görüşülerek ve poliklinik kayıtları incelenerek doldurulmuştur. Bulgular: Çalışmaya alınan hastaların 50 si kadın, 50 si erkek ti. Çalışmamızda 100 bipolar bozukluk hastasının toplam 156 koruma dönemi incelendi. Bu koruma dönemlerinin % 30,75 inde tek duygudurum dengeleyici ilaç, % 60,24 ünde ise duygudurum dengeleyiciye ek olarak antipsikotik kullanılıyordu. Duygudurum dengeleyici olarak en sık seçilen ilaç lityumdu (% 43,58). Koruyucu sağaltım sonrasında dönem sayısı, sıklığı, hastalıkla geçirilen sürelerde anlamlı bir azalma belirlenmiştir. Koruyucu sağaltıma yanıt Grof ölçeği ile değerlendirildiğinde % 43,8 oranında tam yanıt saptanmıştır. Hastalıkla geçen süre uzadıkça ve yılda geçirilen dönem sayısı arttıkça ek olarak antipsikotik kullanma gereksinimi artmıştır. Sonuç: Bipolar Bozukluk yaşam boyu süren ve işlevselliği büyük oranda bozan bir hastalıktır. Bu nedenle koruyucu sağaltımın önemi yüksektir. Koruyucu sağaltım düzenli ve özenli bir şekilde sürdürüldüğünde hastalıkla geçen süre önemli oranda azalmaktadır. Ayrıca koruyucu sağaltımda hastaya ve hastalığa özgü ilacın belirlenmesi de önem taşımaktadır. Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, duygudurum dengeleyici, koruyucu sağaltım VII

9 SUMMARY Longterm Treatment In Bipolar Disorder Aim: The aim of this study was to determine the long treatment response and its relationship between clinical variables at follow-up bipolar disorder patient group in Bipolar Disorder Unit of the Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Çukurova University. Material and Methods: One hundred consecutive patients, from the 2009 Bipolar Disorder Mood Unit, are included in this study. Affective Disorders Patient Registry Form developed by Bipolar Disorder Mood Unit, SCID-II, Young Mani Rating Scale, Hamilton Depression Rating Scale, Prophylactic Treatment Response Scale were used in this study to collect the data. These forms are completed through interviews with patients and their relatives, and evaluation of inpatient files. Results: In this study, 50 of subjects were female, 50 were male. 156 maintenance periods of 100 bipolar patients were examined in our study. In 60,24 % of longterm treatment periods mood stabilizers and antipsychotics were used together but only one type of mood stabilizer was used in 30,75 % of longterm treatment periods. Frequently lithium was prefered as a mood stabilizer (43,58 %). By longterm treatment, a significant decrease was determined in total number of epizods, epizod frequency and time-ill periods. When the response to longterm treatment was evaluated by Grof scale we determined 97 % as partial response rate and 43,8 % as full response rate. The necessity of antipsychotics incrases when the time-ill periods are prolonged and the number of epizod/year gets higher. Conclusion: Bipolar disorder goes on all life along and disturbs functionality on a large scale. Because of that the consequence of longterm treatment is very important. If the longterm treatment is continued particularly and carefully, time-ill periods decrease prominently. Also selecting unique drugs to patients and illness is very significant. Keywords: Bipolar disorder, mood stabilizer, longterm treatment VIII

10 1. GİRİŞ Bipolar bozukluk (BPB) yineleyen mani, depresyon ve karma dönemlerle karakterize, ciddi sağaltım gerektiren ve yaşam boyu süren bir hastalıktır. Eskiden toplumun % 1 ni etkilediği düşünülen bu bozukluğun zamanla daha iyi tanınması, tanı ölçütlerinin genişletilmesi, alt gruplarının tanımlanması gibi nedenlerle yaygınlığının yaklaşık % 6,5 lara ulaştığı saptanmıştı. 1 Sık duygudurum dönemi yaşayan hastalar zamanla mesleki işevsellikte kayıplar ve aile ve sosyal ilişkilerinde sorunlarla karşı karşıya kalmaktadırlar. Uzun dönemde işlevsellikte kayıpların görüldüğü ve özellikle özkıyım riski nedeniyle ölüm riskinin yüksek olduğu bir durumdur. 2 Karmaşık ve süregen seyirli bu bozukluğun sağaltımında öncelikli amaç, varolan belirtilerin kontrol altına alınması ya da baskılanmasıdır. Akut dönemin sağaltımı gerçekleştirildikten sonra uygun hasta grubunda koruyucu sağaltıma geçilmesi önerilmektedir. Koruyucu sağaltımın temel hedefleri; depreşme (relaps) ve yinelemelerin (rekürrens) önlenmesi, eşikaltı belirtilerin ortadan kaldırılması ve hastaların hastalık öncesi işlevsellik düzeylerine dönebilmelerinin sağlanmasıdır. Bu duygudurum dönemlerinin önlenmesi için yaklaşık 60 yıldır duygudurum dengeleyici olarak kullanılan lityum ve ardından kullanıma giren antikonvulsan ilaçlarla ilgili olumlu sonuçlar elde edilmiş olsa bile, günümüzde BPB halen neden olduğu sosyal ve maddi kayıplar nedeniyle önemini korumaktadır. Son yıllarda kullanıma giren atipik antipsikotiklerin koruyucu etkinliğiyle ilgili çalışmalar giderek artmaktadır. Ancak hastalığın değişken doğası sağaltımı güçleştirmekte, kullanılan ilaçların etkinliğini düşürmektedir. Her iki uca kaymayı engelleme güçlüğü klinisyenleri kombine ilaç kullanımına itmiştir. Ancak bu durum sağaltıma uyum güçlüklerini, yan etki artışını ve sağaltım maliyetinin artışı gibi sorunları da beraberinde getirmiştir. Sağaltımdaki önemli zorluklardan biri de sağaltım yanıtlarının değerlendirilmesi ve ölçülebilmesidir. Son yıllarda bu alandaki güçlükler fark edilmiş ve yapılan çalışmalarda sağaltıma yanıtı etkileyen pek çok değişken (dönem tipleri, sayısı, sıklığı, dönemler arası süre, dönemlerin süresi, hastanede yatış süresi, başlama yaşı gibi) araştırılmıştır. Ayrıca sağaltıma yanıtın iyi-kötü gibi soyut kavramlar yerine geçebilecek 1

11 nesnel ölçütler oluşturma çabaları da giderek artmıştır. Bu alanda bazı araştırmacılar bazı ölçekler ya da kavramlar geliştirerek koruyucu sağaltımın etkinliğini somut ve nesnel olarak değerlendirmek için adımlar atmışlardır. 3 Koruyucu sağaltıma yanıtın değerlendirilmesi hastaların klinik özelliklerine en uygun ilaç ya da ilaç kombinasyonlarının belirlenmesine katkıda bulunacak, döngüselliğin önlenmesine dolayısıyla işlevselliğin düzelmesine yardımcı olacaktır. Bu çalışmada; Çukurova Üniveristesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Birimi nde BPB tanısıyla izlenen hastaların duygudurum dengeleyici sağaltıma verdikleri yanıtı belirleyebilmek ve sağaltıma yanıtın klinik değişkenlerle olan ilişkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. 2

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Bipolar Bozukluk (BPB) Tanımı Bipolar bozukluk ciddi, yineleyici dönemlerle seyreden ve sıklıkla süregenleşen bir hastalıktır. Sosyal ve mesleki işlevsellikte bozulma, özkıyım riski, sık yineleme gibi nedenlerle kişi ve çevresindekilerin yaşamını olumsuz yönde etkiler ve yeti yitimine neden olur. 2 Hastalık, zaman zaman yükselmiş (mani, hipomani) ve çökkün (depresyon) duygudurum dalgalanmaları, dürtüsellik ve riskli davranışlar (madde kötüye kullanımı, aşırı para harcama, cinsel istekte artış ve yasal sorunlar) ile karakterizedir. BPB çok farklı klinik görünümlerle ortaya çıkabilir. Bu heterojenitenin sebebi patofizyolojik, genetik, biyolojik ve klinik bulguların geniş bir yelpazede yer almasıdır. En kolay ayırt edilen tipi BPB tip I (BPB I) dir. Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı ( Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; DSM IV) tanı ölçütlerine göre; BPB I arada normal duygudurum periyodlarının yaşandığı depresyon ve mani dönemlerinin yinelemeleriyle seyreden bir hastalıktır. 4 BPB tip II ise depresyon ve duygudurumda yükselmenin daha az yaşandığı hipomani dönemleriyle seyreder. DSM-IV te BPB un bir türü olarak hızlı döngülü BPB da yer alır. Hızlı döngülü BPB ta hastalar bir yıl içerisinde dört ya da daha çok duygudurum dönemi yaşar. Duygudurum dalgalanmalarının daha ılımlı yaşandığı tabloya ise siklotimi adı verilmektedir BPB un Doğası ve Seyri BPB 20 li yaşlarda başlar, BPB I ve BPB II nin başlangıç yaşları birbirine yakındır ancak BPB II nin biraz daha geç başladığı bildirilmektedir. 5 İlk belirtiler hastaların % unda 21 yaşından önce, % 10 unda 50 yaşından sonra ortaya çıkmaktadır. 6 Olguların yaklaşık üçte birinde erken başlangıç (18 yaştan önce) görülmektedir. 7 Yapılan pek çok çalışmada erken başlangıç yaşı kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. 8, 9 Erken başlangıçlı BPB ta psikotik belirtiler, eksen I ek tanıları, özkıyım girişimleri, hızlı döngülülük, sağaltıma başlama süresinde gecikme, işlevsel iyileşmenin tam olmaması ve kalıntı belirtilerin varlığı daha sık görülmektedir. 7, 8, 10 İlk belirtilerin 60 yaşından sonra gözlenmesi hastalığın nörolojik (travma, neoplazmlar, 3

13 multiple skleroz, epilepsi), infeksiyoz, inflamatuar nedenler gibi diğer tıbbi durumlara bağlı ortaya çıkma olasılığını artırır. Yapılan çalışmalarda, mani için başlangıç yaşı erkeklerde ortalama 24,4, kadınlarda 24,8 bulunmuştur. 11 Kadınlarda ve erkeklerde BPB un yaşamboyu yaygınlığı benzerlik gösterse de, cinsiyetin hastalığın fenomenolojisi ve seyri üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir İlk yakınmalarla psikiyatriste başvurdukları dönemde bu hastaların % 69 una tanı konamamaktadır. 11 Ek tanılı durumların fazla olması tanı koymayı güçleştiren en önemli etkenlerden biridir ve belirtilerin başlangıcından tanı konana kadar ortalama yaklaşık 10 yıllık bir süre geçmektedir. 16, 17 Hastalık büyük oranda (kadınların % 75 i erkeklerin % 67 sinde) depresyonla başlar. İlk tanısı majör depresif bozukluk (MDB) olan hastaların % 5-10 kadarı 6-10 yıl sonra manik bir dönem yaşarlar. Bu nedenle klinisyenler karşılaştıkları her depresif atağı bipolarite açısından dikkatle irdelemelidir. BPB yineleme riski yüksek bir bozukluktur. Hastaların % si ilk manik dönemden sonraki 2 yıl içinde ikinci manik dönemi yaşar. Birçok hasta hem depresif hem manik dönem yaşarken, hastaların % si sadece manik dönem yaşar. 5 Manik dönem; yükselmiş, öforik ya da taşkın duygudurum, benlik değerinde yükselme, motor eksitasyon ve riskli davranışlarla karakterizedir. Hastada patolojik bir şekilde kendini iyi hissetme, neşe, keyif, mutluluk ve coşku hali vardır. Kendine güvendeki artış bazen psikotik düzeydedir. Sanrı ve varsanılar duyguduruma uygun olabileceği gibi uygunsuz da olabilir. 18 Psikomotor aktivitede hızlanma nedeniyle hızlı konuşma, düşünce uçuşması, hareketlerde hızlanma, cinsel istekte artış ve uykusuzluk görülür. Bu dönemde dürtüsellik ve risk alma davranışı arttığından sıklıkla tabloya alkol ve madde kötüye kullanımı eşlik eder. 19 Sosyal ve mesleki işlevsellikte bozulma ve genel 20, 21 popülasyona göre özkıyım nedeniyle ölüm oranı 3 kat daha yüksektir. Hipomani; kısa süren, hastanın yaşamında temel sarsıntılara yol açmayan, psikotik belirtilerin görülmediği, daha ılımlı ya da eşikaltı mani durumudur. Kadınlarda daha fazladır. Hastalar neşeli, canlı, yaratıcı, fazlasıyla iyimser, özgüvenli, dışadönük, konuşkan ve sosyaldirler. 22 BPB II de en az bir ya da yineleyen hipomanik ve major depresif dönemler yaşanır. Karma dönem, en az bir hafta süren hem manik hem de depresif belirtilerin bir arada olduğu durumlardır. 18 Karma mani diğer tüm manik nöbetlerin % sini 4

14 oluşturmaktadır. 23 BPB I hastalarının % 40 ı hastalık seyri sırasında karma durum geliştirir. Kadınlarda daha sıktır. Karma dönemler sağaltımı en zor klinik tablolardan biridir ve özkıyım riskinde artış tipiktir. 24, 25 Karma mani tanısı konabilmesi için mani sırasında depresif belirti olması gereken depresif belirti sayısıyla ilgili farklı görüşler vardır. Akiskal ve arkadaşları nın yaptığı (French National Multisite Collaborative Study On The Clinical Epidemiology Of Mania; EPIMAN) Fransız ulusal mani klinik epidemiyolojisi çok merkezli ortak çalışmasına göre; manik tablo ile birlikte en az iki depresif belirtinin bulunması karma mani tanısı için yeterlidir ve manik atağın yaygın bir formunu temsil etmektedir. Yine bu çalışmada erkeklerde hipertimik kişilik özellikleri daha yaygın olduğundan saf mani tablosunun daha sık görüldüğü, kadınlarda ise depresif yapı daha yaygın olduğundan karma mani tablosunun daha sık görüldüğü bildirilmiştir. 26 Karma dönemlerin süresi daha uzundur ve sağaltımı daha güçtür. 27, 28 Bu hastalarda psikotik belirtiler, alkol ve madde kötüye kullanımı sık olduğu 29, 30 bildirilmiştir. Yapılan bir çalışmada, yatarak sağaltım gören 108 BPB hastası kadınların % 24,5 nin ilk dönemlerinin karma, % 65,3 nün depresif ve % 8,2 sinin ilk dönemlerinin manik olduğu bulunmuştur. 31 İlk dönemi karma mani olan olgularda özkıyım girişimi ve süregen seyir daha sık görülmektedir. 32 Bipolar bozukluk sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 1 de gösterilmiştir. Şekil 1: BPB dönemleri, Stephen M. Stahl Essential Pharmacology (2000) 33 5

15 BPB un uzun dönemde seyri önlem alınmadığı takdirde son derece ciddi ve 34, 35 yıkıcıdır. Geçirilen her duygudurum dönemi yineleme riskini ve seyiri kötüleştirir. İlk dönemden sonra hastaların % i ilk 5 yıl içinde en az bir yeni dönem geçirirler. Hastaneye yatırılan hastaların yarısı 5 yıl içinde yeniden hastaneye yatırılır. 36 Ortalama manik dönem sayısı dokuz olmasına karşın hastalar 2-30 manik dönem yaşayabilir. Hastaların yaklaşık % 40 ı 10 dan fazla dönem geçirir. BPB I hastalarının % 7 si tam iyileşir, % 45 i birden fazla dönem geçirir ve % 40 ı süregenleşir. 5 Bilinen bu depreşme ve yineleme oranları olmasına karşın yine de hastalığın seyriyle ilgili resmin tüm ayrıntıları ortaya konamamıştır. Hastalık belirtilerinin devam ettiği eşik altı durumlar ya da hastalığın çok şiddetli geçtiği dönemlerle ilgili net veriler halen mevcut değildir. Hastalığın seyrinin kötü olacağıyla ilgili bazı öngürüler ortaya atılmıştır. Hastalığın geç yaşta başlaması, erkek cinsiyet, ırk, kötü mesleki işlevsellik, düşük sosyoekonomik düzey, geçirilmiş dönem sayısının fazla olması, hastaneye yatış sayısının fazla olması, karma dönemler, manik dönemde varolan depresyon belirtileri, dönemler arası belirtiler, duygudurumla uygunsuz psikotik belirtiler ve eşlik eden madde kullanım bozuklukları varlığının, kötü gidişin klinik karakteristik özellikleri olduğu belirtilmiştir. 37 BPB önemli ölçüde ölüm riski taşır, hastaların yaklaşık % 25 i yaşamları boyunca en az bir kez özkıyım girişiminde bulunur ve % 11 i bu nedenle ölür Klinik Gidişle İlgili Kavramlar BPB dönemlerle seyreder ve sağaltımın seyri sırasında ortaya çıkan evreler farklı yazarlar tarafından farklı biçimde tanımlanmış olsa da üzerinde görüş birliğine varılan bazı tanımlar mevcuttur. Bunları şu şekilde tanımlayabiliriz: Dönem (Evre, epizod, atak): DSM ve Hastalıklar ve Sağlık Problemlerinin Uluslararası İstatistiksel Sınıflaması (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems;ICD) gibi sınıflandırma sistemlerinde hastalığın tanı koyduracak klinik belirtilerinin ortaya çıkması için gereken en kısa zaman süresi olarak tanımlanmaktadır. Tam düzelme (remisyon): Bir zaman dilimi içinde kişinin belirtilerinin ortadan kalkmış olduğuna karar verilebilecek ölçüde düzelmiş olmasıdır. Bozukluğun ölçütlerini karşılayacak belirtiler yoktur ancak hastalığın tam olarak iyileşip iyileşmediği 6

16 bilinmiyordur. Sağaltım ile elde edilen bir durumu anlatır ancak sağaltım zorunlu koşul değildir, kendiliğinden de (spontan düzelme) oluşabilir Kısmi düzelme: Bir zaman diliminde kişinin belli bir düzelme içine girmiş olmasıdır. Bu düzelme sırasında kişi minimal belirtilerden daha fazla şiddette belirti göstermekle birlikte bozukluk ölçütlerini dolduracak denli hasta değildir. Sağaltımla ya da kendiliğinden oluşabilir. Döngü: Bir dönemin sonundan diğer dönemin başlangıcına kadar geçen süre olarak tanımlanır. Yanıt (response): Kısmi düzelmenin başladığı noktada ilaç ya da sağaltımdan sonuç alınmış olması demektir. Sağaltımın devamını gerektirir. Depresyon için Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği (HDÖ) gibi, standart bir psikiyatrik değerlendirme ölçeğiyle değerlendirilen, belirtilerde en az % 50 oranında bir azalmayı ifade eder. İyileşme (recovery): Hastalık belirtilerinin sağaltımla ya da kendiliğinden tamamen ortadan kalkması demektir. BPP ya da Unipolar Bozukluk (UP) ta son dönemin iyileşmesinden başlayarak hiçbir belirtinin görülmediği en az 8 haftanın geçmesi ölçüt olarak alınmaktadır. Burada zamanın üst sınırı yoktur, iyilik hali bir ömür de sürebilir. İyileşme terimi hastalığın değil, o dönemin iyileştiğinin bir göstergesidir. Bu aşamadan sonra yapılacak olan sağaltım yeni bir dönemin gelmesini önlemek amacıyla yapılan koruyucu sağaltımdır. Sendromal iyileşme: Manik, karma ya da depresif bozukluk tanı ölçütlerinin tümünün tam olarak karşılanmadığı ardışık 8 haftalık süreçtir. Semptomatik iyileşme: Hastalık tanı ölçütlerinin karşılanmadığı ve belirti şiddetinde azalmanın olduğu süreçtir. İşlevsel iyileşme: Daha önceki iş ve psikososyal işlevselliğe ulaşılan iyileşme sürecidir. Depreşme (relapse): Tam ya da kısmi düzelme halindeki kişinin, henüz iyileşme dönemine girmeden yeniden bozukluk ölçütlerini karşılayacak kadar hastalık belirtisi göstermesidir. Belirtiler tam ya da kısmen bastırılmış olsa bile, henüz dönem sona ermeden hastalık belirtileri depreşmektedir. Görülen belirtiler içinde bulunulan evrenin belirtileridir, bazen bunlara tamamen yeni belirtiler eklenebilir ve bunlar da çoğunlukla daha şiddetli seyir gösterir. 7

17 Yineleme (recurrence): İyileşme dönemindeki (en son dönemin üzerinden belirtisiz 8 hafta geçtikten sonra) kişinin yeni bir dönem içine girmesidir. Bu dönem eskisinin devamı değildir ve tamamen yeni bazı belirtilerle seyredebilir. Akut sağaltım: Akut evre sırasında başlanıp, düzelme döneminin başlangıcına kadar devam ettirilen sağaltımdır. Sürdürüm (continuation) sağaltımı: Düzelme başlangıcından iyileşmeye kadar süren sağaltımdır. Baskılanan belirtilerin tamamen kaybolmasına hizmet eder, iyileşmeyi sağlar. Depreşmeler genelde bu dönemde olur. Bu nedenle akut sağaltımın özellikleri korunmalıdır. İdame sağaltımı (maintenance): İyileşme ortaya çıktıktan sonra sağaltımın bir süre daha aynı dozda sürdürüldüğü dönemdir. Akut belirtiler ortadan kalktıktan sonraki ilk 2-6 ayı kapsar. Bu dönemin sonuna doğru duygudurum dengeleyicilere devam edilirken, diğer ilaçlar kontrollü olarak azaltılıp kesilmeye çalışılır, depreşmeler ve hızlı döngülülük önlenmeye çalışılır. Koruyucu sağaltım: İyileşmeye ulaşıldıktan sonra yeni dönemlerin ortaya çıkmasını engellemek için sürdürülen sağaltımı tanımlar. Depresyonun ilaç sağaltımı basamakları sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 2 de, yinelemenin ve depreşmenin ortaya çıkışı Şekil 3 te gösterilmiştir. 8

18 Şekil 2. Klinik gidiş sırasında ortaya çıkan dönemler Şekil 3. Klinik gidiş sırasında yineleme ve depreşmenin ortaya çıkışı 9

19 2.3. Koruyucu Sağaltımın Önemi BPB yaşamboyu süren bir hastalıktır. Yaşamboyu sürdürülmesi gereken bu sağaltım sürecinde pek çok güçlüklerle karşılaşılmaktadır. İnsanlık tarihi kadar eski olan bu hastalığın tanımlanması sonrası sağaltım yöntemleri de zaman içerisinde değişiklik göstermiştir. BPB un akut döneminin baskılanması sonrasında hastalığın kısa ya da uzun vadede seyrini en azından kötüleştirmeyen sağaltım yolları izlenmelidir. Dönemlerin yinelemesi, özkıyım riski, dönemlerin doğuracağı psikososyal ve işlevsel bozulmalar ve eşlik eden bozukluklar (alkol ve madde kullanım bozuklukları) nedeniyle 38, 39 koruyucu sağaltımın gerekliliği tartışılmaz bir durumdur. Hastalık yineleyici özellikte olduğu için geçirilen her dönem yeni bir dönem geçirme riskini artırır. Hastalığın neden olduğu yeti yitimi ve kayıplar her dönemle birlikte ağırlaşır. Bu durum özellikle koruyucu hekimlik açısından da hastaların yıkıcı dönemlerden korunmasını gündeme getirir. Koruyucu sağaltımın temel hedefi, yinelemenin ve özkıyım girişimlerinin önlenmesi, dönemler arası dönemde işlevselliğin artırılması, eşikaltı belirtilerin azaltılması, dönemler arası sürenin uzatılması ve duygudurum dalgalanmalarının önlenmesidir. BPB sağaltımında önemli bir basamak sayılan koruyucu sağaltımın önemi ancak 1970 sonrası yapılan çalışmalarla anlaşılmıştır. 40, 41 Angst tarafından yapılan bir çalışmada; hastaneye yatırıldıktan sonra 18 yıl süreyle izlenen BPB hastalarının % 95 inin hastalıklarının yinelediği ve ortalama 4 dönem geçirdikleri saptanmıştır. 42 Hastalığın yol açtığı maddi kayıplar da son derece yüksektir. BPB hastalarının sağlık harcamaları, genel tıbbi hastalığa sahip hastaların, diabet hastalarının ve depresyon hastalarının harcamalarının iki katıdır yılında Amerika Birleşik Devletleri nde yapılan kesitsel bir çalışmada, BPB hastaları için toplam 45 milyon dolar harcandığı saptanmıştır ,8 yıllık bir doğal izlem çalışmasında, BPB I hastaların yaşamlarının % 47,3 ünde semptomatik olarak bulunmuşlardır. 45 Yaşamboyu kayıplar göz önüne alındığında; 25 yaşında hasta olan bir kadının yaşam beklentisinden 9, üretkenliğinden 14 yıl kayıp saptanmış, sağaltımla bu süreler 6,5 ve 10 yıla gerilemiştir. 44 Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) 2000 yılında yayınladığı bir raporda, yaş arası genç erişkinler arasında işlevsellikte bozulma yaratan nedenler arasında 5. sırada BPB yer almaktadır. 46 Bu nedenlerle BPB ta koruyucu sağaltımın en önemli amacı depreşmelerin ve yinelemelerin önlenmesidir. 10

20 Koruyucu Sağaltım Uygulama Ölçütleri Aslında hastaların büyük bir kısmı BPB tanısı almadan önce birkaç dönem geçirdikleri için koruyucu sağaltıma ihtiyaç duyarlar. Bu noktada klinisyenler koruyucu sağaltıma kimlerin alınacağı, hasta uyumu, koruyucu sağaltıma başlama zamanı, süresi, ilaç seçimi, ilaç yan etkileri gibi pek çok sorunla karşı karşıya kalır. Koruyucu sağaltıma kimlerin alınacağıyla ilgili kesin ölçütler ortaya konmamıştır ve konuyla ilgili pek çok farklı görüş söz konusudur. Bu görüşlerden bazıları aşağıda sıralanmıştır: 1) Montgomery ve Cassano ya göre; BPB I hastalar için: a) Ara dönemler göz önüne alınmaksızın 3 mani ya da depresyon döneminin bulunması b) 5 yıl içinde 2 mani ya da depresyon dönemi c) Ailede BPB I ya da ciddi hastalık öyküsünün olması ve 2 dönemin bulunması BPB II hastalar için: a) Ara dönemler göz önüne alınmaksızın 3 hipomanik ya da depresif dönemin bulunması b) 5 yıl içinde 2 hipomani ya da depresyon dönemi ölçütlerini karşılayan tüm hastalar için koruyucu sağaltım planlanmalıdır. 47 2) Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (National Instute of Mental Health; NIMH) uzlaşma konferansında ise aşağıdaki ölçütleri taşıyan hastalara koruyucu sağaltım önerilmiştir. 48 Üç ya da daha fazla mani-depresyon-ötimi dönemlerinin birbirini izlediği bipolar hastalar, iki kez mani-depresyon-ötimi dönemi ve, a) Bir ya da daha fazla birinci derece akrabada bipolar bozukluk öyküsü olanlar b) Sürdürüm sağaltımının kesilmesinin ardından bir yıl içinde yinelemesi olanlar c) Aile öyküsünde yineleyen mani-depresyon-ötimisi olanlar d) Hastalığı 20 yaşından önce başlayanlar e) Son 3 yıl içinde ani başlayan, ağır ve yaşamı tehdit eden depresyon ve mani dönemleri olanlar. 3) Dünya Sağlık Örgütü ne (World Health Organisation (WHO) göre ikinci dönemden sonra sürdürüm sağaltımına geçilmelidir. 49 4) Goodwin ve Jamison a göre; 11

21 a) ilk dönemi mani olanlara, b) erkeklere, c) ani başlangıçlı dönemi olanlara, d) otuz yaş üzerinde başlayanlara, e) şiddetli ve psikotik özellikli dönemleri olanlara, f) özkıyım riski olanlara, g) dış etkenlerden bağımsız dönem geçirenlere, h) aile desteği yetersizse, ı) ergenlikte başlamışsa, i) genetik yüklülük varsa hemen sürdürüm sağaltımı önerilmelidir. 13 5) Amerikan Psikiyatri Birliği nin (American Psychiatric Association; APA) uygulama klavuzuna göre; ilk manik dönem sonrası bir duygudurum dengeleyici başlanmalıdır. 50 6) Türk Psikiyatri Derneği nin İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Sağaltım Klavuzu nda; a) dönem şiddetinin ağır ya da psikotik olması b) dönem sırasında hastanın sergilemiş olduğu davranışların, yaşamsal ya da psikososyal alanlarda ağır sonuçlar yaratabilecek potansiyelde olması c) hastanın sosyal açıdan kritik bir yaşam döneminde bulunuyor olması (örn.okul ya da iş yaşamındaki koşulların, bir yineleme durumunda onarılamaz kayıplar riskini içermesi) d) ailede iki uçlu duyugudurum bozukluğu öyküsü bulunması e) ilk dönemden sonra yaşam kalitesi bozulmuş ya da hastalık öncesi döneme geri dönmemiş olması f) hastanın kendisinin korumayı talep ediyor olması gibi faktörlerin ilk dönemden sonra koruyucu sağaltım başlanmasında önemli etkenler olabileceği belirtilmiştir. 51 7) İngiliz Psikofarmakoloji Birliği (British Association Psychopharmacology) Bipolar Bozukluk Sağaltım Klavuzu; ilk manik dönem sonrasında koruyucu sağaltım önerilmektedir. 52 8) Kanada Duygudurum Bozuklukları ve Anksiyete Bozuklukları Sağaltım klavuzu ilk manik atak sonrası koruyucu sağaltım önermektedir

22 9) İngiliz Ulusal Sağlık ve Klinik Uygulama Enstitüsü (National Institute for Health and Clinical Excellence; NICE) 54 a göre; a) Ciddi sonuçlar doğuran bir manik dönem sonrası b) 2 ya da daha fazla dönem geçirmiş BPB I hastaları c) Sık dönem geçiren ya da özkıyım riski olan BPB II hastaları Koruyucu sağaltımın kimler için gerekli olduğu kadar kimler için gerekli olmadığı da tartışılan diğer bir konudur. Özellikle; tek dönem geçirenlere, hafif dönem geçirenlere, dönem araları uzun olanlara koruyucu sağaltım başlanmaması gerektiği düşünülmektedir. 55 Tüm bu bilgiler ışığında, genel olarak, koruyucu sağaltım kararı verilirken; hastalığın süresi, geçirilmiş dönemlerin sayısı ve niteliği, döngü sıklığı, ani başlangıçlı olup olmadığı, mevsimselliği, eşlik eden bedensel hastalıklar ve bunlar için kullanılan ilaçlar, tıbbi kontrendikasyonlar, daha önce koruyucu sağaltım uygulanıp uygulanmadığı, koruyucu sağaltıma verdiği yanıtlar, yineleme özellikleri, ailede BPB öyküsü ve sağaltım yanıtları, hastanın ve ailenin işbirliği potansiyeli, hastanın yaşam koşulları saptanmalıdır. Koruyucu sağaltıma genellikle hasta ikinci duygudurum dönemini geçirdikten sonra başlanır. Çünkü hastalığın doğal seyri bireyler arasında farklılıklar gösterebilir. Bu yolla klinisyen iki dönem arasındaki sağlıklı kalınan süreyi doğal olarak gözler ve koruyucu ilacın başarısıyla ilgili fikir sahibi olur. Ancak hasta özellikleri göz önüne alınarak ilk dönemden sonra da koruyucu sağaltım önerilebilir. Koruyucu sağaltımda ilk basamak hastanın ve yakın çevresinin bilgilendirilmesidir. Bilgilendirmenin, dönemlerin öncü belirtilerinin tanınması ve dönemler şiddetlenmeden önlem alınmasını sağlayıcı katkısı vardır. Düzelme döneminde hastalığın doğası ve yüksek yenileme riskinin olduğu anlatıldığında hastanın koruyucu sağaltımı kabullenmesi daha kolay olacaktır. Koruyucu sağaltım sırasında karşılaşılan en büyük sorunlardan biri ilaç uyumudur. Colom ve arkadaşları, ilaç uyumsuzluğunun BPB hastaları arasında % 64 lere vardığını ve sağaltım sırasında en sık yineleme nedeni olduğunu bildirmiştir. 56 İlaç uyumsuzluğunun pek çok farklı nedeni olabilir. Bunlardan bazıları; kişinin süregen seyirli bir hastalığı olduğunu reddetmesi, duygularını kontrol eden bir ilacı kullanmak istememe ve ilaç yan etkileridir. 57 Ağır dönemler yaşayan, sık hastaneye yatan ve kişilik bozukluğu ek tanısı olmayan hastalar 13

23 koruyucu sağaltıma daha sıcak bakarken, genç erişkinler, mani/hipomani dönemini daha iyi olarak algılayan ve yan etkilere hassas olan hastaların koruyucu sağaltım fikri konusunda daha direçlidir. İlaçla korumanın haricinde kişinin stres faktörlerini azaltma, düzenli bir yaşam tarzını benimseme, uyku düzenini sağlama, alkol ve madde kullanımından kaçınma gibi dönemleri engelleyici koruyucu önlemler alabileceği hastayla konuşulmalıdır. Koruyucu sağaltıma karar verirken dönem sayısı ve şiddeti yanında bir önceki dönemin doğurduğu sonuçlar gözden geçirilmeli ve hastanın koruyucu sağaltım için istekli olup olmadığı değerlendirilmelidir. 58 Sürdürüm sağaltımındaki ilaçla koruyucu sağaltıma başlanılmalı, koruyucu sağaltım olabildiğince yalınlaştırılmalıdır. Koruyucu sağaltım belirli bir süre için değil, hastanın çok kararlı kesim talep ya da gerekçesi olmadıkça, yaşam boyu uygulanacak gibi planlanmalıdır. Hastayı ne olursa olsun koruyucu sağaltıma zorlamak yerine, hastalıkla ilgili tüm riskler ortaya konmalı ve son karar hastaya bırakılmalıdır Koruyucu Sağaltıma Yanıtın Değerlendirilmesi İdeal Yanıt Var mı? Koruyucu sağaltımda her zaman hedeflenen ideal yanıttır. İdeal yanıt denince, duygudurum dengeleyici bir ilacın kullanımından sonra hiçbir dönem ya da belirtinin yaşanmaması beklenmekte, depreşme ve yinelemelerin önlenmesidir. Ancak şu an koruyucu sağaltımda kullanılan duygudurum dengeleyicilerin hiç biri bu koşulların hepsini karşılamamaktadır. Altın standart kabul edilen lityuma yanıtın azalması ve uzun dönemde yanetkiler nedeniyle ilaca uyum sorunlarının çıkması bu konuyu daha da tartışılır hale getirmiştir. 59 Lityuma yanıtın azalmasında, tanı sınırlarının değişmesi, bipolar spektrum kavramı, psikotik özellikler, karma tip, hızlı döngülülük, madde bağımlılığı, kişilik bozukluğu gibi ektanılar, kontrollu çalışmalarda lityumun birden kesilmesi gibi nedenlerin olduğu düşünülmektedir. 60 BPB un doğası, ve seyri kadar sağaltıma yanıtın değerlendirilmesi de karmaşık bir süreçtir. Major depresif bozukluk için tanımlanan tam düzelme (remisyon) kavramı gibi 14

24 bir iyileşme kavramı BPB için henüz tam olarak tanımlanamamıştır. BPB ta depresyon, mani ve hipomani dönemleri, irritablite ve anksiyöz belirtiler, işlevsellikte genel bir kayıp gözlenmektedir. İyileşmeden söz edebilmek için tüm bu klinik durumların düzelmesi gereklidir. Dolayısıyla iyileşmenin olup olmadığına ancak bu durumların sistematik bir ölçümle değerlendirilebilmesiyle karar verilebilir Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmenin Önemi Psikiyatrik ilaç sağaltımlarının etkinliğinin araştırılmasında ve kanıt oluşturulmasında randomize kontrollu çalışmalar giderek artmaktadır. Bu çalışmalarda, tanı konulabilmesi ve tanı konulan hastların klinik izlemlerinin değerlendirilmesinde sabit ve tutarlı yöntemler kullanılması gerekli olmuştur. Bu gereklilikle hastaların kendilerini ve hekimlerin hastayı değerlendirdiği ölçekler kullanıma girmiştir. Değerlendirme ölçekleri, klinik çalışmalar sırasında yaygın olarak kullanılmasına karşın pek çok klinisyen tanı ve hastalık gidiş değerlendirmesini hastadan aldığı öykü ve klinik gözlemleri çerçevesinde yapmaktadır. 61 Hastaları değerlendirme ölçeklerini kullanmak, değerlendirmeye standardizasyon getiren bir yöntemdir. Belirtileri ölçmek, klinik yaklaşıma hassasiyet, uzun seyirli gidişi değerlendirme, kayıtları kolay anlama, hasta ve bakımverenlerle yeterli iletişimi sağlama olanağı sunmaktadır. Ölçek kullanımı verileri kesitsel ve boylamsal tam olarak elde edebilme, klinisyenin sistematik olmasını kolaylaştırma ve ihmalden kaynaklanan hataları engelleme, belleğe bağlılığı azaltma, yineleyen durumlarda hastayla hekimin ortak karar vermesini kolaylaştırma, hastayı bilgilendirmede kolaylık gibi yararları vardır. Ancak standart ölçüm yöntemleri kullanmanın da bazı sakıncaları söz konusudur. Hastaların kendilerini değerlendirdikleri ölçeklerde alınan puanlar özneldir, yanıltıcı olabilir. Ayrıca değerlendirme ölçekleri rutin kullanıldığında görüşmedeki uyumu bozabilir ve ek zaman gerektirir Sağaltıma Yanıtı Değerlendirmedeki Güçlükler Koruyucu sağaltıma yanıtın belirlenmesinde kullanılan ilacın sadece yeni dönemleri önlemesi ve diğer döneme kaymayı engellemesi yetersizdir. Bazı belirtiler hasta iyileşme dönemindeyken bile subsendromal düzeyde sürer, kişinin sosyal yaşamını olumsuz yönde etkiler. Bu durum da hastanın sağaltıma verdiği yanıtın 15

25 değerlendirilmesinde güçlükler yaratmaktadır. 61 Literatürde koruyucu sağaltımın etkinliği çok farklı yötemlerle (örneğin parelel grup çalışmaları, ayna imgelemli çalışmalar, doğal izlem çalışmaları ve kesitsel araştırmalar ile) incelenmiştir. En sık ayna imgelemli çalışma yöntemi kullanılmış, aynı hastaların koruyucu ilaç öncesi ve sonrası dönemleri çeşitli özellikleri açısından karşılaştırılmıştır. 62 Sağaltım yanıtını ölçen ve farklı yöntemler kullanan çalışmaların her birinin kendine has kısıtlılıkları mevcuttur. Doğal izlem çalışmalarının çoğu, özgül bir ilacı incelediği için diğer ilaçlarla ilgili bilgi sağlamamaktadır. İlaç uyumsuzluğunun etkisinin bilinmemesi ve çalışmalarda tanısal ölçütlerin, yapılandırılmış görüşmelerin kullanılmaması da yanıtların değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Çalışılan hasta gruplarının sadece hastanede yatan ya da sadece ayaktan takip edilen hastalar şeklinde daraltılması ya da sadece belirli tanılara sahip seçilmiş hasta gruplarıyla çalışılması, bu çalışmaların 61, 62 sonuçlarının genellenmesine engel olmaktadır. Koruyucu sağaltım amacıyla kullanılan bir ilacın etkinliğini kusursuz bir şekilde değerlendiren ölçekler mevcut değildir. Sağaltım başarısını değerlendirmede en büyük güçlük ilaç koruması olmadığı zaman hastalığın nasıl bir seyir göstereceğinin bilinmemesidir. Özellikle toplam dönem sayısı düşük olan, dönemler arası dönemi uzun olan, düzensiz dönemler yaşayan ve dönemleri psikososyal streslerle tetiklenen hasta gruplarında ilaçla müdahale edilmediğinde seyrin nasıl olacağı belirsizdir. Bu durumda koruyucu sağaltımın ne denli başarılı olduğu da tartışmaya açıktır lı yıllarda yapılan çalışmalarda koruyucu sağaltımı değerlendirmede koruma öncesi ve sonrası dönemlere ait aşağıdaki bazı belirteçlerin karşılaştırılması yöntemi kullanılmıştır. Bu belirteçleri şu şekilde sıralayabiliriz; 1. İlaç kullanımına rağmen yeni dönemlerin yaşanması 2. Duyguduurm dengeleyici dışında ek ilaca gereksinim duyulması 3.Belirli bir sürede yaşanan dönem sayısı 4. Dönem şiddeti 5. Dönem süresi 6. Hastalıkla geçirilen süre oranları 7. Belirti örüntüsünde değişiklik 16

26 Bunlara ek olarak dönemler arasındaki iyilik sürelerinin ortalamaları, döngü uzunluğu, dönem sayısı, yaş ve dönem süresinin de koruyucu sağaltımın başarısını etkileyebileceği kanısına varılmıştır. 62 Son yıllarda yapılan çalışmalarda ise daha farklı yanıt ölçütleri olup olmadığı sorusuna yanıt aranmıştır. Bowden ve arkadaşları lityum ve valproik asitin etkinliğiyle ilgili yaptıkları randomize, kontrollü çift kör bir çalışmada; koruma altındayken ilk döneme kadar geçen süreyi, koruyucu sağaltımda kalma süresini, erken ilaç kesme oranını ve depreşme nedeniyle ilaç kesme oranını sağaltıma yanıt ölçütü olarak kullanmıştır. 63 BPB un manik ve depresyon alevlenme dönemlerine klinik müdahale erken dönemde yapılır. Ancak koruyucu sağaltım dönemi için genellikle aynı özen gösterilmemektedir. Koruyucu sağaltımın ertelenmesi ise hastayı hastalığın yıkıcı yinelemelerine karşı savunmasız bırakır. Özkıyım girişimlerinin hastalığın başlangıç yıllarında ve koruyucu sağaltım öncesinde gerçekleşme olasılığı artmaktadır. Hastalık süresinin uzun olması, geçirilmiş dönem sayısının fazla olması, döngüselliği ve dönem sürelerinin uzamasını artırarak hastalık seyrini olumsuz etkiler. Sağaltımın gecikmesinin sonraki dönemde koruyucu sağaltımın etkisini sınırlayıp sınırlamadığı da yanıtlanması gereken diğer bir sorudur. Sağaltımsız kalınan sürenin uzun olması veya geçirilmiş dönem sayısının fazla olması lityuma yanıtın iyi olmayacağıyla ilgili bir kanı 64, 65 uyandırabilir. Ancak arada böyle bir ilişkinin olup olmadığı belirsizdir. Hastalığın ilk belirtilerinin başladığı dönemden duygudurum düzenleyici ilaçların kullanılmaya başlandığı döneme kadar geçen süreye latans denmektedir. Latans süresinin ve sağaltım öncesi dönem sayısının koruyucu sağaltıma yanıtı etkileyip etkilemediğiyle ilgili yapılan bir çalışmada; bu iki faktörün koruma altındayken ilk döneme kadar geçen süre, sağaltım sırasındaki yıllık dönem oranı ve yıllık hastalık yüzdesi ile ilişkili olup olmadığı araştırılmıştır. Sonuçta sağaltım latansının ve koruyucu sağaltım öncesindeki dönem sayısının hastalık morbiditesiyle ilişkisiz olduğu saptanmıştır. 66 Aynı araştırmacılar cinsiyetin koruyucu sağaltım üzerine etkisini sorguladıkları bir çalışmada koruyucu sağaltımı değerlendirme ölçütü olarak; yılda toplam dönem oranı, yılda mani oranı, yılda depresyon oranı, hastane yatış sayısını ve ilk döneme kadar geçen süreyi kullanmıştır. Yanıt ölçütü olarak daha çok hastaların hastalığın aktif olduğu dönemler baz alınmış, bir yıl boyunca hastane yatışı (% hastane 17

27 yatışı), hastalık süresi (% hastalık süresi), mani süresi (% mani süresi) ve depresyon süresini (% depresyon süresi) yüzde olarak değerlendirilerek sağaltım yanıtları değerlendirilmeye çalışılmıştır. 67 Günümüzde koruyucu sağaltıma yanıtı somut olarak ölçen ölçeklerden biri Grof ve arkadaşları tarafından geliştirilmiştir. 3 Ölçek A ve B ölçütlerinden oluşmaktadır. Toplam puan, A ölçütünden alınan puanın B ölçütünden çıkarılmasıyla saptanmaktadır. A ölçütünde sağaltıma verilen yanıt düzeyi belirlenmektedir. B ölçütü koruyucu ilaç öncesi dönem sayısı, dönem sıklığı, koruma sağaltımının süresi, ilaç uyumu ve ek ilaç kullanımı gibi diğer faktörlerin iyileşmeye olan etkisini belirlemektedir. (Ek-3) 2.5. Koruyucu Sağaltımda Duygudurum Dengeleyiciler Koruyucu sağaltım temelde duygudurum dengeleyiciler ile yapılmaktadır. Duygudurum dengeleyici kavramı ilk kez 1980 lerde gündeme gelmiş ve genel olarak kabul görmüştür. İlk tanımlaması; BPB un en azından bir yönüne etki eden (mani, depresyon, döngü sıklığı, dönem sayısı, eşikaltı belirtiler) ve hastalığın diğer yönlerini daha kötü hale getirmeyen ilaçlar şeklindedir. 68 Aslında ideal bir duygudurum düzenleyici ilaç, hastalığın her iki ucuna kaymayı engelleyen, yan etkisi az, güven aralığı geniş, ilaç-ilaç etkileşimi olmayan, her yaş grubunda kullanılabilen, etkin ve ucuz olmalıdır. Ancak tüm bu beklenen özellikleri karşılayabilen bir ideal ilaç bulunamamıştır. Ancak tüm duygudurum dengeleyiciler içinde lityum istenen özelliklere en yakın ilaç olduğu için yaklaşık 60 yıldır altın standart olarak kabul edilmektedir. Günümüzde, duygudurum dengeleyici tanımı biraz daha esnetilerek, hastalığın en az bir dönemine karşı etkin olan ve diğer döneme kaymayı da engelleyebilen ilaçlar için kullanılmaktadır. 69 Lityumun bir grup hastada beklenen etkiyi göstermemesi ve yan etkileri nedeniyle kullanılamaması yeni ilaçların duygudurum dengeleyici olup olamayacağı tartışmasını gündeme getirmiştir. Karbamazepin, valproat, lamotrijin, gabapentin, topiramat gibi antikonvulsanlar ve atipik antipsikotikler hızla klinisyenlerin kullanımına sunulmuştur. Yeni ilaçların kullanıma girmesinde özellikle manik atakların önlenmesi fikri etkili olmuştur. Mani, BPB un seyri sırasında görülen en dramatik tablolardan biridir. Sıklıkla hastane yatışlarıyla sonuçlanan ve acil önlem alınması gereken bir durumdur. Ancak BPB un depresyon dönemi görmezlikten gelinmemelidir. Hastalar mani/hipomani 18

28 belirtilerini yaşadıkları sürenin üç katı süre depresif dönemde kalırlar. 45 hastalığın bu karmaşık seyri sağaltım yöntemlerini de karmaşık bir hale getirmiştir. Sonuçta Lityum Lityum, 1800 lü yılların başında İsveçli Arfvedson tarafından keşfedilmiş ve ardından bazı böbrek hastalıklarının sağaltımında kullanılmıştır. Psikiyatrik hastalıklarda özellikle depresyonun akut ve koruyucu tedavisinde etkin olduğu ilk kez 1886 yılında fark edilmiş ancak bu alanda çalışma yapılmamıştır. Psikiyatri alanında ilk kullanımı 1950 larda başlamış olsa da gerçek anlamda kullanımı 1970 li yıllara kadar uzanır da Cade deney hayvanlarında lityum üratın yüksek dozlarda letarji oluşturduğunu fark etmiş ve sonrasında lityum karbonatın etkin bir antimanik ajan olduğunu saptamıştır. 70 Lityum en yaygın olarak karbonat tuzu şeklinde kullanılır. Ağız yoluyla alındığında gastrointestinal sistemden tama yakın oranda emilir. 2-4 saatte plazmada en yüksek düzeye ulaşır. Serumda proteinlere bağlanmaz, aktif metaboliti yoktur. Yarılanma süresi saattir, kararlı-durum düzeyine 4-6 günde ulaşılır. Vücut sıvılarında ve dokularda heterojen olarak dağılır. Beyinde özellikle hipofizer dokuda birikir. Büyük bölümü böbrekler yoluyla, çok azı da feçes, tükrük, sperm, anne sütü ve terle atılır. Böbrekten atılan lityumun büyük bir kısmi proksimal tübüllerden geri emilir. Alınan lityum ilk 12 saatte böbreklerden hızlı, sonraki 12 saatte yavaş olarak atılır. Yaklaşık % 90 ından fazlası 48 saatte atılmaktadır. Böbrek yetersizliği, yaşlılık ve lohusalıkta lityumun renal klerensi azalır, gebelikte artar. Tremor, bulantı, iştahsızlık, diyare, poliüri, polidipsi, nefrojenik diabetes insipidus, guatr, hipotiroidi ve kilo artışı en sık görülen yan etkilerdendir. Lityum hücre zarı, ikincil haberciler, nörotransmitter sistem ve hücre çekirdeği üzerinde çeşitli mekanizmalarla değişikliklere yol açar, ancak, depresif ve manik 71, 72 dönemler üzerindeki olumlu etkisinin düzeneği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Antimanik etkinliği antidepresan etkinliğinden daha fazladır. Antimanik etkinlik yaklaşık 1-3 haftada ortaya çıkar. Akut dönemde yüksek doz lityum (kan düzeyinin ortalama 1,5 olduğu) sağaltımı ile daha kısa sürede daha iyi yanıtlar alınabileceğini gösteren çalışmalar vardır. 71 Akut mani sağaltımında lityum monoterapisi uygulanan hastaların % i iyi yanıt verirken karma atak, hızlı döngülü seyir, psikotik mani, 19

29 madde kötüye kullanımı ile birliktelik ve serebral patolojilerin varlığında lityuma yanıt oranı düşer. 73 Yüksek doz ilaç kullanımıyla ortaya çıkan yan etkiler ve antimanik etkinliğin uzun sürede ortaya çıkması lityumun mani sağaltımında tek başına kullanımını engellemektedir. Bu dönemde lityum benzodiyazepinler ve antipsikotik ilaçlarla birlikte kullanılabilir, ancak, antipsikotik ilaçların tardiv diskinezi riski unutulmamalıdır. Lityumun antidepresan etkisi antimanik etkisinden daha geç (3-6 hafta) ortaya çıkmaktadır. Antidepresan etkinliğinin gözlenmesi için yüksek dozlarda kullanımı önerilmektedir Lityumun Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Lityum, koruyucu sağaltım söz konusu olduğunda halen ilk akla gelen ilaçtır. Duygudurum dengeleyici olarak ilk piyasaya çıkan ilaç olması, çok uzun yıllardır kullanılıyor olması, hakkında pek çok çalışma yapılmış olması, yan etki profilinin az çok biliniyor olması nedeniyle sağaltım klavuzlarında koruyucu sağaltım için ilk basamak ilaç olarak önerilmektedir. Lityum BPB I olan hastalarda duygudurum dönemlerinin önlenmesinde en iyi şekilde çalışılmış ilaç olmayı sürdürmektedir. İlk kullanıma girdiği 1960 larda yapılan gözlemlerde lityumun dönemlerin yinelemesini önlemede çok etkin olduğu düşünülmüştür. 75 Lityumun koruyucu etkinliğini gösteren ilk sistematik çalışma Schou ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. En az 2 dönem geçirmiş 88 hastanın 6 yıl süren izlem çalışmasında, lityum kullanan hastaların yıllık ortalama dönem sayısının % 87 oranında azaldığı gösterilmiştir li yıllarda yapılan çalışmalardan elde edilen veriler aynı güçte olmasa da lityumun koruyucu etkinliğinin devam ettiğini desteklemiştir ve 1970 lerde yapılan kontrollü çalışmalarda yanıt oranları % arasında değişmektedir. Bu çalışmaların büyük bir çoğunluğunda ilaç kesme yöntemi kullanılmıştır. Hastalar sabit doz lityum kullanırken rastgele seçilenlerin ilaçları kesilip plaseboya geçilmiştir. Bu şekilde ilaç kesmenin mani ve depresyonun erken depreşmesine neden olduğu daha sonraki yıllarda yapılan çalışmalarla da gösterilmiştir lı ve 1970 li yıllarda yürütülmüş olan randomize, plasebo kontrollü çalışmalardan alınan birleşik veriler lityumun 6. ayda ve 1. yılda plaseboya kıyasla alevlenme riskini 4 kat azalttığını göstermiştir

30 1980 lere gelindiğinde lityumun koruyucu değeriyle ilgili iyimserlik azalmıştır. O dönemde genellikle küçük hasta gruplarıyla yapılmış çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalardan birinde, 22 BPB II hastası 6 aylık düzelme döneminde izlenmiştir. Hastalar lityum, imipramin, lityum+imipramin ve plasebo gruplarına rastgele ayrılmışlardı. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; lityumun depreşmeyi relapsı önlediği ve imipraminin herhangi bir grup üzerine belirgin etkisinin olmadığı saptanmıştır. 83 Kontrollü klinik çalışmalarda doğal izlem çalışmalarına göre daha düşük düzeyde koruyucu etkinlik saptanması, aralıksız lityum kullanımına rağmen bir grup hastada koruyucu etkinliğin zamanla azalması, tüm lityum kullanan olguların ancak 1/3 ünde tam koruma sağlanması lityuma olan inancı sarsmıştır Markar ve Mander, 2 yıllık takip çalışmaları sonucunda lityum alan ve almayan hastaların hastaneye yatış oranları arasında fark olmadığını bildirmiştir. 84 Büyük, açık doğal izlem çalışmalarından birinde bir yıllık gidişlerinin benzer olduğu, lityum kullanan hastalarda manik dönem riskinin % 40 olduğu, diğer çalışmada ise lityum kullananların ilk 32 haftada yeni bir dönem geçirme oranlarının düşük olduğu, sonraki ( hafta) dönemde ise aralarında 87, 88 belirgin bir fark olmadığı gösterilmiştir lı yıllara gelindiğinde BPB kavramının sınırları genişletilmiş ve lityum çok yaygın kullanılan bir ajan haline gelmişti. Bu geniş hasta popülasyonu içinde doğal olarak azımsanmayacak oranda lityuma yanıtsız bir grup bulunmaktaydı li yıllarda lityumun etkinliğiyle ilgili yapılan randomize kontrollü çalışmalar yeniden gözden geçirilmiş, lityumun herhangi bir duygudurum bozukluğu dönemini ve manik dönemleri önlemede plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. 89 On plasebo kontrollü çalışmada kapsanan 514 hastanın verileri incelendiğinde, yineleme oranı plasebo kullanan hastalarda % 81 iken lityum kullanan hastalarda % 34 olarak saptanmıştır. 90 Ardından lityumun hastalığın her iki dönemine karşı koruyucu etkisinin olup olmadığı araştırılmıştır. Literatürde erken dönemde yapılan plasebo kontrollü çalışmalar lityumun hem maniye hem de depresyona karşı koruyucu etkisinin olduğu yönündedir Son dönemde yapılan çalışmalarda, lityumun maniyi önlemede depresyonu önlemeye göre daha etkili olduğu şeklindedir. 63, Meta-analiz sonuçlarına göre, lityumun maniye karşı seçici koruyucu sanılmasının sebebi ilaç kesme yönteminin sonuçları yanıltmasıdır

31 2004 yılında yapılan bir çalışmada koruyucu amaçlı kullanımda, lityum kullananlarda ortalama depreşme riski % 40 iken, plasebo için bu oran % 60 olarak saptanmıştır. Manik dönem göz önüne alındığında plasebo grubunda depreşme riski ortalama % 24, lityum kullanan grupta % 14 tür. Bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Ancak depresif dönem açısından lityum kullananlarda depreşme riski % 25 iken plasebo kullananlarda % 32 dir ve fark istatiksel olarak anlamlı değildir. 101 Lityumlu randomize kontrollü çift kör 2 çalışmada hastaların manik dönem sonrasında yeniden bir atak yaşayana kadar geçen süreleri değerlendirilmiştir. İlk çalışmada, 1 yıllık izlem süresinde lityumun plasebo ile karşılaştırıldığında yeniden manik dönem geçirilene kadar geçen süreyi % 55 uzattığı saptanmıştır. 63 İkinci çalışmada ise, manik dönem geçiren hastalar 18 ay boyunca izlenmiş, plasebo ile karşılaştırıldığında lityum yeni bir dönem ortaya çıkmasına kadar geçen süreyi belirgin olarak uzatmıştır. Maninin yineleme oranı plasebo kullananlarda % 41 iken lityum kullananlarda % 17 olarak bildirilmiştir. 102 Her iki çalışmada lityumun depresyona giriş süresini değiştirmediğini ve ilk çalışmada depresyonun eşikaltı belirtilerini kötüleştirdiği saptanmıştır. Bu iki çalışma modern yöntemlerin kullanıldığı ve indeks bir manik dönemden sonra izlenen hastaların oluşturduğu ilk çalışmalardır. Eşik altı belirtiler işlevsellik kaybıyla ve depreşmeyle yakından ilişkilidir. Lityumun koruyucu dönemde her iki döneme ait eşikaltı belirtilere karşı etkili bir ajan olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Frye ve arkadaşları, BPB I hastalarıyla yapılan, çift kör, plasebo kontrollü, 18 aylık iki çalışmanın post hoc analizi sonucunda eşikaltı belirtilerin tüm görüşmelerin % 25 inde saptandığını, hem lityumun hem de lamotrijinin eşikaltı belirtileri önlemede ve yeni bir döneme kadar geçen süreyi uzatmada plasebodan üstün olduğunu göstermiştir. 103 Lityumla ilgili değişik şekillerde tasarlanmış pek çok çalışma vardır. Bu çalışma türlerinin her birinin kendisine göre sınırlılıkları mevcuttur. Karma ve küçük gruplarla 41, yapılan çalışmaları, küçük randomize olmayan plasebo ile yapılmış vakakontrol çalışmaları, 107, 108 küçük çapraz geçiş desenli çalışmaları 109 ve ilaç kesme çalışmaları 41, 78, yorumlamak oldukça güçtür. Özellikle ilaç kesme çalışmalarını yorumlamak, çalışma süresinin kısa olması ve lityuma ara vermenin direnç gelişimiyle ilişkilendirilmesi gibi pek çok nedenden dolayı daha da güçtür. Ancak lityumun 22

32 etkinliğiyle ilgili yapılan ilk çalışmaların çoğu lityum kesildiğinde hastalığın yinelediğini gösterme amacıyla bu şekilde planlanmıştır. Lityuma alternatif olan ilaçlarla ilgili fikir sahibi olmak için yine lityum yol gösterici olmuştur ve bu çalışmalarda biribirinden çok farklı sonuçlar elde edilmiştir. Plasebo kolu olmayan randomize çalışmalarda, lityum diğer ilaçlarla karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaların birinde olanzapin manik ve karma dönemleri önlemede lityumdan üstün, depresif dönemleri önlemede lityuma eşit bulunmuştur. 115 Hızlı döngülü hastaların koruyucu sağaltımında valproat kadar etkin bulunmuştur. 116 Bipolar depresyonları engellemede antidepresanlara eklendiğinde valproik asitten daha az etkin olduğu da gösterilmiştir. 117 Lityum korumasının uzun süreli etkinliği konusunda farklı görüşler mevcuttur. Bunlardan ikisi lityum sağaltımına zamanla direnç geliştiği ve lityum kesildikten sonra direnç geliştiğidir. Post ve arkadaşlarının olgu bildirimleri etkin lityum koruma sağaltımı kesildikten sonra ortaya çıkan dönemlerde lityumun etkili olmadığı şeklindedir. 118 Bu çalışmada lityuma ara veren hastaların % 15 inde direnç geliştiği bildirilmiştir. Ancak bunun aksine uzun süre lityum kullanımı sonucunda ilacın koruyucu etkinliğinde azalma olmadığını bildiren çalışmalar da mevcuttur. 119 Metaanaliz sonuçları lityum koruması sonlandırıldıktan sonra ilk 5 ayda hastaların % 50 sinde, 2 yılın sonunda % 80 inde yineleme olduğunu göstermiştir. 120 Bu nedenle koruma amaçlı lityum sağaltımının ne kadar sürmesi gerektiğiyle ilgili de görüşbirliği yoktur. Bu süreç hastalığın gidiş özellikleri, zamanla ortaya çıkan yan etkiler ve diğer tıbbi sorunlar göz önünde bulundurularak karar verilmesi gereken bir süreçtir. Lityumun koruyucu etkisinin doz bağımlı olup olmadığı da ciddi tartışma konularından biridir. Gelenberg ve arkadaşları (1989) lityum korumasındaki hastaları lityum serum düzeylerinin standart kan düzeyi (0,8-1,0 mmol/l) ve düşük kan düzeyi (0,4-0,6 mmol/l) olarak hedeflendiği 2 gruba ayırmışlar. Düşük kan düzeyi grubunun yüksek kan düzeyi grubuna göre 2,6 kat daha fazla yineleme riskinin olduğunu saptamışlar. Lityumun koruyucu etkisinin çalışmaya girmeden önce 2 ya da daha az dönem yaşamış olan hastalarda daha belirgin olduğunu gözlemişlerdir. Aynı çalışmada saptanan diğer önemli bir ayrıntı da yüksek serum lityum düzeyinin yüksek yan etki ve düşük hasta uyumuyla ilişki olmasıdır

33 Lityumun etkinliğinin yetersiz olduğu ile ilgili tartışmalar kombinasyon sağaltımlarını gündeme getirmiştir. Ancak kombinasyon sağaltımlarının ve lityumun etkililik açısından karşılaştırıldığı çalışma sayısı son derece azdır. Solomon ve arkadaşları 12 hastada 1 yıl boyunca lityum monoterapisinin etkililiği ile lityum ve divalproeks kombinasyonunu karşılaştırmışlardır. 122 Küçük bir örneklemle yapılan bu çalışmada kombinasyon grubunda daha fazla yan etki bildirilmesine rağmen anlamlı derecede daha az sayıda alevlenme olduğu gözlenmiştir. Literatürde BPB türünün ve cinsiyetin lityum sağaltımına verilen yanıtla ilişkisini araştıran çalışmalar da yapılmıştır. BPB II un kadınlarda daha çok görülmesi ve kadınların sağaltıma uyumunun daha fazla olması lityuma daha iyi yanıt verdiklerini kanısını uyandırmaktadır. Ancak yapılan araştırmalar BPB II hastaların lityum korumasına BPB I hastalara benzer ve bir miktar daha iyi yanıt verdiği ve bu durumun cinsiyetten bağımsız olduğu göstermiştir. 123 Viguera ve arkadaşları cinsiyetin lityum yanıtını nasıl etkilediği sorusuna yanıt aramış ve yeterli dozda kullanıldığında lityumun kadın ve erkeklerde koruyucu sağaltımda etkili bir ilaç olduğu sonucuna ulaşmıştır. BPB II belirtilerinin daha silik olması tanının daha çok atlanmasına ve kadınlarda koruyucu sağaltıma daha geç başlanmasına yol açmaktadır. 67 Lityuma yanıtı olumsuz etkilediği düşünülen psikotik özelliklerin baskın olması, karma durumlar, hızlı döngülülük, depresyon-mani-ötimi döngüsüyle ilgili veriler net değildir. Lityum klasik seyirli, duygudurumla uygunsuz psikotik belirtilerin ve ek tanıların eşlik etmediği BPB hastalarında ilk tercihtir ve BPB sağaltımında altın standard olmaya devam etmektedir Sodyum Valproat Valproat yağ asidi ve karboksilik asitten oluşan bir antiepileptiktir. Amid ve ester türevleri de asıl molekül gibi antiepileptik aktiviteye sahiptir. Primer amidine valpromid denir ve valproik asitten iki kat daha potenttir. Valproat preparat olarak sodyum tuzu ya da asit olarak bulunur. Divalproeks, valproik asitle ve sodyum valproatın belli oranda karışımından oluşmuştur. Valproat gastrointestinal sistemden hızla emilir. İki saat içinde plazmada en yüksek düzeye ulaşır. Divalproeks sodyum ise barsaktan daha yavaş emilir ve ancak 3-8 saatte plazmada zirve seviyesine ulaşır. % 90 oranında proteinlere bağlanır. 14 günde 24

34 kararlı-durum düzeye ulaşır. İlacın serbest kısmı kan-beyin bariyerini aşarak BOS a (Beyin Omurilik Sıvısı) geçer. Yarı ömrü yaklaşık saattir. Karaciğer mikrozomal enzim sisteminin oksidasyonuyla yıkılır ve atılır. Valproatın antiepileptik ve duygu durum düzenleyici etkilerinin düzeneği kesin olarak bilinmemektedir. Beyinde inhibitör bir nörotransmitter olan GABA(Gama aminobutirik Asit) nın etkinliğini artırır. Limbik ateşlemeyi (kindling) önleyerek manik belirtileri ve epileptik nöbetleri engeller. Hayvan deneylerinde GABA düzeyinde azalmaya paralel olarak saldırganlık ve irritabilitenin arttığı gösterilmiştir. 125 Bulantı, kusma, hazımsızlık, diyare, ataksi, tremor, sedasyon, ensefalopati, letarji, saç dökülmesi, agranülositoz, hemoraji, ödem, asit ve polikistik over sendromu sıkça görülen yan etkilerindendir. Valproat, plasebo kontrollü randomize 2 çalışmada monoterapi olarak üstün etkililiğine dayanılarak akut bipolar maninin sağaltımı için Amerikan Gıda ve İlaç idaresi (FDA) onayını lityumdan sonra alan ikinci ilaçtır. 126, 127 Valproat BPB ta manik dönem sıklığını azaltır. Etkili kan düzeyi sağlandıktan birkaç gün sonra antimanik etki ortaya çıkmaya başlar. 126 Özellikle hızlı döngülü BPB, karma mani, geç başlangıçlı mani ve organik hastalıkların eşlik ettiği manilerde ortalama % 60 oranında etkilidir. 128 BPB depresif dönemlerdeki etkisi manik ataklardaki kadar yeterli değildir. 129 Ancak bipolar I depresyonda kullanıldığında depresyon ve anksiyete belirtilerini azalttığı ile 130, 131 ilgili randomize plasebo kontrollü çalışmalar mevcuttur Valproatın koruyucu sağaltımda etkinliği Sağaltıma dirençlilik, ilaç yan etkileri, ilaç-ilaç etkileşimleri ve daha birçok nedenden dolayı lityumun kullanılamadığı durumların söz konusu olması, zamanla klinisyenleri lityum dışında bir seçeneğin olup olmadığını araştırmaya itmiştir. Lityumun koruyucu etkinliğiyle ilgili sorgulamaların da artmasından sonra, valproik asitin lityuma alternatif bir seçenek olup olamayacağı tartışılmıştır. Valproat 1966 yılından beri bipolar bozukluk sağaltımında sınırlı olarak kullanılmaktadır. Koruyucu etkinlikle ilgili yapılan çalışmalarda çok farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmaların çoğunda lityumla karşılaştırılmıştır. Literatürde valproik asitle ilgili iki adet randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışma mevcuttur. Bu çalışmalardan biri olumsuz sonuçlarıyla dikkat çekicidir. Bowden ve arkadaşlarının yaptığı 12 aylık takibin değerlendirildiği çift kör randomize plasebo kontrollü çalışmada, valproatın 25

35 birincil koruyucu etkinliğinin (herhangi bir dönemi önleyici etkisinin) plasebodan ve lityumdan farksız olduğu bildirilmiştir. 63 Ayrıca valproatın, herhangi bir duygudurum dönemi ve depresyonun sağaltımında plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada yan etkiler nedeniyle hastaların valproik asiti bırakma oranları (%22) lityumdan (%35) daha düşük olarak saptanmıştır. Ancak karma dönem geçiren hastalar hem valproik asiti hem de lityumu plaseboya göre daha fazla bırakmaktaydı. Özellikle bu çalışmaya dayandırılan valproat sürdürüm sağaltımı üzerine çalışmalarını değerlendiren Cochrane gözden geçirmesinde, plasebo ve liyuma kıyasla valproatın BPB sürdürüm sağaltımında etkililiği ve kabul edilebilirliği herhangi bir güven derecesinde değildir sonucuna varılmıştır. 132 Bir randomize açık çalışmada hastalar 18 ay boyunca izlenmiş ve valpromid kullanan hastaların lityum kullanan hastalara göre % 20 oranında daha az dönem geçirdikleri gösterilmiş. 133 Calabrase ve arkadaşlarının yaptığı plasebo kolu olmayan randomize bir çalışmada valproatın koruyucu olarak etkinliğinin lityumla eşit olduğu gösterilmiştir. 116 Aynı ekip valproatın tek ya da lityumla kombine edildiğinde hızlı döngülü olgularda da etkin olduğunu bildirmiştir. 134 Lityum+Valproat kombinasyonu ile stabil olan hastalarda tek başına lityum ya da valproatın etkinliği birbirinden farksızdır. 135 Bir çalışmada koruyucu sağaltım sırasında antipsikotik ilaçlara Valproat eklemenin klinik seyiri olumlu etkilediği bildirilmiştir (% 70 e karşılık % 46). 136 Başka bir çalışmada valproatın antidepresan ilaçlara eklendiğinde lityum veya plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. 117 Yan etki profili diğerlerinden daha iyi olduğu için çocuk, ergen ve yaşlılarda rahatlıkla kullanılabileceği bildirilmektedir. 128 Tüm bu bulgular valproik asitin koruyucu etkisinin lityumla karşılaştırılabilecek ölçüde iyi olduğunu göstermektedir. Bu nedenle sağaltım kılavuzlarında lityuma alternatif ilk seçenek olarak yer almaktadır Karbamazepin İlk kez 1957 yılında sentezlenmiş, 1960 lı yıllarda temporal lob epilepsisinde 1980 lerden sonra BPB ta yaygın şekilde kullanılmaya başlanmıştır. İmipramine benzer bir moleküler yapıya sahiptir. Karbamazepin barsaklarından yavaş emilir, 2-8 saat 26

36 içinde plazmada en yüksek düzeye çıkar. Sitokrom P450 sistemi tarafından metabolitlerine dönüşür ve antikonvülzan etkisi ortaya çıkar. % oranında plazma proteinlerine bağlanır. İlacın serbest kısmı kan-beyin bariyerini aşarak BOS a geçer. Yarı ömrü yaklaşık saattir. Karaciğerde P450 sistemi ile metabolize olur. 10,11- epoksid metaboliti ana molekül kadar nörotoksiktir, glukoronidlere dönüştürülür ve idrarla atılır. Karbamazepin de konjugasyon ve hidroksilasyon ile inaktive olur. Çoğunluğu böbrekten idrar yolu ile, % 1 i safra ile atılır. Karbamazepinin başlıca yan etkileri; bulantı, kusma, mide rahatsızlıkları, kabızlık, ishal ve iştahsızlık baş dönmesi, ataksi, sedasyon, aplastik anemi, agranülositoz, hepatit, eksfoliyatif dermatit, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizdir. Karbamazepinin etkinliği sağaltım başlandıktan 2-3 hafta sonra başlar ve % oranında etkindir. Lityuma yanıt vermeyen, hızlı döngülü, disforik manili hastalarda ve ailesinde duygu durum bozukluğu öyküsü olmayanlarda da kullanılır. Karbamazepinle yapılmış ilk çalışmalardan birinde karbamazepin kullanan bipolar bozukluk hastalarına plasebo verildiğinde yinelemelerin ortaya çıktığı, mg/gün dozunda uygulanıp kan düzeyi terapötik aralığa ulaştığında da klinik düzelme olduğu gözlenmiştir a. Karbamazepinin Koruyucu Sağaltımda Etkinliği Karbamazepinle koruyucu sağaltımdaki etkinliği tam olarak anlaşılamamıştır. 138 Karbamazepinin koruyucu sağaltımdaki etkinliğiyle ilgili yapılmış sadece bir adet randomize plasebo kontrollü çalışma vardır. Okuma ve arkadaşları, hastayı inceledikleri çalışmada, karbamazepin alan hastaların % 60 ının, plasebo alanların % 22,2 sinin sağaltıma iyi yanıt verdiğini saptamıştır. Yapılan randomize açık çalışmalarda ise klasik mani sağaltımda lityumun karbamazepinden hafifçe ancak belirgin olmayan bir derecede üstün olduğu gösterilmiştir Greil ve arkadaşlarının 143 yaptığı bir çalışmada lityuma yanıt vermeyen, duygudurumu hastalıkla uyumsuz, karma, eştanılı bazı hastaların ve BPB II tanılı hastaların karbamazepine oldukça iyi yanıtlar verdiği de gösterilmiştir. Karbamazepin lityumla karşılaştırıldığında bipolar spektrum bozukluklarının uzun dönem sağaltımında etkinliği lityumdan üstünken klasik BPB un uzun dönem sağaltımında etkinliği lityumdan daha azdır. Çapraz çalışmalar da karbamazepinin koruyucu sağaltımda lityumdan daha az etkili 138, 144 olduğunu göstermiştir. Manik dönemde kalınan sürenin oranı karbamazepin 27

37 kullananlarda % 25 ten % 19 a, lityum kullananlarda % 9 a düşmüştür. Depresif dönemde geçen sürenin oranı ise değişmemiştir (sağaltım öncesi: % 32, karbamazepin kullananlarda: % 26, lityum kullananlarda % 31) Lamotrijin 1994 yılından beri antiepileptik olarak kullanılan bir feniltrazin türevidir. İlaç barsaklardan hızlı emilir, oral yolla alındıktan 2-4 saat sonra kanda en yüksek düzeye ulaşır. Plazma proteinlerine % 55 oranında bağlanır. Glukronik konjugasyon yolu ile metabolize olur. Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde klerensi azalır. Yarı ömrü ortalama 13 saattir, böbrek yoluyla atılır. Diğer ilaçların yarı ömrünü etkilemez. Valproik asitle kullanıldığında yarı ömrü uzar, karbamazepinle kullanıldığında yarı ömrü kısalır. Yan etkileri arasında baş dönmesi, bulantı, kusma, ataksi, somnolans, baş ağrısı, çift görme, bulanık görme, raş, Stevens-Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekrolizis yer alır. Lamotrijin BPB hastalarının manik, depresif ve koruma dönemlerinde kullanılabilir. 145, 146 Hastalığın özellikle depresif dönemlerinin yineleme fazla olması ve lamotrijinin öncelikle depresif dönem profilaksisinde öne çıkması 2003 yılında BPB sağaltımında FDA onayı almasına yol açmıştır. Lamotrijinin, bipolar depresyonunu etkin bir şekilde önlediğini gösteren üç ana çalışma mevcuttur. Bu çalışmaların birinde manik dönem yaşayan veya son atağı mani olanlar diğerinde ise depresif dönem yaşayan veya son dönemi depresyon olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. 95, 145 Her iki çalışmada lamotijin yeni bir depresif döneme kadar geçen süreyi uzatmıştır. İlk plasebo kontrollü çalışmada mg/gün dozunda kullanılan lamotrijinin daha önce bir manik ya da hipomanik dönem yaşamış hastalarda yeni bir dönem gelişmesini önleme gücü lityuma eşit, plasebodan üstündür. Plasebo ile karşılaştırıldığında lamotrijin, depresif dönemin ortaya çıkış süresini uzatmada üstün; lityum ise manik, hipomanik ya da karma dönemin ortaya çıkış süresini uzatmada üstündür. 95 Yine Calabrase ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalar, bipolar hastalarda lamotrijin kullanımının daha çok depresyondan, lityum kullanımının ise daha çok 96, 97 maniden koruduğunu göstermiştir. 26 haftalık çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, hızlı döngülü BPB ta lamotrijinin plaseboya göre etkinlik yönünden bir üstünlüğünün olmadığı ancak BPB II hastalarda BPB I lere göre lamotrijin kullanım süresinin daha uzun olduğu gösterilmiştir. BPB II hastalar daha hafif manik belirtiler 28

38 yaşamaktadırlar. Dolayısıyla daha çok depresif dönem geçiren BPB II hastaların daha uzun süre lamotrijin kullanımı, lamotrijinin depresyonu önleyici etkisini destekleyen bir gösterge olarak yorumlanmıştır. 147 Bu özelliği nedeniyle lamotrijin sıklıkla kaymaları tetiklemez, sıklaştırmaz ya da hastalığın seyrini bozmaz. 148, 149 Tüm bipolar kontrol çalışmalarında önemli bir yan etki olarak değerlendirilen manik kaymayı tetikleme oranı lamotrijin için % 5, lityum için % 3 ve plasebo için % 4 olarak bildirilmiştir Antipsikotikler Olanzapin Thienobenzodiazepin türevidir. Oral alımdan 5-8 saat sonra kanda en yüksek düzeye ulaşır. Karaciğerden ilk geçişi sırasında % 40 oranında metabolize olur. % 93 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Karaciğerde CYP1A2 ve CYP2D6 enzimleri ile metabolize olur. 10 N-Glukoronid metaboliti kan-beyin bariyerini geçemez. Kararlı durum düzeyine 5-7 günde ulaşılır. Beyinde striatal bölgeden çok mezolimbik bölgeye etkilidir. Serotonin reseptörlerini (5HT-2A, 5HT-2C, 5HT-3, 5HT-6) güçlü oranda bloke eder. Daha düşük oranda dopamin 1 ve dopamin 2 reseptörlerinde blokaj yapar. Ayrıca adrenerjik alfa-1, histamin-1 ve muskarinik reseptörleri de bloke eder. Yarı ömrü erkekte saat, kadında 39 saattir. Plazma kararlı konsantrasyonuna 5-7 günde ulaşılır. Intramüsküler formu ise hızla emilir, dakika içinde kanda en yüksek düzeye ulaşır. 151 Böbrek ve karaciğer yetmezliği durumlarında klerensi değişmez. Sigara kullananlarda klerensi % 40 artar. Yan etkileri; sedasyon, uykuya eğilim, kilo artışı, tip II diyabete eğilim, antikolinerjik yan etkiler, hipotansiyon ve hiperprolaktinemidir. Atipik antipsikotikler arasında bipolar bozukluktaki etkinliği en çok araştırılmış olan ilaçtır. Tohen ve arkadaşlarının nın yaptığı bir çalışmada psikotik özellikleri olan ve olmayan manik hastalarda etkin olduğu gösterilmiştir mg/gün dozunda kullanıldığında, bu hastaların % 61 i tam düzelme göstermiştir. 152 Koruyucu etkinliğiyle ilgili yapılmış randomize plasebo kontrollü bir çalışmada; 48 hafta sonra olanzapin kullanan grupta depreşme oranı (% 46,7) plasebo grubundan (% 80,1) anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Manik, karma ve depresif dönemleri önlemede de plasebodan üstün bulunmuştur

39 Olanzapinin diğer duygudurum dengeleyicilerle etkinliğinin karşılaştırıldığı çalışmalar da mevcuttur. Manik ve karma dönemlerin önlenmesinde lityumdan üstün, depresif epizodların sağaltımında lityuma eşit bulunmuştur. 154 Yapılan bir post-hoc analizde BPB un erken dönemlerinden itibaren olanzapin kullanımının koruyucu sağaltım olarak lityum kullanımından daha yararlı olduğu gösterilmiştir. 155 Valproik asitle karşılaştırıldığında manik dönemleri önlemede valproik asitle benzerlik gösterdiği saptanmıştır. 156 Lityuma ya da valproata olanzapin eklenmesi seyri olumlu etkiler 157, 158 ve özkıyım riskini azaltır. 159 Son dönemde yapılan bazı çalışmalar olanzapinin daha çok manik dönemlerin baskın olduğu hastalarda daha yararlı olduğu 160, 161 bildirmektedir Aripiprazol Aripirazolün akut manide etkinliğiyle ilgili 6 randomize plasebo kontrollü çalışma vardır. Bunlardan ikisi mg aripiprazolün manik ve karma dönemlerin 162, 163 sağaltımında plasebodan % oranında daha üstündür. Meta-analitik çalışmalar da aripiprazolün akut manide etkin olduğunu desteklemiştir. 164 Keck ve arkadaşlarının yaptığı diğer çalışmalarda manik depreşmeleri önleyici etkisinin olduğu ancak depresif dönemlerin depreşmesini önlemede plasebodan 165, 166 farksız olduğu gösterilmiştir Ketiyapin Ketiyapinin 800 mg/g e kadar olan dozlarının akut mani sağaltımında plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. 21 gün sonunda ilaç yanıtları değerlendirildiğinde ketiyapin için % 53,3, plasebo için % 27,4 olarak saptanmıştır. Birincil etkinlik ölçütü olarak kullanılan YMRS (Young Mani Rating Scale) puanları incelendiğinde ise lityumun ketiyapinden üstün olduğu saptanmıştır. 167 Literatürde ketiyapinin tek başına koruyucu etkinliğiyle ilgili henüz yayınlanmış plasebo kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak lityum ve valproik asite eklendiğinde olumlu etkisi olduğunu bildiren iki çalışma mevcuttur. Koruyucu sağaltım sırasında ketiyapinin bir duygudurum dengeleyiciye eklenmesinin, ilk dönem ne olursa olsun manik ve depresif dönem yinelemesini önlemede plasebodan üstün olduğu 168, 169 gösterilmiştir. 30

40 Diğer Antipsikotikler Diğer antipsikotiklerin koruycu sağaltımda tek başına etkin olduğunu gösteren çalışma yoktur. Ancak duygudurum dengeleyicilerle kombine kullanımları ve bu alanda yapılmış bazı çalışmalar söz konusudur

41 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Verilerin Toplanması Bu çalışmanın örneklem grubu Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Birimi nde tarihleri arasında ayaktan düzenli olarak izlenen hastalardan oluşturulmuştur. Çalışma grubu yaşları arası olan, DSM-IV tanı ölçütlerine göre, BPB I ve, BPB II tanısı konmuş ve bu tanıyla en az 6 aydır izlenmekte olan, ardışık, 50 si kadın 50 si erkek toplam 100 hastadan oluşmuştur. Hastalara çalışmaya alınmadan önce araştırma, uygulanan testler ve elde edilecek sonuçların nasıl değerlendirileceği hakkında ayrıntılı bilgi verilerek, aydınlatılmış yazılı onamları alınmıştır. Çalışmaya Alınma ve Dışlama Ölçütleri Çalışmaya, en az 2 aydır klinik açıdan ötimik olan, en az 6 aydır tek ya da kombine duygudurum dengeleyici ilaç kullanan ve ölçülebilir ilaç kan ilaç düzeyleri terapötik düzeyde olan BPB olguları dahil edilmiştir. Hasta grubu seçilmemiş, sağaltıma dirençli olgular ve BPB dışında ek tanısı olan hastalar da çalışma grubuna dahil edilmiştir. Çalışma grubunun içinde duygudurum dengeleyicilerle birlikte ek ilaç (antipsikotik, anksiyolitik ve antidepresan) kullanan hastalar da yer almaktaydı. Hastaların kullandığı minimal ilaç dozları lityum için 600 mg/g, karbamazepin için 400 mg/g, valproik asit için 500 mg/g ve lamotrijin için 100 mg/g dü. Olanzapin için 5 mg/g ve ketiyapin için 300 mg/g ün üzerindeki dozlar antipsikotik ilaç dozu kabul edildi. Aktif hastalık döneminde olan BPB hastaları, aktif psikozu olanlar, demans tanısı alanlar, mental retardasyonu olanlar, parkinson hastalığı, dejeneratif hastalıklar, multiple skleroz gibi nörolojik hastalığı olanlar, genel olarak SLE, kronik böbrek yetmezliği v.b. sistemik kronik hastalığı olanlar çalışma dışı bırakıldı. 2 hasta aktif hastalık döneminde olduğu için, 1 hasta mental retardasyonu olduğu için ve 1 hasta multiple sklerozu olduğu için çalışma dışı bırakılmışlardır. 32

42 Koruyucu sağaltım süresi en az 6 ay olan ve ilaç kesimi ya da ilaç düzeninde değişiklik ile sonlanan her koruma dönemi ayrı bir dönem olarak değerlendirildi. Böylece çalışmaya alınan 100 hastanın toplam 156 koruma dönemi değerlendirildi. Görüşmenin Uygulanış Şekli Psikiyatrik görüşme öncesinde çalışmayla ilgili yazılı ve sözlü bilgilendirme yapılarak hastaların yazılı onamları alındı. DSM-IV Eksen II bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği (SCID-II) dışındaki tüm değerlendirme ölçekleri ( Duygudurum Bozukluğu Hasta Kayıt ve İzleme Formu, DSM-IV Eksen I bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği (SCID-I), Young Mani Değerlendirme Ölçeği(YMD), Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D), İşlevselliğin Genel Değerlendirme ölçeği (IGD), Yaşamboyu İzlem Çizelgesi (YİÇ) ve Koruyucu Sağaltımı Değerlendirme Ölçeği) hastayla yapılan görüşme sırasında araştırmacı tarafından uygulandı. SCID-II hasta tarafından dolduruldu. Her hastayla yalnız bir görüşme yapıldı, yaklaşık 1,5 saatte ve tek oturumda tamamlandı. Çalışmaya katılan hastalar görüşme sırasında YMD ve HAM-D ölçekleri kullanılarak hastaların ötimik dönemde olup olmadıkları ve SCID-I kullanılarak ek tanı açısından değerlendirildi. BPB I ve BPB II tanısı DSM-IV tanı ölçütlerine göre konmuştur Veri Toplama Araçları Duygudurum Bozuklukları Hasta Kayıt Formu Bu çalışmada Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Bipolar Bozukluk Birimi tarafından hazırlanan Hasta Kayıt ve İzleme Formu kullanılmıştır. Bu formun geliştirilmesindeki amaç birimimizce izlenen BPB tanılı olguların ortak, sistematik bir kayıt formu ile izlenerek bir veri tabanı oluşturmaktır. Formun ilk bölümü Duygudurum Bozukluğu Hasta Kayıt Formu, ikinci bölüm ise İzlem Formu dur. Çalışmada kullanılan BPB hasta kayıt formu 165 sorudan oluşmaktadır. İlk bölüm; hastaların adı-soyadı, yaşı, cinsiyeti, medeni durumu, eğitim düzeyi, mesleği, çalışma durumu, sosyoekonomik düzeyi gibi sosyodemografik verileri, eşlik eden tıbbi ve psikiyatrik hastalıkları, psikoaktif madde kullanımı, doğum ve çocukluk öyküsünü elde etmeyi amaçlayan otuz dokuz sorudan oluşmaktadır. Sonraki yirmi dört soruda 33

43 duygudurum bozukluğunun genel klinik özellikleri, sonraki on dokuz soruda ilk dönem özellikleri, sonraki otuz beş soruda koruyucu sağaltım başlanmadan önceki dönem klinik gidiş özellikleri, sonraki kırk sekiz soruda koruyucu sağaltım sonrası klinik gidiş özellikleri içeren verilerin belirlenmesi amaçlanmıştır. İzlem formunda sağaltımda kullanılan ilaçlar, ilaç kan düzeyleri, ilaç yan etkileri, incelenen laboratuar değerleri, ortaya çıkan yeni dönem özellikleri ve yaşam boyu izlem çizelgesi verileri yer almaktadır. Hastalık Gidişini ve Koruyucu Sağaltıma Yanıtı Değerlendirme Ölçütlerinin Tanımlanması Hazırlanan bu formda klinik gidişi değerlendirmede kullandığımız bazı ölçütler Baldessarini ve ark 171 nın BPB hastalarında sağaltım öncesi gidişle, koruyucu sağaltım yanıtları arasındaki ilişkiyi değerlendirdikleri çalışmalarında kullandıkları bazı ölçütlerden modifiye edilmiştir. 1- % hastalık süresi: Bir yılın % kaçının hastalıkla geçtiğini gösterir. (Hafta olarak hesaplanmıştır.) Koruyucu sağaltım öncesi ve sonrası arasındaki fark sağaltıma yanıt ölçütü olarak değerlendirilmektedir.. 2- Dönem sayısı/yıl: 1 yılda geçirilen dönem oranını gösterir. Koruyucu sağaltım öncesi ve sonrası arasındaki fark sağaltıma yanıtı gösterir. Mani/yıl şeklinde yıllık mani, depresyon/yıl şeklinde yıllık depresyon oranı saptanabilir. 3- Sağaltım ile iyilik süresi: Koruyucu sağaltıma başladıktan sonraki ilk döneme kadar geçen süreyi gösterir.(ay olarak hesaplanmıştır.) 4- Koruyucu sağaltım sırasında yeni dönemi olmayan hasta sayısı 5- En uzun ilaç kullanım süresi: Koruyucu dönemler arasında koruyucu ilacın en uzun kullanıldığı süre Bu verilerin tamamı hastayla yapılan görüşme dışında klinik ve poliklinik dosyaları ayrıntılı incelenerek doldurulmuştur Young Mani Değerlendirme Ölçeği (YMD) Bu ölçek, 11 maddeden oluşmakta ve her biri 5 aşamalı belirti şiddeti ölçmektedir. 172 Ölçekteki maddeler, BPB un manik dönemindeki tanımlanmış çekirdek belirtileri (hafiften ağıra doğru derecelendirecek biçimde) kapsamaktadır. Ölçeğin 34

44 doldurulması hastayla son 48 saatlik süre dilimi içindeki durumu esas alınarak yapılan görüşmeye ve görüşme sırasındaki gözlemlere dayanarak yapılır. İki bağımsız görüşmecinin toplam puanlar arasındaki doğrusal bağıntı katsayısı 0,93 ve her bir madde puanları arasındaki doğrusal bağıntı katsayılarının 0,66 0,92 arasında değiştiği bulunmuştur. Ölçeğin Türkçe geçerlik ve güvenirlik çalışmasında iç tutarlık katsayısı %79 olarak bulunmuş, çalışmacıların ölçek maddeleri arasındaki fikir birliği % 63,3-% 95,5, kappa değerleri 0,114-0,849 arasında bulunmuştur Hamilton Depresyon Ölçeği (HAM-D) Hastada depresyonun düzeyini ve şiddetini ölçer. Görüşmeci tarafından uygulanır. 17 maddeden oluşur. Hamilton tarafından 1960 yılında geliştirilmiştir. Türkçe geçerlilik ve güvenilirlik çalışması Akdemir ve arkadaşları tarafından 1996 yılında yapılmıştır. 174 Ölçeğin Türkçe formunun güvenilirliği, iç tutarlılık çalışmasında Cronbach alfa değerleri 0,75, Sperman Brown güvenilirlik katsayısı 0,76 dır. Değerlendiriciler arası güvenilirlik katsayısı 0,86 ile 0,98 değerleri arasındadır DSM-IV Eksen I bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği(SCID- I) DSM-IV e göre psikiyatrik tanıların konmasında yaygın olarak kullanılan yapılandırılmış klinik bir görüşme ölçeğidir. First ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş, Özkürkçügil ve arkadaşları tarafından Türkçe ye uyarlanmış ve güvenilirlik çalışması yapılmıştır DSM-IV Eksen II bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme Ölçeği(SCID- II) SCID-II, yarı yapılandırılmış klinisyen tarafından uygulanan bir testtir. İkinci eksende tanımlanan kişilik bozukluk tanıları için kullanılmaktadır. Türkçe versiyonu Sorias ve ark. tarafından geliştirilmiştir. 176 SCID II bireysel uygulamalı bir form olup, sorular hastaya yöneltilerek alınan yanıtlara ve görüşme esnasındaki klinik yargıya göre hastalar değerlendirilmektedir İşlevselliğin Genel Değerlendirmesi Ölçeği(İGD) 35

45 Tek bir ölçü kullanarak, genel çerçevesiyle kişilerin klinik gidişini izlemeye yardımcı bir ölçektir. İGD ölçeğiyle sadece psikolojik, toplumsal ve mesleki işlevsellik derecelendirilirken, fiziksel ya da çevresel kısıtlamalara bağlı işlevsellik bozulmaları değerlendirilememektedir. Ölçekle yapılan değerlendirme, o sıradaki veya geçmişteki bir dönem için klinisyen tarafından arasında bir puan verilerek kişinin işlevselliğinin derecelendirilmesi ile yapılır Yaşamboyu İzlem Çizelgesi (YİÇ) Post ve ark tarafından geliştirilmiştir.178 Bu çizelge üzerinde hastalığın başlangıç yaşı, yineleyen dönemlerin şiddeti ve tarihleri, kullanılan ilaçlar, yaşam olayları işaretlenebilmektedir. Koruyucu sağaltıma alınan hastaların izlenmesinde yaşam çizelgesinin kullanılması önemli kolaylıklar sağlar. Hasta ve hasta yakınlarının sağaltıma uyumunu artırıcı rolü vardır Koruyucu Sağaltımı Değerlendirme Ölçeği Grof ve ark tarafından geliştirilmiş bir ölçektir. 3 Koruyucu sağaltımın hastalık seyri üzerindeki iyileştirici etkisini (A ölçütü) klinik faktörleri (B ölçütleri) de hesaba katarak değerlendiren bir ölçektir. A ölçütü koruyucu sağaltım sırasında geçirilen duygudurum dönem sıklığını 0 ile 10 puan üzerinden değerlendirmektedir. B ölçütü ise 5 maddeden oluşur ve her maddeye verilen yanıta 0,1 ya da 2 puan verilir. B1 ölçütü koruyucu sağaltım öncesi dönem sayısını, B2 ölçütü dönem sıklığını değerlendirir. Bu iki maddeden alınan puanların yüksek olması hastanın etkin sağaltım görmediği durumda morbidite riskinin de yüksek olacağını gösterir. B3 ölçütü koruyucu sağaltımın süresini ölçer. Böylelikle düzelmenin ilaçtan bağımsız hastalığın doğal seyrine bağlı olup olmadığı değerlendirilmiş olur. B4 ölçütü koruyucu ilaca uyumu değerlendirir. B5 ölçütü ise ek sağaltım kullanımını ve düzelmenin ek sağaltıma bağlı olup olmadığını değerlendirir. B ölçütünün toplam puanı her maddeden alınan puanları toplamıyla saptanır. Ölçeğin toplam puanı B ölçütünden alınan puanın A ölçütünden alınan puandan çıkarılmasıyla saptanır. Toplam puan maksimum 10, minimum 0 olabilir. A ölçütünün 5 ten fazla olması sağaltıma % 50 yanıt verme olarak kabul edilirken toplam puanın 7 ve 36

46 üstü olması tam yanıt kabul edilmektedir. Ölçeğin güvenilirliği son derece yüksektir, uygunluk oranı %90 ve kappa değeri 0,80 dir İstatiksel İşlemler Tüm istatiksel değerlendirmeler SPSS for Windows 15,0 paket programı yardımıyla yapıldı. Kategorik değişkenlerin, sıklıklarının ve oranlarının karşılaştırılmasında Ki-kare, gerekli yerlerde Fisher Kesin Ki kare testi uygulanmıştır. İki grubun sürekli değişkenlerinin ortalamalarının karşılaştırılmasında: t testi (gerektiğinde eşleştirilmiş t testi versiyonu) parametrik varsayımların sağlanmadığı durumlarda Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. İkiden fazla grubun ortalaması parametrik varsayımların sağlandığı durumlarda; tek yönlü ANOVA testi ile, karşılanmadığı durumlarda Kruskal Wallis testi ile yapılmıştır. İkiden fazla grup ortalaması karşılaştırmalarında istatistiksel anlamlılık saptanması durumunda posthoc Tukey B testi kullanılarak, anlamlılığın kaynağı saptanmıştır. Ayrıca sosyodemografik veriler ve kullanılan ilaçlarla ilgili tanımlayıcı istatikler de sunulmuştur. Çalışmada istatistiksel anlamlılık değeri olan alfa 0,05 olarak alınmıştır. Çoklu karşılaştırmalarda bonferrroni düzeltmesi uygulanmıştır. 37

47 4. BULGULAR 4.1. Sosyodemografik Özellikler Çalışmaya alınan toplam 100 hastanın 50 si ( % 50 ) kadın, 50 si ( % 50 ) erkekti. Hastaların yaşları arasında, ortalama 35,5 ± 11,7 idi. Kadınların yaş ortalaması 34,9 ± 11,1, erkeklerin ise 36,1±12,4 idi. Hastaların % 80 i lise ve yüksek öğrenim düzeyine sahipti. Hastaların büyük çoğunluğu (% 96) çalışıyordu ve % 97 sinin sağlık güvencesi vardı. Hastaların % 51 i evli ve % 91 i çekirdek aile içinde yaşıyordu. BPB tanılı hastaların sosyodemografik özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. BPB tanılı hastaların sosyodemografik özellikleri Toplam n=100 (%) Yaş (17-65) ort ± SD 35,5 ± 11,7 Eğitim Yok 2 (2) Okuryazar 2 (2) İlköğretim 12 (12) Ortaöğretim 4 (4) Lise 48 (48) Yükseköğretim 32 (32) Eğitim yılı (1-15) 11,1 ± 3,4 Medeni hal Evli 51 (51) Dul-Boşanmış-Ayrı 4 (4) Bekar 45 (45) Meslek İşsiz 6 (6) Ücretli (işçi, memur) 43 (43) Öğrenci 16 (16) Ev kadını 18 (18) Emekli 6 (6) Çiftçi 5 (5) Serbest 6 (6) Sosyoekonomik düzey Üst 3 (3) Orta-üst 50 (50) Orta-alt 35 (35) Alt 12 (12) Yaşadığı yer Kent 63 (63) İlçe 27 (27) Köy 10 (10) Yaşadığı aile Çekirdek 91 (91) Geniş 3 (3) Yalnız 6 (6) Sosyal destek Var 81 (81) Yok 4 (4) Yetersiz 15 (15) 38

48 4.2. Hastaların Özgeçmiş ve Soygeçmiş Özelliklerinin Karşılaştırılması Hastaların % 37 sinde alkol-madde kullanım bozukluğu, % 21 inde yaygın anksiyete bozukluğu, % 19 unda bedensel hastalık, % 10 unda özgül fobi, % 9 unda obsesif kompulsif bozukluk ve % 8 inde panik bozukluk öyküsü vardı. Tablo 2. BPB tanılı hastaların özgeçmiş özellikleri Kadın Erkek Toplam χ² p n % n % n % Çocukluk dönemi psikiyatrik hastalık 4 (8) 7 (14) 12 (12) 0,9 0,3 öyküsü Psikiyatrik Ek Tanı Panik Bozukluk 5 (10) 3 (6) 8 (8) 0,5 0,5 YAB 11 (22) 10 (20) 21 (21) 0,1 0,80 OKB 6 (12) 3 (6) 9 (9) 2,0 0,36 Sosyal fobi 0 (0) 1 (2) 1 (1) 1,0 0,32 Özgül fobi 9 (18) 1 (2) 10 (10) 7,1 0,01 Alkol-madde 15 (30) 22 (44) 37 (37) 2,1 0,15 kötüye kullanımı ve bağımlılığı Kişilik 7 (14) 8 (16) 15 (15) 0,1 0,78 bozukluğu Bedensel hastalık öyküsü 11 (22) 8 (16) 19 (19) 0,6 0,44 Hastaların % 38 inin birinci derece yakınlarında, % 51 nin ikinci derece yakınlarında herhangi bir psikiyatrik hastalık öyküsü vardı. I. ve II. derece yakınlarda en sık görülen psikiyatrik hastalık duygudurum bozuklukları idi. I.derece yakınlarda en sık görülen duygudurum bozukluğu BPB iken, II. derece yakınlarda en sık görülen duygudurum bozukluğu unipolar depresyondu. Hastaların ailede hastalık öyküsü özellikleri Tablo 3 te gösterilmiştir. 39

49 Tablo 3. BPB tanılı hastaların aile öyküsü Ailede psikiyatrik hastalık öyküsü Akrabalarda görülen psikiyatrik hastalıklar I.derece akrabalarda psikiyatrik hastalık öyküsü II.derece akrabalarda psikiyatrik hastalık öyküsü Kadın Erkek Toplam χ² p n % n % n % I.derece akraba (38) 38 (38) 0.0 1,00 (38) II.derece (54) 51 (51) 0,4 0,55 akraba (48) Bipolar (20) 20 (20) 0,0 1,00 bozukluk (20) Unipolar boz 4 (8) 6 (12) 10 (10) 0,4 0,51 Şizofreni 3 (6) 2 (4) 5 (10) 0,2 0,65 Şizoaffektif 1 (2) 0 (0) 1 (2) 1,0 0,32 bozukluk Alkol-madde 0 (0) 1 (2) 1 (2) 1,0 0,32 kötüye kullanımı ve bağımlılığı OKB 2 (4) 3 (6) 5 (5) 0,2 0,65 Panik bozukluk 1 (2) 2 (4) 3 (3) 0,3 0,56 YAB 3 (6) 5 (10) 8 (8) 0,5 0,46 Bipolar 7 (14) 6 (12) 13 (13) 0,1 0,77 bozukluk Unipolar boz 5 (10) 10 (20) 20 (20) 1,9 0,16 Şizofreni 5 (10) 1 (2) 6 (6) 2,8 0,09 Şizoaffektif 4 (8) 1 (2) 5 (5) 1,8 0,17 boz Alkol-madde 0 (0) 2 (4) 2 (4) 2,0 0,15 kötüye kullanımı ve bağımlılığı OKB 0 (0) 3 (6) 3 (3) 3,0 0,08 Panik bozukluk 1 (2) 2 (4) 3 (3) 0,3 0,56 YAB 5 (10) 1 (2) 6 (6) 2,8 0,09 Yeme 0 (0) 0 (0) 0 (0) bozukluğu Özkıyım 2 (4) 7 (14) 9 (9) 3,1 0,08 girişimi 40

50 4.3. Hastaların Genel Klinik Özellikleri Hastalar en sık BPB I tanısıyla izlenmektedir (Kadınların % 78 i, erkeklerin %84 ü). Hem BPB I hem de BPB II sıklığı kadın ve erkeklerde birbirine yakındı. Ortalama hastalık süresi kadınlarda ve erkeklerde birbirine yakındır. Kadın ve erkekler arasında geçirilen hastalık dönemi açısından anlamlı bir farklılık saptanmadı. Hastaların genel klinik özellikleri Tablo 4 te gösterilmiştir. Tablo 4. Hastaların genel klinik özellikleri Kadın n(%) Erkek n(%) χ²/t p (ort SD) (ort SD) Hastalık süresi (yıl) 11,5±8,46 11,6±7,91-0,031 0,976 Tanı BPB I 39 (78) 42 (84) 0,585 0,414 BPBII 11 (22) 8 (16) Hastalık başlangıç 23,6±8,57 24,9±10,6-0,651 0,516 yaşı Koruyucu sağaltım 28,3±9,26 29,6±11,9-0,591 0,556 başlama yaşı Latans süresi 4,64±5,41 4,91±6,72-0,221 0,825 Hastaların dönem ve gidiş özellikleri incelendiğinde hastalığın kadınlarda daha çok depresif dönem (% 40) ile erkeklerde ise manik dönem (% 52) ile başladığı gözlenmiştir. Hastalığın uzun dönemdeki seyrinde ise en sık şiddetli ve psikotik özellikli seyrettiği (% 55), dönemler arasında tam düzelme olduğu (% 58), dönemler arasında kadınların daha çok belirtisiz olduğu (% 50), erkeklerinse hafif hastalık belirtileri (% 60) taşıdığı saptanmıştır. Hastaların çoğunda dönem örüntüsü düzensizdi (% 58), hastalık mevsimsel özellik (% 69) ve psikotik özellik (% 56) göstermekteydi. Hastaların % 27 sinde manik kayma öyküsü vardı ve % 60 ı ek bir sağaltıma gereksinim duymaktaydı. Hastaların % 19 unda özkıyım girişimi vardı ve % 12 si bu girişimi depresif dönemde gerçekleştirmişti. Hastalık süreciyle ilgili dönem ve gidiş özellikler Tablo 5 te gösterilmiştir. 41

51 Tablo 5. Hastaların dönem ve gidiş özellikleri Kadın n (%) Erkek n (%) χ²/t p (ort SD) (ort SD) İlk dönem tipi Mani 18 (36) 26 (52) 6,545 0,088 Hipomani 4 (8) 8 (16) Karma 8 (16) 3 (6) Depresyon 20 (40) 13 (26) Geçirilen toplam Toplam dönem sayısı 5,6±3,73 5,3±4,19 0,403 0,688 dönem sayısı Toplam Manik dönem sayısı 2,1±2,29 1,9±1,61 0,353 0,725 Toplam Hipomanik dönem 1,7±2,38 2,10±4,25-0,551 0,583 sayısı Toplam Karma dönem sayısı 0,2±0,57 0,2±0,65 0,325 0,546 Toplam Depresyon dönemi 1,5±1,69 1,0±1,26 1,810 0,073 sayısı Hastane yatış 1,64±2,26 1,44±1,57 0,515 0,608 sayısı Uzunlamasına Dönemler arası tam düzelme 32 (64) 26 (52) 2,210 0,331 gidiş Kısmi işlevsellik 16 (32) 23 (46) Dönemler arası belirti Dönemler arası işlevsellik kötü 2 (4) 1 (2) Yok 25 (50) 17 (34) 4,024 0,134 Hafif 20 (40) 30 (60) Orta 5 (10) 3 (6) Dönem örüntüsü Belirsiz 3 (6) 3 (6) 6,483 0,039** Düzenli 12 (24) 24 (48) Düzensiz 35 (70) 23 (46) Mevsimsel özellik 38 (76) 31 (62) 2,291 0,130 Hızlıdöngülülük 2 (4) 0 (0) 2,041 0,153 Psikotik özellik 28 (56) 28 (56) 1,023 0,600 Psikotik özelliğin türü DDla uygun 2 (4) 5 (10) 1,646 0,649 DDla uygunsuz 13 (26) 13 (26) Herikisi 14 (28) 11 (22) Manik kayma 14 (28) 13 (26) 0,051 0,822 öyküsü Ek tedavi 26 (52) 34 (68) 3,323 0,190 gereksinimi Özkıyım girişimi 13 (26) 6 (12) 3,184 0,074 Özkıyım girişiminin olduğu dönem Mani 2 (4) 0 (0) 4,138 0,247 Depresyon 8 (16) 4 (8) Karma 3 (6) 2 (4) Hipomani 0 (0) 0 (0) 0 0 Özkıyım biçimi İlaç 9 (18) 2 (4) 6,259 0,181 Yüksekten atlama 3 (6) 2 (4) Diğer 1 (2) 2 (4) Hastalık Şiddeti Hafif 3 (6) 2 (4) 4,768 0,312 Orta 11 (22) 5 (10) Şiddetli psikotik özellik yok 9 (18) 15 (30) Şiddetli psikotik özellikli 27 (54) 28 (56) * p <0,001 ** p <0,05 42

52 4.4. Koruyucu sağaltımda kullanılan ilaçların dağılımı ve kullanım süreleri Çalışmaya alınan 100 hastanın 17 si yalnızca lityum, 16 sı yalnızca valproik asit, 4 ü yalnızca karbamazepin kullanıyordu. Hastaların % 37 si yalnızca bir duygudurum dengeleyici kullanmaktaydı. Kalan % 63 hasta ise duygudurum dengeleyicileri kombine olarak ya da antipsikotiklerle beraber kullanmaktaydı. En uzun ilaç uyumu (14,16 ± 7,32) lityum + karbamazepin kombinasyonuyla sağlanmıştır. Ancak bu kombinasyonu sadece 3 hasta kullanmıştı. 22 yıldır aynı koruyucu ilacı kullanan ve çalışmadaki en uzun ilaç kullanım süresine sahip olan bir hasta da lityum+karbamazepin kombinasyonunu kullanmaktaydı. Azımsanmayacak oranda tercih edilen (n=23) ve uzun süre uyum sağlanan (6,84 ± 5,47) koruyucu sağaltım biçimlerinden biri lityum + antipsikotik kombinasyonuydu. Koruyucu sağaltım sırasında en uzun süre kullanılan ilaçların dağılımı Tablo 6 da gösterilmiştir. Tablo 6. Koruyucu sağaltımda en uzun süre kullanılan ilaçların dağılımı İlaç n (%) Süre(yıl) ortalama±sd Lityum 17 (17) 0,5-1 5,85±5,14 Valproik Asit 16 (16) 0,5-7 2,43±2,06 Karbamazepin 4 (4) ,5±7,10 Lityum+Valproik asit 5 (5) 0,5-1 1,00±0,00 Lityum+Karbamazepin 3 (3) 7, ,2±7,32 Lityum+Antipsikotik 23 (23) 0,5-21 6,84±5,47 Valproik asit+antipsikotik 22 (22) 0,5-9 3,50±2,56 Karbamazepin+Antipsikotik 5 (5) 2-8 4,50±2,23 Lityum+Valproik asit+antipsikotik 3 (3) 0,5-1 1,00±0,00 Lityum+Karbamazepin+Antipsikotik 2 (2) 3,5-10 6,75±4, Tüm koruma dönemlerinde kullanılan ilaçların dağılımı Çalışmaya alınan 100 hastanın toplam 156 koruma dönemi incelendiğinde ise bu dönemlerde tek başına ya da AP ile birlikte en yüksek oranda (% 43,58) kullanılan duygudurum dengeleyici ilaç lityum idi. En az tercih edilen ilaç ise karbamazepindi (% 4,48). Yalnız lityum kullanılan koruma dönemi sayısı 22 (% 14,10), yalnızca tek duygudurum dengeleyici ilaç kullanılan koruma dönemi sayısı 48 (% 30,75) idi. 94 (% 43

53 60,24) koruma döneminde duygudurum dengeleyiciye ek olarak AP kullanmak gerekmişti. 11 koruma döneminde duygudurum dengeleyiciler kombine kullanılmış, 12 sinde de ek olarak AP kullanılmıştı. Tablo 7. Koruma dönemlerinde kullanılan ilaçların dağılımı n (%) Toplam (n) (%) Lityum Yalnız Lityum 22 (14,10) 68 (43,58) Lityum + Antipsikotik 46 (29,48) Valproik Asit Yalnız Valproik Asit 19 (12,17) 44 (28,19) Valproik Asit +Antipsikotik 25 (16,02) Karbamazepin Karbamazepin 7 (4,48) 18 (11,53) Karbamazepin+Antipsikotik 11 (7,05) Kombine DDD Kombine DDD 11 (7,05) 23 (14,74) kullanımı Kombine 12 (7,69) DDD+Antipsikotik *DDD:Duygudurum dengeleyici 4.6. Koruyucu sağaltımın hastalığın klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi Koruyucu ilaç sağaltımının hastalığın klinik ve gidişi üzerinde tüm koruyucu ilaçların (tek başına ya da kombine sağaltım) olumlu bir etkisi söz konusudur. Koruyucu sağaltım sonrasında toplam dönem sayısı, dönem sıklığı ve hastalıkla geçirilen süre gibi ölçütlerde istatistiksel olarak anlamlı bir düşme olduğu gözlenmiştir. Sadece karma dönem sayısında öncesi ve sonrası değerlendirildiğinde çok fazla anlamlı bir değişiklik olmamıştır, bu durum daha çok olgu sayısının çok az olmasıyla ilişkilidir. Ayrıca koruyucu sağaltım sonrasında 80 (% 51,3) koruma dönemi boyunca hastalar yeni bir duygudurum dönemi yaşamamıştır. Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 13,32±30,7 (range=0-244) aydır. Koruyucu sağaltımın klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi Tablo 8 de gösterilmiştir. 44

54 Tablo 8. Koruyucu sağaltımın klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi Toplam dönem sayısı Toplam manik dönem sayısı Toplam hipomanik dönem sayısı Toplam depresif dönem sayısı Toplam karma dönem sayısı Toplam dönem sayısı/yıl Manik dönem sayısı/yıl Depresif dönem sayısı/yıl Karma dönem sayısı/yıl Hastalıkla geçen süre (%) Hastanede yatış sayısı Hastanede kalış süresi * p <0,001 ** p <0,05 Koruyucu sağaltım öncesi (ort SD) Koruyucu sağaltım sonrası (ort SD) 3,16±2.86 0,97±1,48 9,02 <0,001* 1,34±1,47 0,21±0,52 9,75 <0,001* 0,95±2,43 0,49±1,09 2,33 0,021** 0,78±1,07 0,22±0,56 6,25 <0,001* 0,17±0,51 0,06±0,26 2,59 0,010** 1,42±1,04 0,33±0,52 11,91 <0,001* 1,08±0,98 0,27±0,57 8,76 <0,001* 0,27±0,44 0,07±0,23 5,31 <0,001* 0,31±0,10 0,03±0,18 0,231 0,817 31,90±25,35 4,10±7,37 13,24 <0,001* 1,14±1,44 0,237±0,633 8,44 <0,001* 5,36±7,91 1,12±2,98 6,99 <0,001* t P 4.7. Koruyucu sağaltımın GROF Ölçeği ile Değerlendirilmesi Hastaların çoğunluğu (% 30,7) monoterapi duygudurum dengeleyici kullanmakta olduğu ve koruyucu sağaltıma da en çok bu grupta yer alan hastaların yanıt verdiği gözlenmiştir (tam yanıt verme % 43,8, kısmi yanıt verme % 97,9). Grof ölçeği toplam puanının 7 ve üzerinde olması koruyucu sağaltıma tam yanıt, A ölçütünün 5 puan ve üzerinde olması kısmi yanıt olarak kabul edilir. Valproik asit+antipsikotik ve Karbamazepin+Antipsikotik gruplarında yer alan hastaların hiçbiri koruyucu sağaltıma tam yanıt vermemiştir. Tüm gruplarda yer alan hastalarda koruyucu sağaltıma kısmi 45

55 yanıt oranlarının çok yüksek olması dikkat çekicidir. Koruyucu sağaltımın Grof ölçeği ile değerlendirilmesi Tablo 9 da gösterilmiştir. Tablo 9. Koruyucu sağaltımın GROF Ölçeği ile Değerlendirilmesi Toplam puan ortalaması (ort SD) Toplam puanı 7 ve üzerinde olduğu dönem sayısı n (%) A skoru ortalaması (ort SD) A skoru 5 in üzerinde olduğu dönem sayısı n % n (%) Lityum 22 14,10 6,23±2,38 10(45.5) 8,18±1,65 22(100) Valproik Asit 19 12,17 6,05±2,04 9 (47.4) 8,16±1,34 19(100) Karbamazepin 7 4,48 5,43±2,93 2 (28.6) 7,43±1,81 6 (85.7) Toplam monoterapi DDD 48 30,76 6,04±2,30 21(43.8) 8,06±1,54 47(97.9) kullanımı Lityum+Antipsikotik 46 29,48 3,02±1,79 1(2.2) 6,65±1,21 44(95.7) Valproik asit+antipsikotik 25 16,02 3,44±1,55 0 (0) 6,80±1,22 25(100) Karbamazepin+Antipsikotik 11 7,05 2,73±1,95 0 (0) 6,00±1,41 10(90.9) Kombine DDD 11 7,05 6,18±1,25 5 (5.45) 7,45±1,50 11(100) Kombine DDD+Antipsikotik 12 7,69 4,00±2,08 1 (8.3) 6,58±1,88 10(83.3) 4.8. Koruyucu Sağaltımda Kullanılan İlaçların Ayrı Ayrı Klinik ve Gidiş Özellikleri Üzerine Etkisi Tüm koruyucu ilaç grupları toplam dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl, toplam mani sayısı, manik dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre ölçütlerinde anlamlı derecede düşme sağlamıştır. Karbamazepin sağaltımının depresif dönem sayısı ve yıla düşen depresyon sayısı üzerine, kombinasyon sağaltımının ise depresif dönem sayısına etkili olmadığı gözlenmiştir. 46

56 Tablo.10. Koruyucu sağaltımda kullanılan ilaçların ayrı ayrı klinik ve gidiş özellikleri üzerine etkisi Sadece Lityum ya da Lityum+Antipsikotik kullananlar Valproik Asit ya da Valproik Asit+Antipsikotik Kullananlar Karbamazepin ya da Karbamazepin +Antipsikotik Kullananlar Kombine DDD ya da Kombine DDD +Antipsikotik Kullananlar Öncesi t P Öncesi Sonrası t p Öncesi Sonrası t p Öncesi Sonrası t p (ort SD) (ort SD) Toplam dönem sayısı 2,77±2,21 1,11±1,69 5,53 <0,001* 3,80±3,75 0,82±1,37 5,44 <0,001* 3,17±2,83 0,94±1,06 3,08 0,01** 3,09±2,61 0,87±1,29 3,68 0 Toplam manik dönem 1,30±1,63 0,27±0,59 5,39 <0,001* 1,33±1,35 0,11±0,38 6,81 <0,001* 1,33±1,28 0,22±0,43 3,34 0 1,48±1,41 0,22±0,60 4,08 0 sayısı Toplam hipomanik 0,76±1,65 0,56±1,32 0,96 0,34 1,27±3,45 0,49±0,94 1,53 0,13 0,78±1,66 0,22±0,55 1,27 0,22 1,04±2,58 0,48±0,85 1,03 0,31 dönem sayısı Toplam depresif 0,59±0,79 0,26±0,65 2,7 0,01 1,20±1,24 0,18±0,49 6,14 <0,001* 0,94±1,51 0,33±0,59 1,73 0,1 0,44±0,79 0,13±0,34 1,91 0,07 dönem sayısı Toplam karma dönem 0,14±0,46 0,01±0,12 2,25 0,03** 0,22±0,60 0,07±0,33 1,55 0,13 0,22±0,55 0,22±0, ,13±0,46 0,04±0,21 1 0,33 sayısı Toplam dönem 1,48±1,07 0,37±0,52 8,21 <0,001* 1,29±1,08 0,36±0,61 5,11 <0,001* 1,29±0,83 0,29±0,39 4,47 <0,001* 1,55±1,03 0,20±0,35 5,86 <0,001* sayısı/yıl Manik dönem 1,13±0,94 0,34±0,73 5,45 <0,001* 0,95±1,05 0,28±0,45 3,74 0 0,94±0,83 0,12±0,28 4,32 <0,001* 1,30±1,08 0,17±0,35 4,91 <0,001* sayısı/yıl Depresif dönem 0,31±0,50 0,08±0,29 3,57 <0,001* 0,27±0,39 0,07±0,22 3,14 0 0,21±0,35 0,09±0,19 1,27 0,22 0,19±0,36 0,17±0,35 2,15 0,04** sayısı/yıl Karma dönem 0,02±0,07 0,03±0,24-0,3 0,74 0,03±0,10 0,02±0,09 0,9 0,37 0,07±0,24 0,07±0,16 0,08 0,94 0,02±0,07 0,00±0,02 1,45 0,16 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 33,6±27,2 4.64±8.51 8,72 <0,001* 29,6±26,4 3.89±6.89 6,24 <0,001* 31,7±4, ±6.17 4,79 <0,001* 21,2±4, ±5.20 6,65 <0,001* süre(%) Hastaneye yatış sayısı 1,30± 1,65 0,27±0,66 5,67 <0,009 0,73±0,94 0,09±0,36 5,41 <0,009 1,33±1,53 0,44±0,98 2,46 0,025** 1,43±1,44 0,26±0,62 3,48 0,002 ** Hastaneye yatış 1,03±0,09 0,08±0,3 5,07 <0,001 0,52±1,00 0,02±0,08 3,34 <0,002 0,61±0,89 0,07±0,14 2,64 0,017** 0,66±0,78 0,05±0,14 3,54 0,002** sayısı/yıl * Koruyucu sağaltım 16.6± ± ± ±48.4 sonrası ilk döneme kadar geçen süre Yeni dönemi olmayan hasta sayısı Özkıyım girişimi 0,16±0,53 0,01±0,12 2,441 0,017 0,25±0,48 0,02±0,15 3,17 0,003 0,44±0,98 0,17±0,51 1,15 0,263 0,17±0,38 0,00±0,00 sayısı Grof puanı 4,04±2,5 4,47±2,27 3,78±2, ±2,03 IGD puanı 70,3±10,5 81,8±13,2-6,16 <0,001* 72,5±10,25 83,8±14,5-4,80 P<0,001* 69,9±8,49 81,1±8,3-5,72 <0,001 67,6±8,54 82,0±7,7 6,71 <0,001* * p <0,001 ** p <0,05 47

57 4.9.Yalnız Duygudurum dengeleyici kullanımıyla antipsikotik kombinasyonu arasındaki farklar Antipsikotik ilaç kullanımı dönem sayısı ile doğrudan ilişkili bulunmuştur, dönem sayısı arttıkça antipsikotik ilaç kullanımının arttığı gözlenmiştir. Toplam karma dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl, dönem süresi, hastalıkla geçen süre (%) ve Grof puanındaki farklılık anlamlı bulunmuştur. Hastalık süresi uzadıkça ve yılda geçirilen dönem sayısı arttıkça hastaların ek antipsikotik gereksinimi artmıştır. Tablo 11. Yalnız Duygudurum dengeleyici kullanımıyla antipsikotik kombinasyonun karşılaştırılması DDD (+) (ort SD) N=59 (%) DDD +AP (ort SD) (N=97) (%) Toplam dönem atak 0,72±1,62 1,12± 1,37 1,62 0,105 sayısı Toplam manik dönem 0,17± 0,50 0,24± 0,54 0,786 0,433 sayısı Toplam hipomanik 0,41± 1,29 0,54± 0,95 0,72 0,473 dönem sayısı Toplam depresif 0,14 ±0,39 0,28± 0,64 1,54 0,125 dönem sayısı Toplam karma dönem 0,00 ±0,00 0,09±0,33 2,18 0,03** sayısı Toplam dönem 0,15± 0,32 0,45±0,58 3,61 <0,001* sayısı/yıl Manik dönem 0,21± 0,70 0,31±0,48 1,08 0,281 sayısı/yıl Depresif dönem 0,05± 0,27 0,08±0,21 0,795 0,428 sayısı/yıl Karma dönem 0,03± 0,26 0,02±0,10-0,383 0,702 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 1,62± 3,89 5,60±8,52 3,378 <0,001* süre(%) Hastaneye yatış sayısı 0,22± 0,79 0,25±0,52 0,258 0,797 Hastaneye yatış 0,02± 0,09 0,09±0,27 0,258 0,067 sayısı/yıl Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 11,9± 33,9 14,2±28,8 0,437 0,663 Yeni dönemi olmayan 38 (64) 42 (43) Χ² = 6,54 0,011** hasta sayısı Grof puanı 6,1±2,14 3,2±1,81-8,971 <0,001* IGD puanı 82,3±16,8 82,3±8,79-0,09 0,992 * p <0,001 ** p <0,05 t p 48

58 4.10.Yalnız Lityum ve Lityum + Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması Antipsikotik kullanımı toplam dönem sayısı/yıl, hastalıkla geçen süre (%) ve yeni dönem sayısında artışla paralellik göstermektedir. Antipsikotik gereksinimi olan hastaların Grof puanları da anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. Tablo 12. Yalnız Lityum ve Lityum + Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması Tek Li (ort SD) N=22 (%) Li+AP(Kombine kullanım) (ort SD) N=46 (%) Toplam dönem sayısı 0,91±2,35 1,20±1,30 0,685 0,496 Toplam manik dönem 0,27±0,63 0,27±0,57 0,012 0,990 sayısı Toplam hipomanik 0,46±1,92 0,63±0,97-0,503 0,617 dönem sayısı Toplam depresif 0,14±0,35 0,31±0,75 1,04 0,298 dönem sayısı Toplam karma dönem 0,00±0,00 0,02±0,14 0,674 0,502 sayısı Toplam dönem 0,08±0,16 0,49±0,58 3,29 0,002** sayısı/yıl Manik dönem 0,28±1,06 0,36±0,52 0,452 0,653 sayısı/yıl Depresif dönem 0,10±0,43 0,08±0,20-0,337 0,737 sayısı/yıl Karma dönem 0,09±0,43 0,00±0,03-1,415 0,162 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 1,14±2,07 6,25±9,81 2,40 0,019** süre(%) Hastaneye yatış sayısı 0,27±0,88 0,27±0,54-0,011 0,991 Hastaneye yatış 0,02±0,09 0,12±0,35 1,336 0,186 sayısı/yıl Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 12,1±22,3 18,7±37,7 0,757 0,452 Dönemler arası süre 12,7±25,2 20,9±41,4-0,849 0,399 Yeni dönemi olmayan 14 (64) 17 (35) X=4,86 0,027** hasta sayısı Özkıyım girişimi 0 0,022±0,147-0,689 0,493 sayısı Grof puanı 6,23±2,39 3,04±1,76-6,25 0,001* IGD puanı 81,8±19,6 81,8±9,18-0,18 0,986 * p <0,001 ** p <0,05 t p 49

59 4.11.Yalnız VA ve VA+Antipsikotik kullanan hastaların değerlendirilmesi Toplam dönem sayısı, toplam depresif dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre (%) arttıkça antipsikotik kullanımı da anlamlı derecede artmıştır. Antipsikotik ihtiyacı olan grupta Grof puanı anlamlı derecede düşüktür. Tablo 13. Yalnız VA ve VA+Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması Tek VA (ort SD) (N=19) (%) VA+AP(Kombine kullanım) (ort SD) (N=26) (%) Toplam dönem sayısı 0,26±0,56 1,23±1,63 2,47 0,017** Toplam manik dönem 0,00±0,00 0,19±0,49 1,70 0,096 sayısı Toplam hipomanik 0,26±0,56 0,65±1,13 1,38 0,173 dönem sayısı Toplam depresif 0,00±0,00 0,31±0,62 2,16 0,036** dönem sayısı Toplam karma dönem 0,00±0,00 0,12±0,43 1,16 0,252 sayısı Toplam dönem 0,15±0,33 0,52±0,73 2,04 0,047** sayısı/yıl Manik dönem 0,15±0,33 0,37±0,51 1,64 0,107 sayısı/yıl Depresif dönem 0,00±0,00 0,12±0,28 1,82 0,075 sayısı/yıl Karma dönem 0,00±0,00 0,03±0,12 0,987 0,329 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 0,90±2,18 6,08±8,27 2,65 0,011** süre(%) Hastaneye yatış sayısı 0,00±0,00 0,15±0,46 1,44 0,157 Hastaneye yatış 0,00±0,00 0,04±0,11 1,33 0,190 sayısı/yıl Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 2,74±6,04 8,73±14,7 1,67 0,102 Dönemler arası süre 2,68±6,00 8,28±9, ,031 Yeni dönemi olmayan 15 (80) 12 (46) X=4,91 0,027** hasta sayısı Özkıyım girişimi 0 0,04±0,20-0,869 0,031 sayısı Grof puanı 6,05±2,04 3,31±1,67-4,96 <0,001* IGD puanı 82,2±20,4 84,9±8,17 0,628 0,533 * p <0,001 ** p <0,05 t p 50

60 4.12. Yalnız Karbamazepin ve Karbamazepin+Antipsikotik kullanan hastaların değerlendirilmesi Karbamazepin+Antipsikotik kullanan grupta Groof puanı anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Tablo 14. Yalnız Karbamazepin ve Karbamazepin+Antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması Tek KBZ (ort SD) (N=7) (%) KBZ+AP(Kombine kullanım) (ort SD) (N=11) (%) Toplam dönem sayısı 1,00±1,15 0,90±1,04-0,173 0,865 Toplam dönem atak 0,29±0,48 0,18±0,40-0,491 0,630 sayısı Toplam hipomanik 0,14±0,37 0,27±0,64-0,479 0,639 dönem sayısı Toplam depresif 0,57±0,78 0,18±0,40-1,393 0,183 dönem sayısı Toplam karma dönem 0,00±0,00 0,36±0,50 1,886 0,078 sayısı Toplam dönem 0,19±0,41 0,36±0,37 0,951 0,356 sayısı/yıl Manik dönem 0,10±0,22 0,15±0,32 0,326 0,748 sayısı/yıl Depresif dönem 0,10±0,22 0,09±0,17-0,098 0,923 sayısı/yıl Karma dönem 0,00±0,00 0,11±0,20 1,411 0,177 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 2,63±5,56 5,91±6,44 1,107 0,285 süre(%) Hastaneye yatış sayısı 0,57±1,51 0,36±0,50-0,426 0,676 Hastaneye yatış 0,03±0,08 0,10±0,17 1,054 0,307 sayısı/yıl Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 10,9±24,4 16,5±18,8 0,557 0,585 Dönemler arası süre 21,4±37,1 19,0±17,9 0,188 0,853 Yeni dönemi olmayan 3 (43) 5 (46) P=1(fisher) hasta sayısı Özkıyım girişimi 0,43±0,78 0-0,479 0,853 sayısı Grof puanı 5,43±2,94 2,72±1,95-2,35 0,031** IGD puanı 82,1±6,38 80,5±9,51-0,412 0,686 * p <0,001 ** p <0,05 t p 51

61 4.13. Kombine duygudurum dengeleyici ve ek antipsikotik kullanan hastaların değerlendirilmesi Kombine duygudurum dengeleyici +Antipsikotik kullanan grupta Groof puanı anlamlı ölçüde düşük bulunmuştur. Tablo 15. Kombine duygudurum dengeleyici ve ek antipsikotik kullanan hastaların karşılaştırılması Kombine DDD (ort SD) N=11 (%) Kombine DDD+AP (ort SD) N=12 (%) Toplam dönem sayısı 1,00±1,26 0,75±1,36-0,456 0,653 Toplam manik dönem 0,18±0,60 0,25±0,62 0,267 0,792 sayısı Toplam hipomanik 0,72±1,00 0,25±0,62-1,37 0,182 dönem sayısı Toplam depresif dönem 0,09±0,30 0,17±0,39 0,518 0,610 sayısı Toplam karma dönem 0,00±0,00 0,08±0,28 0,956 0,350 sayısı Toplam dönem sayısı/yıl 0,26±0,45 0,16±0,24-0,643 0,527 Manik dönem sayısı/yıl 0,24±0,45 0,12±0,22-0,821 0,421 Depresif dönem sayısı/yıl 0,02±0,06 0,03±0,09 0,474 0,640 Karma dönem sayısı/yıl 0,00±0,00 0,01±0,03 0,956 0,350 Hastalıkla geçen süre(%) 3,21±6,82 1,75±3,25-0,664 0,514 Hastaneye yatış sayısı 0,27±0,65 0,25±0,62-0,086 0,932 Hastaneye yatış sayısı/yıl 0,05±0,15 0,05±0,14-0,074 0,942 Koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre 28,2±68,9 5,67±9,98-1,12 0,275 Dönemler arası süre 16,4±35,5 3,50±5,19 1,25 0,224 Yeni dönemi olmayan 6 (55) 8 (67) f=0,68 hasta sayısı Özkıyım girişimi sayısı Grof puanı 6,18±1,25 4,00±2,09-3,00 0,007** IGD puanı 83,9±7,80 80,3±7,46-1,112 0,274 * p <0,001 ** p <0,05 t p/f Duygudurumdengeleyici ilaçların monoterapi kullanımının gidiş üzerine etkisi Duygudurum dengeleyiciler monoterapi olarak kullanıldıklarında tamamı hastalıkla geçen süreyi anlamlı derecede azaltmışlardır. Ancak dönem önleyici özellikleri değişkendir. 52

62 Tablo16. Duygudurumdengeleyici ilaçların monoterapi kullanımının gidiş üzerine etkisi Toplam dönem sayısı 3,50±2,52 0,91±2,3 4 Toplam manik dönem sayısı Toplam hipomanik dönem sayısı Toplam depresif dönem sayısı Toplam karma dönem sayısı Lityum monoterapi(n=22) Valproik asit monoterapi(n=19) Karbamazepin monoterapi (N=7) Öncesi Sonrası t/p Öncesi Sonrası t/p Öncesi Sonrası t/p t=3,527 3,74±4 0,26±0, t=3,15 4,71±3 1,00± t=2,184 p=0,00,90 56 p=0,0,95 1,15 p=0,072 2** 05** 1,64±2,24 0,27±0,6 3 0,86±1,25 0,46±1,9 2 1,00±1,03 0,14±0,3 5 t=3,177 p=0,00 5** t=0,779 p=0,44 5 t=3,743 p=0,00 1* 0,05±0,21 0,00±0,00 t=1,000 p=0,32 9 Toplam dönem sayısı/yıl 1,61±1,21 0,08±0,1 6 Manik dönem sayısı/yıl 1,16±1,09 0,28±1,0 6 Depresif dönem sayısı/yıl 0,36±0,49 0,10±0,4 3 Karma dönem sayısı/yıl 0,01±0,04 0,09±0,4 3 Hastalıkla geçen süre(%) 35,4±28,8 1,14±2,0 8 t=5,929 p=<0,0 01* t=2,589 p=0,01 7** t=1,756 p=0,09 4 t=- 0,891 p=0,38 3 t=5,553 p=<0,0 01* Hastaneye yatış sayısı 1,50±2,28 0,27±0,88 t=-3,06 p=0,006 ** Hastaneye yatış sayısı/yıl 0,98±1,84 0,018±0,0 8 t=2,44 p=0,023 ** 1,26±0, 81 1,63±4,76 1,00±1,15 0,11±0, 46 1,37±1,32 1,24±1,37 0,20±0, 31 0,02±0, 09 31,9±3 2,4 0,77±0, 80 0,73±1, 31 0 t=6,83 4 p=<0, 001* 0,26±0, 56 t=1,28 4 p=0, t=3,77 5 p=0,0 01* 0 t=1,00 0 p=0,3 31 0,15±0, 33 0,15±0, 33 t=3,81 3 p=0,0 01* t=3,28 6 p=0,0 04** 0 t=2,77 2 p=0, t=1,00 0 p=0,3 31 0,90±2,18 t=4,10 8 p=0,0 01* 0 t=3,98 p<0,00 1* 0 t=2,40 p=0,02 7** 1,57±2,07 2,00±2,24 1,14±1,95 0,29±0,49 0,14±0,38 0,57± 0, ,84±0,65 1,41±0,55 0,29±0,49 0,19±0,41 0,22±0,08 0,22±0, ,7±1 7,7 1,85±2, 11 1,13±1, 07 2,63± 5,56 0,57±1,51 0,029± 0,07 t=1,486 p=0,188 t=2,039 p=0,088 t=0,703 p=0,508 t=5,710 p=0,001* t=6,981 p=0,000 t=0,825 p=0,441 t=6,545 p=0,001* t=1,486 p=0,188 t=2,868 p=0,029* * Dönemler arası süre 20,5±45,3 12,7±25,3 t=1,09 p=0,29 29,1±4 0,7 2,70±6, 00 t=2,78 p=0,01 2** 8,14±6, 61 21,4±3 7,1 t=-0,911 p=0,397 Özkıyım girişimi sayısı 0,045±0,21 0 t=1 p=0,329 IGD puanı 72,6±9,61 81,7±19,6 3 t=-2,15 p=0,043 ** 0,263± 0,56 74,3±8, 41 0 t=2,04 p=0, ,15± 20,38 t=-1,60 p=0,12 6 0,85±1, 46 69,14± 5,04 0,42±0,78 82,14± 6,38 t=0,701 p=0,510 t=-4,50 p=0,004* * 53

63 4.15.Duygudurum dengeleyicilerin monoterapi kullanımının birbiriyle karşılaştırılması Duygudurum dengeleyicilerinin monoterapi kullanımında toplam depresif dönem sayısı dışında diğer ölçütlerde anlamlı bir fark saptanmamıştır. Tablo 17. Duygudurum dengeleyicilerin monoterapi kullanımının birbiriyle karşılaştırılması Sadece Lityum kullananlar(n=22) Sadece Karbamazepin kullananlar(n=7) Sadece Valproik asit kullananlar(n=19) Toplam dönem 0,91±2,35 1,00±1,15 0,26±0,56 3,609 0,165 sayısı Toplam manik 0,27±0,63 0,29±0,49 0,00±0,00 4,750 0,093 dönem sayısı Toplam hipomanik 0,46±1,92 0,14±0,38 0,26±0,56 1,035 0,596 dönem sayısı Toplam depresif 0,14±0,35 0,57±0,79 0,00±0,00 8,770 0,012** dönem sayısı Toplam karma 0,00±0,00 0,00±0,00 0,00±0,00 0,000 1,000 dönem sayısı Toplam dönem 0,08±0,16 0,19±0,41 0,15±0,33 0,219 0,896 sayısı/yıl Manik dönem 0,28±1,06 0,10±0,22 0,15±0,33 0,078 0,962 sayısı/yıl Depresif dönem 0,10±0,43 0,10±0,22 0,00±0,00 4,809 0,090 sayısı/yıl Karma dönem 0,09±0,43 0,00±0,00 0,00±0,00 1,182 0,554 sayısı/yıl Hastalıkla geçen 1,14±2,08 2,63±5,56 0,90±2,18 2,374 0,305 süre(%) Hastaneye yatış 0,27±0,88 0,57±1,51 0 1,375 0,263 sayısı Hastaneye yatış 0,018±0,08 0,029±0,07 0 0,660 0,522 sayısı/yıl Koruyucu sağaltım 12,1±22,3 10,85±24,4 2,7±6,03 1,462 0,243 sonrası ilk döneme kadar geçen süre Dönemler arası süre 12,7±25,3 21,4±37,1 2,70±6,00 2,121 0,132 Yeni dönemi olmayan hasta sayısı 14 (63,6) 15 (78,9) 3(42,9) 9,09 0,335 Özkıyım girişimi 0 0 0,42±0,78 6,65 <0,003** sayısı Grof A puanı 8,18±1,65 7,43±1,81 8,16±1,34 0,678 0,513 Grof toplam puan 6,23±2,38 5,43±2,93 6,05±2,04 0,310 0,735 IGD puanı 81,7±19,6 82,1±20,4 82,1±20,4 0,002 0,998 * p <0,001 ** p <0,05 f/χ² p 54

64 4.16.Klinik özelliklerin koruyucu sağaltıma üzerine etkisi Dönem örüntüsü, mevsimsel özellik, hızlıdöngülülük, psikotik özellik, manik kayma ve hastalık şiddeti gibi klinik değişkenlerin koruyucu sağaltıma etkisi değerlendirildiğinde duygudurum dönemlerinde psikotik özellik gözlenmediğinde toplam Grof skorlarının ve A skorlarının anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır. Diğer klinik özelliklerin koruyucu sağaltıma önemli bir etkisi olmamıştır. 55

65 Tablo 18.Klinik özelliklerin koruyucu sağaltımla ilişkisi Toplam t/p skor ortalaması Dönem örüntüsü Düzenli 4,03±2,38 t=-1,036 p=0,302 Mevsimsel özellik Var 4,23±2,44 t=-0,438 0 p=0,662 * p <0,001 ** p <0,05 A skoru ortalaması t/p Toplam skor>7 Toplam skor<7 t/p/f A skoru >5 A skoru <5 6,97±1,43 t=-0,345 11(39,3) 52(40,6) t=1,004 67(44,9) 2(28,6) t=0,857 Düzensiz 4,44±2,35 7,06±1,65 p=0,731 17(59,6) 76(59,4) p=0,605 82(55,0) 5(71,4) p=0,651 7,05±1,58 t=-0,595 21(75,0) 95(74,2) t=0, (73,8) 6(87,5) t=0,496 p=0,553 p=0,932 p=0,481 Yok 4,43±2,24 7,23±1,59 7(25,0) 33(25,8) 39(26,2) 1(14,3) Hızlıdöngülülük Var 3,75±4,50 t=-0,451 5,75±2,75 t=-1,732 1(3,6) 3(2,3) f=0,551 2(1,3) 2(28,6) f=0,010 Yok 4,30±2,33 p=0,653 7,13±1,54 p=0,085 27(96,4) 125(97,7) 147(98,7) 5(71,4) Psikotik özellik Var 3,82±2,29 t=-2,953 6,99±1,55 t=-0,953 12(42,9) 79(61,7) t=4,212 86(57,7) 5(71,4) t=0,517 Yok 4,95±2,37 p=0,004** 7,24±1,65 p=0,342** 16(57,1) 49(38,3) p=0,122 63(42,3) 2(28,6) p=0,472 Manik kayma Var 4,65±2,19 t=1,133 7,10±1,66 t=0,018 8(28,6) 32(25,0) t=0,154 39(26,2) 1(14,3) t=0,496 öyküsü Yok 4,16±2,44 p=0,259 7,09±1,56 p=0,986 20(71,4) 96(75,0) p=0, (73,8) 6(87,5) p=0,481 Özkıyım girişimi Var 4,58±1,94 t=0,689 7,08±1,57 t=-0,068 3(10,7) 23(18,0) t=0,871 25(16,8) 1(14,3) t=0,030 Yok 4,22±2,46 p=0,492 7,10±1,59 p=0,946 25(89,3) 105(82,0) p=0, (83,2) 6(85,7) p=0,863 Hastalık şiddeti Hafif 5,17±2,85 t=2,040 7,83±2,78 t=0,754 2(7,1) 4(3,1) f=0,551 5(3,4) 1(14,3) t=3,241 Orta 4,91±2,34 p=0,111 7,32±1,61 p=0,522 6(21,4) 16(12,5) 22(14,8) 0(0) p=0,356 Şiddetli 4,74±2,46 7,14±1,59 8(28,6) 27(21,1) 33(22,1) 2(28,6) psikotik özellik yok Şiddetli psikotik özellikli 3,90±2,29 6,98±1,48 12(42,9) 81(63,3) 89(59,7) 4(57,1) t/p 56

66 4.17. Gidiş özelliklerinin koruyucu sağaltıma etkisi Hastalık başlangıç yaşı, koruyucu sağaltım başlama yaşı, latans süresi ve geçirilen toplam dönem sayısının sağaltıma yanıt üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığı gözlendi. Tablo.19.Gidiş özelliklerinin koruyucu sağaltıma etkisi Hastalık Başlangıç yaşı Koruyucu sağaltım başlama yaşı Latans süresi Geçirilen toplam dönem sayısı * p <0,001 ** p <0,05 Toplam skor>7 Toplam skor<7 t/p A skoru >5 A skoru <5 t/p 26,03±11,20 23,57±8,53 t=-1,301 24,06±9,19 23,14±6,61 t=-0,261 p=0,195 p=0,795 31,53±10,54 27,15±9,62 t=-2,144 p=0,034 5,55±7,37 3,73±4,98 t=-1,583 p=0,115 5,07±3,05 5,88±3,94 t=1,023 p=0,308 28,04±10,03 25,85±6,79 t=-0,569 p=0,570 4,12±5,57 2,81±3,95 t=-0,613 p=0,541 5,61±3,78 8,42±3,35 t=1,933 p=0,055 57

67 5. TARTIŞMA BPB koruyucu sağaltımı üzerine yapılmış çok sayıda çalışma var olup halen aydınlatılmamış birçok soru bulunmaktadır. Hastalığın gidişinde en az kullanılan ilacın etkinliği kadar hastaya ait pek çok biyolojik ve psikososyal faktörün rol oynaması koruyucu sağaltıma yanıtı değerlendirmeyi oldukça zorlaştırmaktadır. Bunların başında hastalığın doğal seyri (dönem sıklığı, dönem şiddeti, mevsimsellik vb.), fiziksel (süregen hastalıklar, ameliyatlar vb.) ve psikojenik stres faktörleri, aile ve iş yaşamıyla ilgili zorlantılar, ilaç kullanımına uyum sorunları ve ilaç yan etkileri sayılabilir. Koruyucu sağaltım amacıyla kullanılan ilaç seçeneklerinin kısıtlı olması hem hastalar açısından hem de klinisyenler açısından sıkıntılı bir durumdur. Gün geçtikçe sayıları artan sağaltım kılavuzları yol gösterici olsa da hastalardaki bireysel farklılıklar sağaltımda zaman zaman ciddi güçlüklere yol açmaktadır. Bu nedenle hastalıkla ilgili en etkin ve doğru müdahalenin yapılıp yapılmadığının değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Dolayısıyla sağaltım değerlendirmesinin somutlaştırılması gerekmektedir. Yıllar içersinde koruyucu sağaltıma yanıtı ölçme ve değerlendirme yöntemleri değişkenlik göstermiş, yanıta etki edebilecek ya da yanıtı ölçebilecek nesnel, geçerliliği ve güvenilirliği yüksek olan ölçekler geliştirilmeye çalışılmıştır. İlk yapılan çalışmalarda dönem süresi, dönem sayısı ve dönem şiddeti gibi ölçütler kullanılırken giderek dönem sayısı/yıl (toplam dönem sayısı/yıl, mani/yıl, depresyon/yıl), % hastalık süresi, ilk döneme kadar geçen süre ve koruma altındayken yeni dönem yaşamayan hasta sayısı gibi daha ayrıntılı ölçütler kullanılmaya başlanmıştır. 172 Grof ve ark hastayla ve hastalığın gidişiyle ilgili diğer değişkenleri de hesaba katan ancak sadece duygudurum dengeleyicilerin etkinliğini doğrudan değerlendiren bir ölçek geliştirmiştir. 3 Çalışmamızda koruyucu sağaltımı oldukça güç olan bu hastalıkla ilgili bilgilerimizi artırmayı amaçladık. Bu nedenle var olan güncel ve nesnel ölçütler ışığında hastaların koruyucu sağaltım yanıtlarını araştırdık. Çalışmaya alınan hastalar sosyodemografik özellikler açısından değerlendirildiğinde; grubun daha çok genç-erişkin (yaş ortalaması 35,5±11,7), kentte yaşayan (% 63), sosyokültürel düzeyi görece yüksek (% 88), üçüncü basamak bir sağlık kuruluşuna kolay ulaşan ve düzenli poliklinik takiplerine uyumlu hastalardan oluştuğu gözlenmiştir (Tablo 1). Bu nedenle çalışma grubu toplumdaki tüm BPB hasta popülasyonunu 58

68 yansıtmakta yetersiz kalmıştır. Litaratürde de BPB tanılı hastaların üst sosyo-ekonomik düzeyde olduğu yönünde bilgiler olmakla birlikte bu veriler kesin değildir. 18 Hastaların tanısal özellikleri incelendiğinde; % 81 i BPB I, % 19 u BPB II tanılarıyla izlenmektedir. Literatürde cinsiyet farklılığının hastalığın gidişi üzerinde etkili olduğu, kadınların daha çok BPB II tanısı aldığı, daha yüksek oranda depresif dönem geçirdiği belirtilse de çalışmamızda BPB I ve BPB II görülme sıklığı, dönem tipi ve dönem sıklığı 13, 67 açısından kadın ve erkekler arasında belirgin bir farklılık bulunmamaktaydı. Örneklemimizde BPB I tanılı hastalar çoğunluktaydı (Kadınların % 78 i, erkeklerin % 84 ü ). Özellikle mani dönemlerinin şiddetli olması hastaların kliniğe başvurularını artıran ve dolayısıyla koruyucu sağaltıma erken başlamalarını da sağlayan olumlu bir faktördür (Tablo 4). BPB II sıklığının düşük olması ise BPB II nin klinisyenler tarafından daha az tanınması ya da hasta başvurularının daha az olmasına bağlı olabilir. Literatür bilgilerimizin aksine çalışmamızda hastalık başlangıç yaşı kadınlarda ortalama 23,6±8,4, erkeklerde ise ortalama 24,5±9,7 idi. Viguera ve ark., BP I veya BP II tanılı 360 hastada yaptıkları çalışmada kadınların başlangıçta erkeklere göre 3,2 yaş daha büyük olduklarını bulmuşlardır. 67 Yine Baldessarini ve ark. nın yaptığı bir başka çalışmada hastalık başlangıç yaşı kadınlarda ortalama 29,9±12,2, erkeklerde ise 27,2±11,6 bulunmuştur. 171 Hastaların ortalama hastalık süresi kadınlarda ortalama 11,5±8,46 yıl, erkeklerde ise ortalama 11,6±7,91 yıldı. Geçirilen toplam dönem sayısı, hastane yatış sayısı ve uzunlamasına gidiş açısından da kadın ve erkekler arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Hastalık belirtilerinin başlamasından koruyucu sağaltımın başlandığı döneme kadar geçen latans süresi kadınlarda ortalama 3,9±4,7 yıl, erkeklerde ortalama 4,3±6,2 yıldı (Tablo 4). Literatürde kadınların BPB tanısını geç aldıkları için koruyucu sağaltıma da daha geç başladıkları belirtilmiştir. Özellikle Baldessarini ve ark. nın koruyucu sağaltımla ilgili yaptıkları çalışmalarda saptanan latans süreleri oldukça uzundur ve kadınların latans süreleri erkeklere göre daha uzundur (erkeklerde ortalama 6,98±8,03, kadınlarda 8,35±8,32 yıl, p=0,003). 171 Çalışmamızda literatürün aksine kadınların latans süresinin daha kısa olması erkeklere benzer şekilde sıklıkla BPB I (kadınların % 78 i) tanısı almalarına bağlı olabilir. Hastaların aile öyküleri değerlendirildiğinde, en sık görülen psikiyatrik hastalık duygudurum bozukluklarıydı. I. derece yakınlarda en sık UP depresyon görülürken, II. derece yakınlarda en sık BPB a rastlandı (Tablo 3). Ek tanı açısından hastalarda en sık alkol madde kullanım bozukluğu (% 37) saptanması dikkat çekiciydi. Alkol madde kullanımının BPB ile 59

69 birlikteliğinden sıkça söz edilir. Madde kullanımı dönemlerin tetiklenmesine ve daha sık hastane yatışlarına neden olur. Hastalık dönemleri sırasında hastalık seyrini ve hastaların sosyal yaşantılarını son derece olumsuz etkilemektedir. Alkol madde kullanımını sırasıyla YAB (% 21) ve kişilik bozukluğu (% 15) tanıları izlemekteydi (Tablo 3). BPB I tanılı hastalarla yapılan bir çalışmada % 39 obsesif kompulsif bozukluk, % 26 özgül fobi, % 20 sosyal fobi olmak üzere anksiyete bozukluğu ek tanısı % 61,4 olarak bildirilmiştir. 179 Bir başka çalışmada erişkin tip dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ektanısı % 15,9 olarak verilmiştir. 180 Koruma dönemleri sırasında tercih edilen ilaçlar ve özellikleri incelendiğinde; en sık lityumun (% 43,58) tercih edildiği saptanmıştır. Bu durumun olası nedenleri çok uzun yıllardır koruyucu sağaltımda kullanılıyor olması, sağaltım klavuzlarında ilk seçenek olarak önerilmesi ve birimimizin eğilimidir. Birimimizde lityum kullanımı açısından bir engel yoksa koruyucu sağaltımda ilk tercih edilen ilaç lityumdur. Lityumu, valproik asit (% 28,19) ve kombine duygudurum dengeleyici kullanımı (% 14,74) izlemiştir. En az tercih edilen duygudurum dengeleyici ise karbamazepindir (% 11,53). Lityum tek başına ve bir antipsikotikle kombine edildiğinde hastalar tarafından oldukça uzun süreler kullanılmıştı (5,85±5,14 yıl ve 6,84±5,47 yıl). Ancak dikkat çeken bir diğer nokta ise duygudurum dengeleyicilere sıklıkla bir antipsikotiğin eşlik ettiği ilaç kombinasyon oranın da oldukça yüksek (% 62,2) olmasıydı. Bunun % 41 i atipik antipsikotiklerken, % 19,2 si tipik antipsikotiklerdi (Tablo 7). Koruyucu sağaltımda hastaların en uzun süre kullandıkları ilaçlar değerlendirildiğinde lityumun tek ya da kombine kullanımı önemlidir (Tablo 6). Çalışma sonuçları incelendiğinde koruyucu sağaltımın hastalığın kötü seyri üzerinde tartışmasız olumlu etkisi göze çarpmaktadır. Korumada kullanılan ilaç ya da ilaçların türüne bakılmaksızın karma dönem dışında hem toplam dönem sayıları hem de yıla düşen dönem sayılarında anlamlı bir düşme olduğu gözlenmiştir. Koruyucu sağaltım ile toplam dönem sayısı ortalama 3,16±2.86 dan 0,97±1,48 e düşmüştür (t=9,02, p<0001). Hastalıkla geçen süre (%) ölçütündeki anlamlı düşme ise hem dönem süresinin hem de dönem sıklığının azaldığını düşündürmektedir. Koruyucu sağaltım öncesinde hastalıkla geçen süre ortalama 31,90±25,35 hafta iken koruyucu sağaltım sonrasında ortalama 4,10±7,37 haftaya düşmüştür (t=13,24, p<001) (Tablo 8). Literatürde duygudurum dengeleyici kullanımının korumamada önemli rolü olduğunu gösteren pek çok çalışma vardır. Bu çalışmaların bir derlemesinde plasebo ile karşılaştırıldığında yeni bir dönem geçirme oranı lityum koruması ile % 32, valproik asit 60

70 koruması ile % 18 oranında azalma olduğu bildirilmiştir. 89 Baldessarini ve ark nın çalışmasında ortalama 4,2 yıl koruyucu sağaltım süresi sonrasında hastalıkla geçen süre % 22 ye, yıllık dönem oranı 0,93 e düşmüştür. Hastaların sadece % 32 si koruyucu sağaltım sırasında atak geçirmemiştir, 171 Çalışmamızda, toplam 80 koruma dönemi sırasında hastalar hiç duygudurum dönemi yaşamamıştır. Bu sonuç koruyucu sağaltımın özenli yapıldığı takdirde hastalığın gidişiyle ilgili iyi sonuçlar alınabildiğini göstermiştir. Buna karşılık dönem yineleme nedenleri incelendiğinde başlıca dönem yineleme nedenleri arasından; ilaç aksatma (% 17,3), stres etkeni (% 14,1), fiziksel hastalık (% 1,3), mevsimsellik (% 14,7), mevsimsellik+ilaç aksatma (% 5,8) yer almaktadır. Kendiliğinden dönem yineleme oranının bu derece yüksek olması halen hastalığın doğal seyrine karşı yapılan müdahalelerin yetersiz kaldığını göstermektedir. Grof ve ark.nın geliştirdikleri duygudurum dengeleyicilerine yanıt ölçeğine göre değerlendirdiğimizde, bizim hastalarımızda toplam Grof puanlarının oldukça düşük oldukları görülmektedir (toplam puan 4,28±2,38, A puanı ortalaması 7,1±1,58). Grof skorlamasında duygudurum dengeleyiciler ek olarak antipsikotik kullanımının bulunması toplam skoru düşürmektedir. Bizim çalışmamızda toplam skor düşüklüğü ek antipsikotik kullanım sıklığının birimimizde yüksek olmasına, dolayısıyla toplam skorların düşmesine neden olmuştur. Ayrıca çalışmaya alınan olguların rastgele alınması, çalışma grubunda ek AP kullanan olguların daha yoğunlaşmasına neden olmuş olabilir. Birimimizin 3. Basamak bir poliklinik olması, daha çok periferde yanıt alınamayan olguların sevk edilmeleri de sağaltıma daha güç yanıt veren olguların çalışmaya katılmalarına neden olmuş olabilir. Ancak yine aynı skorlamada A skalası puanının 5 in üzerinde olması % 50 yanıt olarak kabul edilmektedir. Bizim grubumuzda bu oran % 97 bulunmuştur. Yalnızca duygudurum dengeleyici kullanılan dönemlerde (% 30,76) Grof toplam skorları 6,04±2,30, total skorun 7 ve üzerinde olduğu dönemlerde (% 43,8) A skoru ortalaması 8,06±1,54 idi. Duygudurum dengeleyicilere tek tek bakıldığında tam yanıt oranları lityum kullanılan dönemlerde % 45,5, valproik asit kullanılan dönemlerde % 47,4 ve karbamazepin kullanılan dönemlerde % 28,6 idi. Kısmi yanıt oranları ise lityumda % 100, valproik asitte % 100 ve karbamazepinde % 85,7 idi (Tablo 9). Garnham ve ark nın çalışmasında ise tam yanıt oranları lityumda % 30, valproik asitte % 13 ve karbamazepinde % 0 idi. Kısmi yanıt oranları ise lityumda % 58, valproik asitte % 42 ve karbamazepinde % 38 idi

71 Korumada ilaçların rolü incelendiğinde kullandıkları duygudurum dengeleyici ilaca göre hastalar 4 ana grupta değerlendirildi (Tablo 10). Tüm koruyucu sağaltım grupları toplam dönem sayısı, toplam manik dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl, manik dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre (%) ölçütlerinde anlamlı derecede azalmaya yol açmıştır. Ancak karbamazepin ve kombinasyon sağaltımlarının depresif dönemler üzerine etkisi daha düşüktür. Toplam depresif dönem sayısı ve depresyon dönemi/yıl ölçütleri göz önünde bulundurulduğunda karbamazepinle anlamlı bir azalma sağlanamamıştır (sırasıyla t=1,73, p=0,1 ve t=1,27, p=0,22). Kombinasyon sağaltımı ise toplam depresif dönem sayısı üzerine etkisizken (t=1,91, p=0,07) depresif dönem sayısı/yılı anlamlı ölçüde azaltmıştır (t=2,15, p=0,04). Ayrıca BPB depresyon dönemi sağaltımının diğer dönemlere görece daha zor olması, ayrıca depresyon dönemi korumasında endikasyon alan lamotrijinin kullanan hasta grubunun çalışmada yer almaması da bu sonuca yol açmış olabilir. Bunun dışında bu değerlendirmede ek antipsikotik kullanımının etkisi dışlanmamıştır. Bu nedenle yalnızca duygudurum dengeleyici (tek ya da kombine) ve duygudurum dengeleyici+antipsikotik kullanan hastaların koruyucu sağaltım yanıtları karşılaştırılmıştır (Tablo 11). Hastaların toplam dönem sayıları ve hastalıkla geçirdikleri süre arttıkça sağaltımlarına antipsikotik ilaç eklenmiştir. Yalnızca duygudurum dengeleyici ilaç kullanan grupta yeni dönemi olmayan hasta sayısı daha yüksektir (% 64). Yalnız duygudurum dengeleyici kullanımıyla duygudurum dengeleyici + olanzapin kullanımı arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. 89 Yalnız duygudurum dengeleyici kullanımı ve antipsikotik ihtiyacı doğan durumlar tek tek karşılaştırıldığında; sadece lityum kullanan grubun toplam dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre ölçütleri lityum+antipsikotik kullanan gruptan anlamlı ölçüde daha iyidir. Yalnızca lityum kullanan hastalarda yeni dönemi olmayan hasta oranı % 64 tür (Tablo 12). Valproik asit ve valproik asit+antipsikotik kullanımı karşılaştırıldığında toplam dönem sayısı, toplam depresif dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre (%) arttıkça antipsikotik kullanımı da anlamlı derecede artmıştır (Tablo 13). Karbamazepin ve karbamazepin+antipsikotik kullanımı karşılaştırıldığında ise sadece Grof puanlarında anlamlı farklılık saptanmıştır (p=0,031). Tek karbamazepin kullanımıyla antipsikotikle kombine etmenin arasında anlamlı bir farklılık saptanamamıştır (Tablo 14). Benzer şekilde kombine duygudurum dengeleyici kullanan olguların Grof puanları anlamlı derecede daha iyidir (p=0,007) (Tablo 15). 62

72 Literatürde duygudurum dengeleyici ilaçların plasebo ve birbirleriyle karşılaştırıldığı çalışma sonuçları karmaşık, tutarsız ve birbiriyle çelişkilidir. Bizim çalışmamızda da lityum, valproik asit ve karbamazepin monoterapi alan hastaların koruma öncesi ve sonrası dönemleri karşılaştırılmıştır. Lityum kullanan olguların toplam dönem sayısı, toplam manik dönem sayısı, toplam depresif dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl, manik dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre (%) ölçütlerinde anlamlı düzeyde azalma olduğu gözlenmiştir. Ancak yıla düşen depresif dönem sayısında anlamlı bir azalma olmamıştır (t=1,756, p=0,094) (Tablo 16). Literatürde de lityumun manik dönemleri önlemede etkin olduğu ancak depresif 63, 95, 97 dönemleri önleyemediği belirtilmiştir. Valproik asit monoterapisi alanlarda toplam dönem sayısı, toplam manik dönem sayısı, toplam depresif dönem sayısı, toplam dönem sayısı/yıl, manik dönem sayısı/yıl, depresif dönem sayısı/yıl ve hastalıkla geçen süre (%) koruyucu sağaltım öncesine göre anlamlı düzeyde düşmüştür (Tablo 16). Ancak literatürde daha önce yapılan araştırma sonuçları gözden geçirildiğinde hem lityumun hem de valproik asitin depresyonu önlemede plasebodan üstün olduğunu gösteren sonuçlar vardır. Plasebo ile karşılaştırıldığında lityum kullanan olgularda % 27 oranında, valproik asit kullananların % 60 oranında daha az depresif dönem geçirdikleri saptanmıştır. Çalışmamız sonuçlarına parelel olarak manik dönemleri önlemede de bu iki ilacın plasebodan üstün olduğu gösterilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında lityum kullanan olguların % 47 ve valproik asit kullanan olguların % 27 oranında daha az manik dönem geçirdikleri bildirilmiştir. 89 Karbamazepin monoterapisi alan olguların koruma öncesi ve sonrası klinik gidişleri karşılaştırıldığında toplam dönem sayısı/yıl ve manik dönem sayısı/yıl ölçütlerinde anlamlı derecede düşme olduğu ama diğer ölçütlerde değişme olmadığı gözlenmiştir (Tablo 16). Karbamazepinin koruyucu etkinliği önceden beri tartışılagelen bir konudur. Ancak literatürde karbamazepinle ilgili yapılmış plasebo kontrollü çalışma son derece azdır. Okuma ve ark. nın 22 olguyla yaptığı plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada karbamazepinin 10 olgudan 2 sinde, plasebonun ise 9 olgudan 2 sinde etkin olduğu aralarında anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır(risk oranı=2,70, %95 CI=0,72-10,14). 139 Lityum, valproik asit ve karbamazepin monoterapileri birbiriyle karşılaştırıldığında toplam dönem sayısı açısından herhangi bir farklılık saptanmadı (χ²=3,609 p=0,165). Bu 63

73 sonucun aksine literatürde lityum kullanan olguların valproik asit kullananlardan % 34 oranında daha fazla duygugurum dönem, geçirdiği belirtilmiştir. 89 Ancak ilaçlar arasında karşılaştırma yapıldığında depresif dönem sayılarında anlamlı bir farklılık vardı (p=0,012). Valproik asit kullanan olguların hiç birinde depresyon gözlenmemişti. Bu durum valproik asitin koruyucu etkisinden kaynaklanıyor gibi görünse de valproik asit kullanan olgu sayısının (n=19) azlığı önemli bir noktadır (Tablo17). Bowden ve ark nın yaptığı bir çalışmada valproik asit kullanan olguların depresif semptomlarında lityumdan anlamlı olarak daha az kötüleşme olduğu ancak bu hastaların herhangi bir duygudurum dönemine kadar geçen sürenin plasebo grobundan farksız olduğunu saptanmıştır. 63 Bipolar depresyonu önlemede valproat ve lityumun antidepresanla kombinasyonun karşılaştırıldığı 52 haftalık bir çalışmada valproatın plasebodan üstün olduğu saptanmıştır. 112 Ancak Calabrase ve ark nın yaptığı bir çalışmada ise 254 hızlıdöngülü olgunun 20 aylık koruyucu sağaltımında valproik asitin lityumdan farksız olduğu saptanmıştır. 116 Duygudurum dengeleyicilerinin etkinliklerini değerlendiren çalışmalarda hem depresyonu hem de maniyi eşit derecede önleyici etkisi net olarak gösterilen bir ilaç saptanmamıştır. 89 Çalışmamızdan çıkan bir diğer sonuç ise manik dönemleri önlemede lityumla ilgili genel kanının aksine diğer duygudurum dengeleyicilerden üstün olmamasıydı. Duygudurum dengeleyiciler arasında koruma döneminde toplam mani sayısı ( χ²= 4,750, p=0,093) ve mani/yıl (χ²=0,078, p=0,962) açısından anlamlı bir farklılık tespit edilmedi. İlaçlar birbiriyle karşılaştırıldığında ise lityum kullanan olguların manik dönem geçirme oranlarının hafifçe yüksek olduğu saptanmıştır (% 3). 89 Koruyucu sağaltıma yanıtın hastalığın başlangıç ve klinik özellikleriyle olan ilişkisi incelendiğinde; klinik özellikler arasında sadece dönemler sırasında psikotik özellik gözlenmediğinde koruyucu sağaltıma daha iyi yanıt alındığı ortaya çıktı (Tablo 18). Hastalığın başlangıç yaşı, koruyucu sağaltıma başlama yaşı, latans süresi, geçirilen toplam dönem sayısı, mevsimsellik, hızlıdöngülülük, epizod örüntüsü gibi diğer pek çok özelliğin koruyuca sağaltım yanıtı üzerine önemli bir etkisi olmadığı saptanması çalışmamızın en ilginç sonuçlarındandır (Tablo 19). Koruyucu sağaltımla ilgili daha önceki yıllarda yapılan çalışmalarda kullanılan gidiş ölçütleriyle daha çok gruplar arası sağaltım özellikleri birbirleriyle karşılaştırmıştır lerde lityumun plasebo ile karşılaştırma çalışmalarında lityumun etkinliğinin en güçlü 64

74 40, 78, 80, 104, göstergesi koruyucu sağaltım sonrası ilk döneme kadar geçen süre kabul edilmiştir. 110 Örneğin Fieve ve ark nın yaptığı bir çalışmada lityum kullanan olguların 40,1 ay, plasebo kullananların 18,2 ay sağaltımda kaldıkları saptanmıştır. 104 Greil ve ark ilk döneme kadar geçen süre açısından lityum ve karbamazepini karşılaştırdıklarında aralarında herhangi bir fark saptamamışlardır. Ancak ek ilaç kullanımına kadar geçen süre de bir gidiş ölçütü olarak kabul edildiğinde lityumun karbamazepinden üstün olduğu saptanmıştır. 140,143 Yine çalışmaya alınan hastaların hastalık dereceleri de yanıt ölçütlerinin kullanımını güçleştirmektedir. Daha doğru sonuçlar elde etmek için hastalık özellikleri birbirine yakın olan hastaların incelenmesi gerekmektedir. Koruyucu sağaltıma yanıtı değerlendirmede basit, güvenilir, duyarlı, özgül ve kısa sürede uygulanabilen ölçüm yöntemlerine yönelik ihtiyaç sürmektedir. Bulgular değerlendirilirken çalışmanın kısıtlılıklarının da göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Bu çalışmanın en önemli kısıtlılığı örneklem gurubunun az olmasıdır. Hem örneklem grubunun küçük olması hem de çalışmanın belli sosyokültürel düzeydeki toplum kesimine hizmet veren bir üniversite hastanesinde yapılmış olması elde edilen sonuçların BPB hastaların tümüne genelleştirilmesini olanaklı kılmamaktadır. Ayrıca çalışmaya alınan olguların rastgele seçilmesi belli ölçütleri karşılayan, benzer özellikteki olguların bir araya gelmesini engellemiştir. Çalışmayla ilgili diğer bir kısıtlılık da sağaltım yanıtlarını değerlendirme amacıyla kullanılan ölçütlerin daha önce az sayıda çalışmada kullanılmış ölçütler olmasıdır. Özellikle Grof ölçeğiyle ilgili daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 65

75 6. SONUÇ ve ÖNERİLER 1- Son yıllarda BPB koruyucu sağaltımına yanıtla ilgili çok sayıda araştırma yapılmıştır. Koruyucu sağaltım yanıtının değerlendirilmesi tartışılmaya değerdir ve henüz kesin değerlendirme ölçütleri belirlenmemiştir. 2- Çalışmaya 50 kadın, 50 erkek toplam 100 hasta alındı. Hastaların ortalama yaşı 35,5±11,7 di. 3- Kadınlarda hastalık süresi ortalama 11,5±8,46 yıl, ortalama atak sayısı 5,6±3,73 di. 4- Erkeklerde hastalık süresi ortalama 11,6±7,91 yıl, ortalama atak sayısı 5,3±4,19 di. 5- Kadınların % 78 i, erkeklerin % 84 ü BPB I tanısıyla izlenmektedir. 6- Koruma dönemlerinde en sık kullanılan duygudurum dengeleyici ilaç lityumdu (% 44,9). 7- Koruma dönemlerinde en az kullanılan duygudurum dengeleyici ilaç karbamazepindi (% 11,5). 8- Koruma dönemleri sırasında erkeklerin en sık kullanılan duygudurum dengeleyici ilaç lityum iken kadınlarda lityum ve valproik asit kullanım oranı hemen hemen eşittir. 9- Koruma dönemlerinin % 62,2 sinde duygudurum dengeleyicilerine ek bir ilaç eklenmiştir. 10- En sık kullanılan ek ilaç atipik antipsikotiklerdir (% 41). 11- En uzun süre kullanılan duygudurum dengeleyici Lityum+Karbamazepin di (ortalama 14,2±7,32 yıl). 12- En kısa süre kullanılan duygudurum dengeleyici Lityum+Valproik asit ve Lityum+Valproik asit+antipsikotik kombinasyonlarıydı. 13- Koruyucu sağaltım ile karma dönem sayısı/yıl ölçütü dışında toplam dönem sayıları ve yıla düşen dönem sayıları anlamlı derecede düşmüştür. 14- Koruyucu sağaltım ile hastalıkla geçen süre (%) ölçütünde anlamlı düzeyde düşme saptanmıştır. 15- Karbamazepin sağaltımı ile depresif atak sayısı ve yıla düşen depresyon sayısında anlamlı düzeyde düşme saptanamamıştır. 16- Kombinasyon sağaltımı ile depresif atak sayısında düşme gözlenmemiştir. 17- Hastalık süresi uzadıkça ve yılda geçirilen atak sayısı arttıkça hastaların ek antipsikotik gereksinimi artmıştır. 66

76 18- Koruyucu sağaltıma yanıt kötüleştikçe Grof ölçek puanları da düşme eğilimi göstermiştir. Grof ölçeğini koruyucu sağaltım yanıtını değerlendirmede kullanılabilirliği ile ilgili daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. 19- Duygudurum dengeleyici ilaçların tamamının monoterapi kullanımı hastalıkla geçen süre (%) ölçütünde anlamlı derecede düşme sağlamıştır. 20- Valproik asit monoterapi kullanımı sonrasında duygudurum dönem sayılarında düşme saptanmıştır ancak olgu sayısı düşüklüğü unutulmamalıdır. 21- Dönemler sırasında psikotik özellik gösterilmediğinde Grof ölçeği toplam puanı ve A puanı ölçütlerinin anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır. 22- BPB ta koruyucu sağaltım yanıtları son zamanlarda üzerinde oldukça durulan bir konudur. Sağaltım yanıtını değerlendirmeyi amaçlayan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Ancak gelecekte değerlendirme ölçütlerini belirleyecek çalışmaların yapılması gerekmektedir. 67

77 KAYNAKLAR 1. Angst J. The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect Disord. 1998; 50: Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 48: Grof P, Duffy A, Cavazzoni P, Grof E, GArnham J, MacDougall M, O Donovan C, Alda M. Is response to prophylactic lithium a familial trait? J.Clin Psychiatry 2002; 63: Amerikan Psikiyatri Birliği. Mental bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı, Yeniden Gözden Geçirilmiş Dördüncü Baskı ( DSM-IV- TR ). Washington D.C, 2000 den çeviri editörü: Köroğlu E, Hekimler Yayın Birliği, Ankara Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan &Sadoc s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8.baskı, Ankara:Güneş Kitabevi, Bellivier F, Golmard JL, Rietschel M, Schulze TG, MAlafosse A, Preisig M, McKeon P, Mynett- Johnson L, Henry C, Leboyer M. Age at onset in bipolar I affective disorder: further evidence for three subgroups. Am J Psychiatry 2003; 160: Suominen K, Mantere O, Valtonen H, Arvilommi P, Leppamaki S, Paunio T, Isometsa E. Early age onset of bipolar disordder is associated with more severe clinical features but delayed treatment seeking. Bipolar Disord 2007; 9: Perlis RH, Miyahara S, Marangell LB, Wisniewski SR, Ostacher M, Delbello MP, Bowden CL, Sachs GS, Nierenberg AA. Long-term implications of early onset in bipolar disorder:data from the first 1000 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD). Biol Psychiatry 2004; 55: Ernst CL, Goldberg JF. Clinical features related to age at onset in bipolar disorder. J Affect Disord 2004; 82: Jairam R, Srinath S, Grimaji SC, Seshadri SP. A prospective 4-5 year follw up of juvenile onset bipolar disorder. Bipolar Disord 2004; 6: Oral T. İki uçlu bozukluk. İstanbul: WPA serisi, CSA Medikal Yayın Ajansı, 2002: Liebenluft E. Women with bipolar illness: clinical and research issues. Am J Psychiatry 1996; 153: Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive İllness. New York: Oxford University, Hendrick V, Altschuler LL, Gitlin MJ, Delrahim S, Hammen C. Gender and bipolar illness. J Clin Psychiatry 2000; 61: Viguera AC, Tondo L, Baldessarini RJ. Sex differences in response to lithium treatment. Am J Psychiatry 2000; 157: Luborsky L.Clinicians judgements menthal health. Arch Gen Psychiatry 1962; 7: Begeley CE, Annegers JF, Swann AC. The lifetime cost of bipolar disorder in the United States: an estimate based on incidence and course of illness. Pharmacoeconomics 2001; 19: Güleç C, Köroğlu E. Psikiyatri Temel Kitabı. 2. Baskı, Hekimler Yayın Birliği, Ankara: MedicoGraphics Matbaası,

78 19. Winokur G, Turvey C, Akiskal HS, Coryell W, Solomon D, Leon A, Mueller T, Endicott J, Maser J, Keller M.Alcholism and drug abuse in three groups-bipolar I, unipolars and their acquaintances. J Affect Disord 1998; 50: Schou M. The effect of prophylactic lithium treatment on mortality and suicidal behavior:a review for clinicians. J Affect Disord 1998; 50: Simpson SG, Jamison KR. The risk of suicide in patients with bipolar disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 2): Ceylan ME, Oral T. Duygudurum bozuklukları. Birinci baskı. İstanbul, Mc Elroy SL, Keck PE, Pope HG. Clinical and Research implications of the diagnosis of dysforic or mixed mania or hypomania. American J Psychiatry 1992; 149: Soares, J.C. Recent advances in the treatment of bipolar mania, depression, mixed states, and rapid cycling. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: Oquendo M.A and et al. Suicidal behavior in bipolar mood disorder:clinical characteristics of attempters and nonattempters. J Affect Disord 2000; 59: Akiskal HS, Hantouche EG, Bourgeois ML, Azorin JM, Sechter D, Allilaire JF, Lancrenon S, Fraud JP, Chatenet-Duchene L. Gender, temperament and the clinical Picture in dysphoric mixed mania: findings from a French national study ( EPIMAN ). J Affect. Disord 1998; 50: Bebbington P, Ramana R. The epidemiology of bipolar disorder. Soc Psychiatry Epid 1995; 30: Dilsaver SC, Swan AC, Shoaib AM, Bowers TC, Halle MT. Depresive mania associated with nonresponse to antimanic agents. Am J Psychiatry 1993; 150: Perugi G, Akiskal HS, Micheli C, Musatti L, Paiano A, Quilici C, Rossi L, Cassano GB. Clinical subtypes of bipolar mixed states: validating a broader European definition in 143 cases. J. Affect. Disord 1997; 43: Goldberg JF, Gamo JL, Leon AC, Kocsis JH, Poetera L. Association of recurrent suicidal ideation with nonremission from acute mixed mania. Am. J. Psychiatry 1998; 155: Dell Osso L, Placidi GF, Nassi R, Freer P, Cassano GB, Akiskal HS. The manic- depressive mixed state: Familial, temperamental and psychopathologic characteristics in 108 female inpatients. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1991; 240: Perugi G, Micheli C, Akiskal HS, Madaro D, Socci C, Quilici S, Musatti L. Polarity of the first episode, clinical characteristics and course of manic depressive illness: a systematic retrospective investigationof 320 bipolar I patients. Compr Psychiatry 2000; 41: Stahl SM. Essential Psychopharmacology, neuroscientific basis and practical applications. 1.th Ed, Cambridge University Press: Cusin C, Serretti A, Lattuada E, Mandelli L, Smeraldi E. Impact of clinical variables on illness time course in mood disorders. Psychiatry Res. 2000; 97: Kessing LV, Andersen PK, Mortensen PB, Bolwig TG. Recurrence in affective disorder I:case register study. Br J Psychiatry.1998; 172: Gitlin MJ, Swendsen J, Heller TL, Hammen C. Relapse and impairment in bipolar disorder. Am J Psychiatry 1995; 152:

79 37. Keck PE, McElroy S, Strakowski M, West SA, Sax KW, Hawkins JM, Bourre ML, Haggard P. 12-Month outcome of patients with bipolar disorder following hospitalization for a manic or mixed episode. Am J Psychiatry 1998; 155: ) 38. Simpson SG, Jamison KR. The risk of suicide in patients with bipolar disorders. J Clin Psychiatry 1999; 60( suppl 2): Brady KT, Sone SC. The releationship between substance abuse and mood disoreder. J Clin Psychiatry 1995; 56(suppl 3): Coppen A, Noguera R, Bailey J. Prophylactic lithium in affective disorders. Lancet 1972; ii: , 41. Hullin RP, McDonald R, Allsopp MNE. Prophylactic lithium in recurrent disorders. Lancet 1972; 1: Angst J. Comorbidity of mood disorders:a longitudinal prospective study.br J Psychiatry 1996; 30: Simon G.E, Unutzer J. Health care utilization and costs among patients treated for bipolar disorder in an insured population. Psychiatr Serv 1999; 50: Wyatt RJ, Henter I. An economic evaluation of manic-depressive illness:1991.soc Psychiatry Epidemiol 1995; 30: Judd L.L, Akiskal H.S, Schettler P.J, Endicott J, Maser J, Solomon D.A, Leon A.C, Rice J.A, Keller M.BThe long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: Yatham LN, Grossman F, Augstyns I,Vieta E, Ravindran A. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2003; 182: Montgomery SA, Cassano G. Management of bipolar disorder. Martin Dunitz Ltd. Londra, Consensus Development Panel: NIMH/NIH Consesnsus Development Conference Statement Mood Disorders:pharmacologic prevention of recurrens.am J Psychiatry 1985; 142: World Health Organisation Mental Health Colloborating Centers. Pharmacotherapy of depressive disorders:a consensus statement. J Affect Dis. 1989; 17: American Psychiatric Association:Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disoreder.Hirschifeld RMA, Chair, Work Group on Bipolar Disorder. Am J Psychiatry 1994; 151:12(Suppl) 51. Türkiye Psikiyatri Derneği. İki Uçlu Duygudurum Bozuklukları Sağaltım Klavuzu. I.baskı. İstanbul, Goodwin G.M. Evidence-Based Guidelines for Treating Bipolar Disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology, J Psychopharmacol 2003; 17; Yatham LN, Kennedy SH, O Donovan C, Parikh S, MacQueen G, Mclntyre R, Sharma V, Silverstone P, Alda M, Baruch P, Bealieu S, Daigrevit A, Mileu R, Young LT, Rasindron A, Schaffer A, Candly M, Gorman CP. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments(CANMAT) guidelines for the Management of patients with bipolar disorder:consensus and controversies.bipolar Disorders 2005; 7(Suppl.3): The management of bipolar disorder in adults, children and adolescents in primary and secondary care. National Clinical Practice Guideline Number 38. National Collaborating Center for Mental Health commissioned by National Institute for Health and Clinical Excellence published by The British Psychological Society and Gaskell 70

80 55. Goodnick PJ. Predictors of Treatment Response in Mood Disorders. Washington DC:American Psychiatric Press Colom F, Vieta E, Martinez-Aron A, Reinanes M, Berabarre A, Gasto C. Clinical factors associated with treatment noncompliance in euthymic bipolar patients. J Clin Psychiatry 2000; 61, Schumann C, Lenz G, Berghölfer A, Müller-Oerlinghausen B. Non-adherence with long-term prophylaxis: a 6-year naturalistic follow-up study of affectively ill patients. Psychiatry Res 1999; 89, Prien RF, Potter WZ. NIMH workshop report on treatment of bipolar disorder. Psychopharmacology Bull 1990; 26: Rybakowski JK, Chlopocka-Wozniak M, Suwalska A. The prophylactic effect of long-term lithium administration in bipolar patients entering treatment in the 1970s and 1980s. Bipolar Disord 2001; 3; Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Long Term Outcome Of Lithium Prophylaxis In Bipolar Disorder: A 5 Year Prospective Study Of 402 Patients At A Lithium Clinic. Am J Psychiatry 1998; 155(1): Nierenberg A.A, Ostacher M.J, Borrelli D.J, Iosifescu D.V, Perlis R.H, Desrosiers A, Armistead M.S, Calkins A.W, Sachs G.S. The Integration of Measurement and Management for the Treatment of Bipolar Disorder:A STEP-BD Model of Collaborative Care in Psychiatry. J Clin Psychiatry 2006; 67(suppl 11) 62. Vahip S. Koruyucu Sağaltımda Yanıtın Belirlenebilirliği Üzerine. 3P dergisi 2000; 8(Ek 2), Bowden CL, Calabrase JR, McElroy SL, Gyulai L, Waasef A, Petty F, Pope Jr. HG, Chou JC, Keck Jr.PE, Rhodes LJ, Swann AC, Hirschfeld RM, Wozniak PJ. A randomized, placebo-contolled 12- month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder.divalproex Maintanence Study Group. Archieves of General Psychiatry 2000; 57, Ghaemi SN, Boiman EE, Goodwin FK. Kindling and second messengers:an approach to the neurobiology of recurrence in bipolar disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: Solomon DA, Keitner GI, Miller IW, Shea MT, Keller MB. Course of illness and maintenance treatments for patient with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1995; 56: Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J, Floris G. Latency and episodes before treatment: response to lithium maintenance in bipolar I and II disorders. Bipolar Disord 1999; 2: Viguera AC, Baldessarini RJ, Tondo L. Response to lithium treatment in bipolar disorders: comparison of women and men. Bipolar Disord 2001; 3; Sachs GS. Treatment-resistant bipolar depression. Psychiat Clin North Am 1996; 19: Goodwin G.M. Evidence-Based Guidelines for Treating Bipolar Disorder: Recommendations from the British Association for Psychopharmacology, J Psychopharmacol 2003; 17; Schou M. Lithium treatment at 52.Lithium treatment at 52. Journal of Affective Disorders 2001; 67: Jefferson JM, Greist JH. Lithium, In: Sadock B, Sadock V(Eds) Comprehensive Textbook of Pschiatry Lippincott William Wilkins. USA 2000;

81 72. Hirshfield R, Clayton PJ. Practice Guidline for the treatment of patient with bipolar disorder. American Psychiatric Association Practice Guidelines for the treatment of Psychiatric Disorders. Compendium Washington DC, 2000 P, Schou M. Fourty Years Of Lithium Treatment. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Long Term Outcome Of Lithium Prophylaxis In Bipolar Disorder: A 5 Year Prospective Study Of 402 Patients At A Lithium Clinic. Am J Psychiatry, 1998; 155(1): Baastrup PC. The use of lithium in manic-depressive psychoses. Compreh Psychiatry 1964; 5: Schou M, Baastrup PC. Lithium treatment of manic depressive disorder. Dosage and control. Journal of the American Medical Association 1967; 201: Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Amdisen A. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent depressive disorders: Lancet 1970; 2: Melia PI. Prophylactic lithium:a double blind trial in recurrent affective disorders. Br J Psychiatry 1970; 116: , 79. Coppen A, Noguera R, Bailey J, Burns BH, Swani MS, Hare EH, Gardner R. Prophylactic lithium in affective disorders: controlled trial. Lancet 1971 ;2: Prien RF, Caffey EM, Klett CJ. Prophylactic efficacy of lithium carbonate in manic depressive illness. Arch Gen Psychiatry 1973; 28: Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Keck PE Jr, Welge JA, Strakowski SM, Arnold LM, McElroy SL. Placebo effect in randomized controlled maintenance studies of patients with bipolar disorder. Biol Psychiatry 2000; 47: Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness:a prospective, placebo controlled comparison.archives of General Psychiatry 1982; 39: Markar HR, Mander AJ. Efficacy of lithium prophylaxis in clinical practice. Br J Psychiatry 1989; 155: Maj M, Pirozzi R, Magliano L. Late non-response to lithium prophylaxis in bipolar patients: prevalence and predictors. J Affect Disord 1996; 39: Maj M, Pirozzi R, Magliano L, Bartoli L. Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder:a 5 year prospective study of 402 patientsat a lithium clinic. Am J Psychiatry 1998; 155: Harrow M, Goldberg JF, Grossman LS, Meltzer HY: Outcome in manic disorders:a naturalistic follow up study. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: l 88. Coryell W, Winokur G,Solomon D, Shea T, Leon A, Keller M. Lithium and recurrence in a long term follow up bipolar affective disorder. Psychol Med 1997; 27: Smith LA, Cornelius V, Warnock A, Bell A, Young AH. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder:a systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disorder 2007; 9; Sachs GS, Thase ME. Bipolar Disorder Therapeutics: Maintenance Treatment. Biol Psychiatry 2000; 48:

82 91. Dunner DL, Fleiss JL, Fieve RR. The course of development of mania in patients with current depression. Am J Psychiatry, 1976; 133: Glen AI, Johnson AL, Shepherd M. Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: a randomized, double blind controlled trial. Psychological Medicine 1984; 14, Prien RF. NIMH report. Five center study clarifies use of lithium imipramine for reccurent affective disorders. Hospital and Community Psychiatry 1984; 35: Prien RF, Kupfer DJ, Mansky PA, Small JG, Tuason VB, Voss CB, Johnson WE. Drug therapy in the prevention of reccurences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, imipramine and a lithium carbonate-imipramin combination. Archieves of General Psychiatry 1984; 41; Bowden CL, Calabrase JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M, Montgomery P, Earl N, Smoot TM, DeVeaugh-Gess J. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Archieves of General Psychiatry 2003; 60; Calabrase JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP, Montgomery P, Ascher J, Paska W, Earl N, DeVeaugh-Gess J. A placebo-controlled 18-month trial lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64; Calabrase JR, Goldberg JF, Ketter TA, Suppes T, Frye M, White R, DeVeaugh-Gess A, Thompson TR. Reccurence in bipolar I disorder: a post hoc analysis excluding relapses in two doubleblind maintenance studies. Biological Psychiatry 2006:59; Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R, Grene P, Leadbetter R. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2004; 65,; Kane JM, Quitkin FM, Rifkin A, Ramos-Lorenzi JR, Nayak DD, Howard A. Lithium carbonate and imipramine in the prophylaxis of unipolar and bipolar II illness: a prospective, placebo-controlled comparison. Archieves of General Psychiatry 1982; 39; Burgess S, Geddes J, Hawton K, Townsend E, Jamison K, Goodwin G. Lithium for maintenance treatment of mood disorders. Cochrane Database Systematic Reviews 2001, Issue 3, Art no.cd Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. American Journal of Psychiatry 2004; 161, Calabrase JR, Bowden CL, DeVeaugh Geiss J, Earl NL, Gyulai L, Sachs GS, Montogomery P: Lamotrigine demonstrates long-term mood stabilization in manic patients in 2001.Annual meeting new research program and abstracts. Washington DC. American Psychiatric Association, 2001 p Frye MA, Yatham LN, Calabrase JR, Bowden CL, Ketter TA, Suppes T, Adams BE, Thompson TR. Incidence and time course of subsyndromal symptoms in patients with bipolar I disorder:an evaluation of 2 placebo-controlled maintenance trials. Journal of Clinical Psychiatry 2006; Nov;67(11): Fieve RR, Kumbaraci T, Dunner DL. Lithium prophylaxis of depression in bipolar I, bipolar II and Unipolar patients. American Journal of Psychiatry 1976; 133, Klein HE, Broucek B, Greil W. Lithium withdrawal triggers psychotic states. British Journal of Psychiatry 1981; 139,

83 106. Prien RF, Klett CJ, Caffey Jr. EM. Lithium carbonate and imipramine in prevention of affective episodes.a comparison in recurrent affective illness. Archieves of General Psychiatry 1973; 29; Margo A, McMahon P. Lithium withdrawal triggers psychosis. British Journal of Psychiatry 1982; 141; Persson G. Lithium prophylaxis in affective disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica 1972; 48, Mander AJ, Loudon JB. Rapid reccurence of mania following abrupt discontinuation of lithium. Lancet 1988; 2, Baastrup PC, Poulsen JC, Schou M, Thomsen K, Admisen A. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive disorders. Lancet 1970; 2: Christodoulou GN, Lykouras EP. Abrupt lithium discontinuation in manic-depressive patients. Acta Psychiatrica Scandinavica 1982; 65; Cundall RL, Brooks PW, Murray LG. A controlled evaluation of lithium prophylaxis in affective disorders. Psychological Medicine 1972; 2, Kafantaris V, Coletti DJ, Dicker R, Padula G, Pleak RR, Alvir JM. Lithium treatment of acute mani in adolescents: a placebo controlled discontinuation study. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2004; 43: Small JG, Small IF, Moore DF. Experimental withdrawal of lithium in recovered manic-depressive patients: a report of five cases. American Journal of Psychiatry 1971; 127: Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM, Koukopoulos A, Cassano GB, Grunze H, Licht RW, Dell Osso L, Evans AR, Risjer R, Baker RW, Crone H, Dosenbach MR, Bowden CL. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder: a 12 month randomized double-blid controlled clinical trial. American Journal of Psychiatry 2003; 162: Calabrase JR, Shelton MD, Rapport DJ, Youngstorm EA, Jackson K, Bilali S, Ganocy SJ, Findling RL. A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. American Journal of Psychiatry 2005; 162: Gyulai L, Bowden CL, McElroy SL, Calabrase JR, Petty F, Swann ACi Chou JC, Wassef A, Risch CS, Hirschifeld RM, Nemeroff CB, Keck PE Jr, Ewans DL, Wozniak PJ. Maintanence efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003; 28: Post RM, Leverich GS, Althuler L, Mikalauskas K. Lithium-discontinuation-induced refractoriness. Am J Psychiatry 1992; 149: Baldessarini RJ, Tondo L. Reduced Morbidity After Gradual Discontinuation Of Lithium Treatment For Bipolar II:A Replication Study. Am J Pschiatry 2000; 154: Suppes T, Baldessarini R, Faedda G, Tohen M. Risk of reccurence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P, Rosenbaum JF, Cole K, Lavelle J. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989; 321: Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI:A pilot study of lithium carbonate plus divalproex sodium fort he continuation and maintenance treatment of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:

84 123. Tondo L, Baldessarini RJ, Hennen J, Floris G. Lithium maintenance treatment:depression and mania in bipolar I and II disorders. Am J Psychiatry 1998; 155: Tondo L, Baldessarini RJ, Floris G. Long-term clnical effectiveness of lithium maintenance treatment in types I and II bipolar disorders. British Journal of Psychiatry 2001; 178(suppl), s Shiloh R, Nutt D, Weizman A. Psikiyatrik Farmakoterapi Atlası. Çeviren Selçuk Kırlı, Revised Edition 2000, Yelkovan Yayıncılık, Pope HG, McElroy SL, Keck PE, Hudson JI. Valproate In The Treatment Of Acute Mania:A Placebo Controlled Study. Arch Gen Psychiatry, 1991; 48: Bowden CL, Brugger AM, Swann AC, Calabrase JR, Janicak PG, Petty F, Dilsaver SC, Davis JM, Rush AJ, Small SG. Efficacy of divalproex versus lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA 1994; 271: Emrich and Wolf.Valproate treatment of mania. Prog Neuropsychoparmacol Biol Psychiatry, 1992; 16: Calabrase JR, Woyshville ML, Kimmel SE, Rapport DJ. Predictors Of Valproate response in bipolar rapid cycling. J Clin Psychopharmacol, 1993; 13: Davies LL, Bartolucci A, Petty F.Divalproex in the treatment of bipolar depression:a placebo controlled study. Journal of Affective Disorders 2005; 85, Ghaemi SN, Gilmer WS, Goldberg JF, Zablotsky B, Kemp DE, Kelley ME, Bauer AD, Fleck J, Filkowski MM, Stan VA, Dunn RT. Divalproex in the treatment of acute bipolar depression: a preliminary double-blind, randomized placebo controlled pilot study. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68, Macritchie KAN, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder(cochrane Review), in the Cochrane Library, Issue 4.Chichester, UK, Wiley, Lambert PA, Venaud G. Comperative study of valpromide versus lithium as prophylactic treatment in affective disorders. Nervure 1992; 5: Calabrase JR, Delucchi GA. Spectrum of efficacy of valproate in 55 patients with rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 1990; 147: Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Stansbery R, Gracious BL, Reed MD, Calabrase JR. Double-blind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2005; 44: Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA, Giedke H, Walden J. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized doubleblind, placebo-controlled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. Journal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: Ballenger JC, Post RM. Carbamazepine in manic depressive illness:a new treatment. American Journal of Psychiatry 1980; 137: Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO, Leverich GS, Post RM: Comparativeprophylactic efficacy of lithium, carbamazepine, and the combination in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1997; 58:

85 139. Okuma T, Inanaga K, Otsuki S, Sarai K, Takahashi R, Hazama H, Mori A, Watanabe S. A preliminary double blind study on the efficacy of carbamazepine in prophylaxis of manic-depressive illness. Psychopharmacology(Berlin), 1981; 73, Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Schochlin C, Schmidt S, Engel RR, Czernik A, Giedke H, Muller-Oerlinghausen B, Osterheider M, Rudolf GA, Sauer H, Tegele J, Wetterling T. Lithium versus carbamazepine in the maintenance treatment of bipolar disorders-a randomised study. Journal of Affective Disorders 1997; 43; Kleindienst N, Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. Results of the MAP study. Neuropsychobiology 2000; 42(Suppl.1): Hartong EG, Moleman P, Hoogduin CA, Broekman TG, Nolen WA. Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64: Greil W, Kleindienst N, Erazo N, Muller-Oerlinghausen B. Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 1998; 18, Stromgren LS. The combination of lithium and carbamazepine in treatment and prevention of manic-depressive disorder: a review and a case report. Compr Psychiatry 1990; 31: Calabrase JR, Rapport DJ, Kimmel SE, Sheltar MD. Controlled trials in bipolar I depression. Eur Neuropsychopharmacology, 1999; 9 Suppl 4: Berk M, Segal J, Janet L, Vorster M. Emerging options in the treatment of bipolar disorders. Drugs 2001; 61 Suppl 10: Calabrase JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs G, Swann AC, McElroy SL, Kusumakar V, Ascher JA, Earl NL, Grene PL, Monaghan ET. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61; Calabrase JR, Vieta E, Shelton MD. Latest maintenance data on lamotrigine in bipolar disorder. European Neuropsychopharmacology 2003; 13(Suppl.2), S Goodwin GM, Bowden CL, Calabrase JR, Grunze H, Kasper S, White R, Grene P, Leadbetter R. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-months trials lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2004; 65: Bowden CL, Asnis GM, Ginsberg LD, Behtley B, Leadbetter R, White R. Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar disorder. Drug Saf 2004; 3: McElroy SL, Keck PE. Clinical Pharmacodynamics And Pharmacokinetics Of Antimanic And Mood-Stabilizing Medications. J Clin Psychiatry 2002; 63 Suppl 4: Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger T, Risser R, Zhang F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania:a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study Group. Archieves of General Psychiatry 2000; 57: ) 153. Tohen M, Calabrase JR, Sachs GS, Banov MD, Dekte HC, Risser R, Baker RW, Chou JC, Bowden CL. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. American Journal of Psychiatry 2006; 163, ) 76

86 154. Tohen M, Greil W, Calabrase JR, Sachs GS, Yatham LN, Oerlinghausen BM, Koukopoulos A, Cassano GB, Grunze H, Licht RW, Dell Osso L, Evans AR, Risser R, Baker RW, Crane H, Dossenbach MR, Bowden CL. Olanzapine versus lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder:a 12 month randomized, double blind controlled clinical trial. American Journal of Psychiatry 2005; 162: Ketter TA, Houston JP, Adams DH, Risser RC, Meyers AL, Williamson DJ, Tohen MDifferential efficacy of olanzapine and lithium in preventing manic or mixed recurrence in patients with bipolar I disorder based on number of previous manic or mixed episodes. Journal of Clinical Psychiatry 2006; 67, Tohen M, Ketter TA, Zarate CA, Suppes T, Frye M, Altshuler L, Zajecke J, Schuh LM, Risser RC, Brown E, Baker RW. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission:a 47 week study. American Journal of Psychiatry 2003; 160, Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrase JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breiler A. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or lithium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or lithium monotherapy. Archives of General Psychiatry 2002; 59, 62-69, 158. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Baker RW, Zarate CA, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DJ, Ghaemi SN, Feldman PD, Risser RC, Evans AR, Calabrase JR. Relaps prevention in bipolar I disorder:18 month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. British Journal of Psychiatry 2004; 184, Houston JP, Ahl J, Meyers AL, Kaiser CJ, Tohen M, Baldessarini RJ. Reduced suicidal ideation in bipolar I disorder mixed-episode patients in a placebo controlled trial of olanzapine combined with lithium or divalproex.journal of Clinical Psychiatry 2006; 67, Colom F, Vieta E, Daban C, Pacchiarotti I, Sanchez-Moreno J. Clinical and therapeutic implications of predominant polarity in bipolar disorder. Journal of affective disorders 2006; 93, Rosa AR, Andreazza AC, Kunz M, Gomes F, Santin A, Sanchez-Moreno, Reinares M, Colom F, Vieta E, Kapczinski F. Predominant polarity in bipolar disorder:diagnostic implications.journal of Affective Disorders 2008; 107, Keck Jr. PE, Marcus R, Tourkodimitris S, Ali M, Liebeskind A, Saha A, Ingenito GA. placebocontrolled double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. American Journal of Psychiatry 2003; 160, Keck Jr. PE, Sanchez R, torbeyns A, Marcus R, McQuade R, Forbes A. Aripiprazole monotherapy in the treatment of acute bipolar I mania:a randomized placebo and lithium controlled study(study CN )American Psychiatric Association 160th Annual Meeting, San Diego CA, USA, Suppes T, Eudicone J, McQuade R, Pikalov 3rd A, Carlson B. Efficacy and safety of aripiprazole in subpopulations with acute manic or mixed episodes of bipolar I disorder. Journal of affective disorders. 2008; 107, Keck Jr. PE, Calabrase JR, McIntyre RS, McQuade RD, Carson WH, Eudicone JM, Carlson BX, Marcus RN, Sanchez R. Aripiprazole monotherapy for maintenance therapy in bipolar I disorder:a 100-week, double-blind study versus placebo. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68, Keck Jr. PE, Calabrase JR, McQuade RD, Carson WH, Carlson BX, Rollin LM, Marcus RN, Sanchez R. A randomized double blind placebo controlled 26 week trial of aripiprazole in recently manic patients with bipolar I disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2006; 67, ) 77

87 167. Bowden CL, Grunze H, Mullen J, Brecher M, Paulsson B, Jones M, Vagero M, Svensson K. A randomized double blind placebo controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2005; 66, Suppes T, Liu S, Brecher M, Paulsson B, Lazarus A. Maintenance treatment in bipolar I disorder with quetiapine concomitant with lithium or divalproex:a placebo controlled randomized multicenter trial(trial 1447C00127) Bipolar Disorders 2008; 10 (Suppl.1): Vieta E, Eggens I, Persson I, Paulson B, Brecher M. Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex as maintenance treatment for patients with nipolar I disorder: results from an international, multicenter, randomized, double-blind, parellel-group trial.(trial 126)Presented at the 20th ECNP Congress Vienna, Fountoulakis KN, Vieta E. Treatment of bipolar disorder:a systematic revie of available data and clinical perspectives. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2008;11: Baldessarini RJ, Tondo L, Hennen J. Treatment-latency and previous episodes: relationships to pretreatment morbidity and response to maintenance treatment in bipolar I and II disorders. Bipolar Disorders 2003; 5; Young RC, Biggs JT, Ziegler VE, Meyer DA. A rating scale for mania: reliability, validity and sensitivity. Br J Psychiatry 1978; 133: Karadağ F, Oral ET, Aran Yalçın F. Young Mani Derecelendirme Ölçeğinin Türkiye de geçerlik ve güvenilirliği. Türk Psikiyatri Dergisi, 2002; 13: Akdemir A, Örsel S, Dağ İ. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği: bazı psikometrik ve ICD- 10 depresyon tanısı ile karşılaştırılması.2.bahar Sempozyumu, Poster Bildiri Özkürkçügil A, Aydemir Ö, Yıldız M, Danacı A, Köroğlu E. DSM-IV Eksen I bozuklukları için yapılandırılmış klinik görüşmenin Türkçe ye uyarlanması ve güvenilirlik çalışması. İlaç ve Tedavi Dergisi 1999; 12: Sorias S, Saygılı R, Elbi H. DSM-III R Yapılandırılmış Klinik Görüşmesi Türkçe Versiyonu. Ege Üniversitesi Basımevi, İzmir Amerikan Psikiyatri Birliği (1994) Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayımsal El Kitabı, dördüncü baskı (DSM-IV) (Çev. ed.: E Köroğlu). Hekimler Yayın Birliği, Ankara, Post RM, Roy-Bryne PP, Uhde TW. Graphic Representation of the life course of illness in patients with affective disorder.am J Psychiatry 1994;145: Tamam L, Ozpoyraz N. Comorbidity of anxiety disorder among patients with bipolar I disorder in remission. Psychopathology, 2002; 35( 4 ): Tamam L, Tuglu C, Karatas G, Ozcan S. Adult attention-deficit hyperactivity disorder in patients with bipolar I disorder in remission: preliminary study. Psychiatry Clin Neurosc,. 2006; 60(4): Garnham J, Munro A, Slaney C, MacDougall M, Passmore M, Duffy A, O Donovan C, Teehan A, Alda M. Prophylactic treatment response in bipolar disorder:results of a naturalistic observation study. J Affect Disord 2007 Dec;104(1-3)

88 8.EKLER 8.1 EK 1: Bigilendirme ve onam formu 8.2 EK 2: Veri toplama formu 8.3 EK 3: Groof Ölçeği 8.4 EK 4: Klinik global izlem ölçeği 79

89 ÇÜTF PSİKİYATRİ ABD BİPOLAR BOZUKLUK BİRİMİNDE AYAKTAN TAKİP EDİLEN HASTALARDA KORUYUCU TEDAVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ BİLGİLENDİRME VE ONAY FORMU Bipolar Bozukluk toplumda yaygın olarak görülen bir hastalık grubudur. Hastalığın akut dönem ve koruyucu tedavisinde duygudurum düzenleyiciler kullanılır. Bu ilaçların düzenli kullanılması hastalığın tekrarlama sıklığını azaltacaktır. Prof. Dr. Nurgül Özpoyraz ve Arş. Gör. Meliha Zengin tarafından yürütülmekte olan bu çalışma, Bipolar Bozukluk Biriminde ayaktan sağaltım gören hastalarda koruyucu tedaviyi değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Araştırma sonuçları bilimsel amaçla kullanılacak, kişisel bilgileriniz gizli tutulacaktır. Bu çalışmaya katılmama ve katıldıktan sonra çekilme hakkınız bulunmaktadır. Ek bilgi talebiniz olursa sözlü olarak karşılanacaktır. Bu çalışmaya katılmayı kabul ediyorsanız lütfen aşağıdaki bölüme adınızı soyadınızı yazıp tarih ve imza atınız. YUKARIDAKİ BELİRTİLEN KOŞULLAR ÇERÇEVESİNDE KLİNİK GÖRÜŞME VE PSİKOLOJİK TESTLERİN UYGULANMASINI KABUL EDİYORUM. ADI SOYADI TARİH İMZA 80

90 Ç.Ü. TIP FAKÜLTESİ PSİKİYATRİ ANABİLİM DALI BİPOLAR BOZUKLUK BİRİMİ HASTA KAYIT VE İZLEM FORMU 1. ADI SOYADI:..HASTANE PROT NO: 2. BİPOLAR DOSYA NO:...POLİKLİNİK DOSYA NO. 3. KLİNİK DOSYA NO.. TARİH: ADRES:.... MEMLEKETİ: TELEFON:.. DR BP PLK BAŞLANGIÇ TARİHİ. GELİŞ BİÇİMİ: 1.kendi isteğiyle 2.yakının isteğiyle/zorla 3.resmi yazı ile 4.adli vaka SOSYODEMOGRAFİK VERİLER 4. CİNSİYET 1.kadın 2.erkek 5. DOĞUM TARİHİ. 6. EĞİTİM 1.yok 2.okur-yazar 3.ilkokul 4.ortaokul 5.lise 6.üniversite 7. MESLEK 81

91 1.işsiz 2.ücretli (işçi,memur) 3.öğrenci 4.ev kadını 5.emekli 6.çiftçi 7.serbest 8. ÇALIŞABİLİRLİK 1.çalışıyor/öğrenci/ev hanımı 2.çalışamıyor 9. MEDENİ DURUM 1.evli 2.bekar 3.dul/boşanmış/ayrı yaşıyor 10. ÇOCUK SAYISI 11. SOSYOEKONOMİK DÜZEY 1.alt 2.orta-alt 3.orta-üst 4.üst 12. SOSYAL GÜVENCE 1.var 2.yok 13. YAŞADIĞI YER 1.kent 2. ilçe 3.köy 14. YAŞADIĞI AİLE 1.çekirdek 2.geniş 3.yalnız 15.SOSYALDESTEK 1.var 2.yok 3.yetersiz 16. KARDEŞ SAYISI.. AİLE ÖYKÜSÜ 17. AİLEDE HASTALIK ÖYKÜSÜ 1.VAR 2.YOK 18. BİRİNCİ DERECE AKRABALARDA(kardeş-anne-baba) 1.VAR 2.YOK bp 2.mdd-up 3.skz 4.skzaff 5.alkol-madde kötü kul 6.alkol-madde bağ 7.okb 8.panik boz 9.yab 10. yeme boz 11.özkıyım girişimi 12.özkıyımla ex 13.diğer İKİNCİ DERECE AKRABALARDA (teyze-amca-hala-dayı ve çocukları) 1.VAR 2.YOK bp 2.mdd-up 3.skz 4.skzaff 5.alkol-madde kötü kul 6.alkol-madde bağ 7.okb 8.panik boz 9.yab 10. yeme boz 82

92 11.özkıyım girişimi 12.özkıyımla ex 13.diğer AİLEDE TIBBİ HASTALIK ÖYKÜSÜ 1.VAR 2.YOK ht 2.dm 3.kvh 4.svh 5.yağ metabolizma boz 6.obezite 7.diğer. ÖZGEÇMİŞ 24. TIBBİ HASTALIK ÖYKÜSÜ 1.VAR 2.YOK ht 2.dm 3.kvh 4.obezite 5.tiroid 6.epilepsi 7.kafa travması 8.febril konvulsiyon 9.diğer (sistemlerle ilişkili geçirilen hastalık ve tedavi öyküleri kısaca yazılacak) 26. ADET SİKLUSLARI 1. Düzenli 2.Düzensiz 3. Menapozda (yaşı:.) 27.DOĞUM KONTROL YÖNTEMİ 1.Yok 2. Oral kontraseptif 3. Mekanik 4.Spiral 28.ÇOCUKLUK ÖYKÜSÜ 1.VAR 2.YOK enürezis 2.adhd 3.davranım boz 4.dürtü denetim boz 5.diğer KOMORBİDİTE 30.SCID-I ANKSİYETE KOMORBİDİTESİ a.şu anda 1.EN AZ BİR VAR 2.YOK b. Yaşamboyu 1.EN AZ BİR VAR 2.YOK 83

93 31.a.Şu anda 1. panik 2.agorafobili panik 3.yab 4.sosyal fobi 5.özgülfobi 6.okb 7.akut stres boz 8.ptsd 9.ayrışmamış b.yaşamboyu 1. panik 2.agorafobili panik 3.yab 4.sosyal fobi 5.özgülfobi 6.okb 7.akut stres boz 8.ptsd 9.ayrışmamış 32.SCID-I ALKOL VE MADDE KULLANIM KOMORBİDİTESİ a.şu anda 1.Var 2.Yok b.yaşamboyu 1.Var 2.Yok 33.Alkol kötüye kullanımı a.şu anda 1.Var 2.Yok b.yaşamboyu 1.Var 2.Yok 34.Alkol bağımlılığı a.şu anda 1.Var 2.Yok b.yaşamboyu 1.Var 2.Yok Kullandığı miktar: Kullanım süresi: 35. Madde kötüye kullanımı a.şu anda 1.Var 2.Yok b.yaşamboyu 1.Var 2.Yok 36.Madde bağımlılığı a.şu anda 1.Var 2.Yok b.yaşamboyu 1.Var 2.Yok Madde cinsi:. Kullandığı miktar: Kullanım süresi: 37.SCID-II KİŞİLİK BOZ KOMORBİDİTESİ 1.EN AZ BİR VAR 2.YOK paranoid 2.şizoid 3.şizotipal 4.antisosyal 5.border 6.narsisistik 7.histrionik 8.obsesif 9.bağımlı 10.kaçıngan 11.depresif 12.sadomazohistik 84

94 39.SCID I DİĞER KOMORBİDİTELER: 1. somatoform boz 2.yeme boz 3.Dürtüdenetim boz 4.Diğer DUYGUDURUM BOZUKLUĞU GENEL KLİNİK ÖZELLİKLERİ Tarih: 40. Hastalık başlangıç yılı: Hastalık süresi (yıl): 42. Geçirilen epizodların sayısı Toplam:..Mani:..Depresyon Karma..Hipom ani. 43. TANI: 1.BP I 2.BP II 3.UP 4.UP mani 5.diğer. 44. Hastaneye yatış sayısı: Yatışlarda EKT uygulama sayısı (toplam kür) Uzunlamasına gidiş: 1. Epizodlar arası tam düzelme 2. Tam düzelme olmayan(kısmi işlevsellik) 3. Epizodlar arası işlevsellik kötü 47. Epizodlar arası belirti 1.yok 2. hafif 3.orta 4.kronik gidiş 48. Epizod örüntüsü (MDÖ, DÖM, MÖD vb) Mevsimsel özellik: 1.var 2.yok 50. Hızlıdöngülülük 1.var 2.yok 51. Epizodlarda psikotik özellik (genelde) 1.var 2.yok 52. Psikotik özellik: 1.Duygudurumla uygun 2.duygudurumla uygunsuz 3.herikisi 53. Manik kayma öyküsü: 1.var 2.yok 54. Manik kayma varsa kullanılan ilaç 1.AD 2.Diğer. 55. Hangi koruyucu tedaviden yarar görüyor 85

95 1. li 2.vlp 3.kbz 4. lmt 5. Li+vlp 6.Li+kbz 7..Li+lmt 8.Diğer:. 56.Ek tedavi gereksinimi: 1.var 2.yok 57. Ek tedavi gereksinimi 1.Tipik AP 2.Atipik AP.. 3.Diğer. 58.Ailede yararlanılan ilaç öyküsü: 59.Özkıyım girişimi 1.var (sayısı..) 2.yok 60.Özkıyım girişimi kaçıncı epizodda Özkıyım girişiminin olduğu epizodun tipi: Özkıyım biçimi 1.ilaç 2.ateşli silah 3.yüksekten atlama 4.ası 5.diğer. 63. Hastalık şiddeti: 1.hafif 2.orta 3.şiddetli psikotik özellik yok 4.şiddetli psikotik özellikli İLK EPİZOD ÖZELLİKLERİ 64. İlk epizod tipi: 1.mani 2.karma 3.depresyon 4. hipomani 5.belirsiz 65. Hastalık başlangıç yaşı:. 66. Hastalık nedeniyle ilk tedavi alma yaşı:.. 67.Hastalık belirtileri ile BP tanısı alana kadar geçen süre(yıl):. 68. Koruyucu tedavi başlama yaşı: Koruyucu tedavi başlangıçtan kaç yıl sonra başlandı (latans süresi)(yıl) İlk hastaneye yatış yaşı:. 71.İlk epizod şiddeti: 1.hafif 2.orta 3.şiddetli psikotik özellik yok 4.şiddetli psikotik özellikli 72. Başlangıçta yaşam olayı 1.var 2.yok 73. Başlangıçta yaşam olayı şiddeti: 1.hafif 2.orta 3.şiddetli 74. Postpartum özellik 1. var 2.yok 86

96 75. Katatonik özellik 1.var 2.yok 76. Melankolik özellik 1.var 2.yok 77. Atipik özellik 1.var 2.yok 78. Psikotik özellik 1.var 2.yok 79. Psikotik özellik: 1.Duygudurumla uygun 2.duygudurumla uygunsuz 3.herikisi 80. İlk epizod süresi (hafta): 81. İlk epizod tedavi: 1.ayaktan tedavi 2.yatarak tedavi 3.kendiliğinden 82. İlk epizod tedavi 1. kendiliğinden 2. DDD ile 3.AP ile 4.AD ile 5.EKT 6.Kombine (.+ +.) 7.düzelme yok KORUYUCU TEDAVİ ÖNCESİ DÖNEM 83. Koruma öncesi dönem süresi (yıl) 84. Geçirilen epizodların sayısı Toplam:..Mani:..Depresyon Karma..Hipom ani. 85.Hastaneye yatış sayısı: Hastaneye yatış sayısı/yıl: 87. Hastanede kalış süresi (morbidite)(hafta). 88. Yatışlarada EKT uygulama sayısı (yatışa göre oran) Epizodlar arası süre (ay) 90. Epizodlar arası belirti: 1.yok 2.hafif 3.orta 4.süreklilik 91.Uzunlamasına gidiş: 1.Epizodlar arası tam düzelme 2. Tam düzelme olmayan(kısmi işlevsellik) 3. Epizodlar arası işlevsellik kötü 92. Epizod sayısı/yıl Mani/yıl 94. Depresyon/yıl Karma/yıl. 96.Epizod süresi ort (hafta) 97. Mani süresi ort (hf) 98. Depresyon süresi ort(hf) 99.Karma süresi ort(hafta). 87

97 100. Yılın yüzde kaçı hasta (hafta üzerinden)(% time ill) Hastalık şiddeti: 1.hafif 2.orta 3.şiddetli psikotik özellik yok 4.şiddetli psikotik özellikli 102. Epizod örüntüsü (MDÖ, DÖM, MÖD vb) Mevsimsel özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 104. Hızlıdöngülülük 1.var 2.yok (oran:...) 105. Epizodlarda psikotik özellik (genelde) 1.var 2.yok (oran:...) 106.Psikotik özellik: 1.Duygudurumla uygun 2.duygudurumla uygunsuz 107.Katatonik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 108. Melankolik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 109. Atipik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 110. Tedavi: 1.Tipik AP 2.Atipik AP.. 3.Diğer Manik kayma öyküsü: 1.var 2.yok 112. Manik kayma varsa kullanılan ilaç 1.AD 2.Diğer Özkıyım girişimi 1.var (sayısı..) 2.yok 114. Özkıyım girişiminin olduğu epizodun tipi: Özkıyım biçimi 1.ilaç 2.ateşli silah 3.yüksekten atlama 4.ası 5.diğer İşlevsellik düzeyi: İGD skoru: CGI-BP skoru 88

98 KORUYUCU TEDAVİ SONRASI DÖNEM (Her bir koruma dönemi için) Tarih: 118. Koruyucu sağaltım: Hangi dönemde başlandı Kullanılan ilacın dozu Kan düzeyi: Koruyucu tedavide toplam süre (yıl) Sağaltıma uyum: 1.iyi 2.kötü (aralıklı ilaç kesimi) 124. Korumada ilk epizoda kadar geçen süre (ay) Koruma düzgün değilken ilk epizoda kadar geçen süre (ay) 126. Geçirilen epizodların sayısı (koruma düzgün iken) kan düzeyi... Toplam:..Mani:..Depresyon Karma..Hipom ani Geçirilen epizodların sayısı (koruma aksatılmış) Toplam:..Mani:..Depresyon Karma..Hipom ani Koruma ne kadar aksatıldı (hafta) Yinelemede olası neden 1. İlaç aksatma 2. Postpartum 3. Bedensel hast 4. Stres etkeni 5.diğer 130. Hastaneye yatış sayısı: Hastaneye yatış sayısı/yıl: 132. Hastanede kalış süresi (morbidite)(hafta) Yatışlarada EKT uygulama sayısı (yatışa göre oran) Epizodlar arası süre (ay) 135. Epizodlar arası belirti: 1.yok 2.hafif 3.orta 4.süreklilik 136.Uzunlamasına gidiş: 1.Epizodlar arası tam düzelme 2. Tam düzelme olmayan(kısmi işlevsellik) 3. Epizodlar arası işlevsellik kötü 137. Epizod sayısı/yıl Mani/yıl 89

99 139. Depresyon/yıl Karma/yıl 141. Epizod süresi ort (hafta) 142. Mani süresi ort (hf) 143. Depresyon süresi ort(hf) 144.Karma süresi ort(hafta) 145. Yılın yüzde kaçı hasta (hafta üzerinden)(% time ill) Hastalık şiddeti: 1.hafif 2.orta 3.şiddetli psikotik özellik yok 4.şiddetli psikotik özellikli 147. Epizod örüntüsü (MDÖ, DÖM, MÖD vb) Mevsimsel özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 149. Hızlıdöngülülük 1.var 2.yok (oran:...) 150. Epizodlarda psikotik özellik (genelde) 1.var 2.yok (oran:...) 151.Psikotik özellik: 1.Duygudurumla uygun 2.duygudurumla uygunsuz 3.Herikisi 152.Katatonik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 153. Melankolik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 154. Atipik özellik: 1.var 2.yok (oran:...) 155.Ek tedavi gereksinimi: 1.var 2.yok 156. Ek tedavi gereksinimi 1.Tipik AP 2.Atipik AP.. 3.Diğer. 157.Ailede korumada yararlanılan ilaç öyküsü: 158. Manik kayma öyküsü: 1.var 2.yok 159. Manik kayma varsa kullanılan ilaç 1.AD 2.Diğer Özkıyım girişimi 1.var (sayısı..) 2.yok 90

100 161. Özkıyım girişiminin olduğu epizodun tipi: Özkıyım biçimi 1.ilaç 2.ateşli silah 3.yüksekten atlama 4.ası 5.diğer İşlevsellik düzeyi: İGD skoru: CGI-BP skoru a.mani b.depresyon: c.bipolar Bozukluk 165. Korumaya yanıt (ilk 1 yılda) 1. iyi 2.orta(sıklık şiddet azaldı) 3.kötü(değişme yok) 91

101 Grof Ölçeği A kriteri klinik iyileşme ile lityum sağaltımı arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için kullanılır.b1-b5 kriterleri iyileşme ile sağaltım arasında nedensel bir ilişki olup olmadığını saptamada kullanılır. A:Aşağıda yer alan 10luk puanlama sistemine göre yanıt(uygun lityum sağaltımı sırasında hastalık aktivitesi) derecesini belirle: 10.Tam yanıt; uygun lityum sağaltımı sırasında hiç rekurrens yok; iş ve ev hayatında tam düzelme, hiç rezidüel semptom yok 9.Çok iyi yanıt; hiç rekurrens yok, ancak geçici anksiyete, uyku bozukluğu, disfori, irritabilite gibi minimal rezidüel semptomlar(bu semptomlar müdahale gerektirmez) 8.Çok iyi yanıt; hastalık aktivitesi %90dan fazla azalmıştır 7.İyi yanıt; hastalık aktivitesi %80-90 oranında azalmıştır 6.İyi yanıt; hastalık aktivitesi %65-80 oranında azalmıştır 5.Orta derecede yanıt; hastalık aktivitesinde %50den fazla(%50-%65) azalma 4.Orta derecede iyileşme(%35-50), hastalık aktivitesinde üçte bir oranında azama 3.Ilımlı iyileşme, hastalık aktivitesinde %20-35 oranında azalma 2.Ilımlı iyileşme(%10-20) 1.Hafif iyileşme(%0-10) 0.Yanıt yok; koruyucu sağaltım sırasında atakların sıklığı, sürekliliği ve ciddiyeti değişmedi ya da arttı B:Yanıt güvenilirliğinin değerlendirilmesi-her bir maddeden 0,1 veya 2 puan çıkar B1:Lityum sağaltımından önceki atak sayısı 0 4 veya fazla 1 2 veya B2:Lityumdan önceki atak sıklığı 0 Ortalamanın üstünde, hızlı döngülü dahil 1 Nadir, 3 yıl veya daha uzun spontan remisyon ortalama???? 2 Sadece 1 atak; rekurrens risk saptanamaz B3:Lityum sağaltımı süresi 92

102 0 2 yıl veya daha fazla yıl 2 1 yıldan az B4: Stabil kalınan periyod süresince uyum 0 Mükemmel; dökümante edilmiş, terapötik aralıkta yer alan serum lityum düzeyleri 1 İyi; serum düzeylerinin %80den fazlasının terapötik aralıkta yer alıyor olması 2 Kötü; 1 haftadan daha uzun süren lityum alınmayan dönemler; serum lityum düzeylerinin %80den fazlasının terapötik aralıkta yer almıyor olması B5: Stabil kalınan dönem boyunca ek ilaç kullanım uzamış 0 Düzensiz alınan uyku ilaçları hariç(haftada 1 doz veya daha az); duygudurum bozukluğu için duygudurum düzenlecisi, antidepresanlar veya antipsikotikler kullanılmamış 1 Önlem amacıyla düşük doz antidepresan veya antipsikotik kullanımı veya uyku ilacı kullanımı 2 Ek duygudurum düzenleyici, antipsikotik veya antidepresan ilaç kullanımı C: Bir tür duygudurum bozukluğu araştırması 93

103 Klinik Global İndeks (CGI) 1. Normal, hasta değil 2. Hastalık sınrında 3. Hafif düzeyde hasta 4. Orta düzeyde hasta 5. Belirgin düzeyde hasta 6. Ağır hasta 7. Çok ağır hasta 94

104 ÖZGEÇMİŞ Adı Soyadı Doğum Tarihi ve Yeri Medeni Durumu Adres :Meliha ZENGİN EROĞLU : Kadirli :Evli :Alparslan Türkeş Bulvarı.No:333 kat:12/24 Adana Telefon : Faks : Mezun Olduğu Tıp Fakültesi :[email protected] :Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Mezuniyet Derecesi : Görev Yerleri Dernek Üyelikleri :ÇÜTF Psikiyatri AD :Türk Psikiyatri Derneği Alınan Burslar : Yabancı Dil :İngilizce Diğer Hususlar : 95