Nörotransmitter Sentez Genel Metabolizma olarak Salındıktan sonra ya nörotransmitterler presinaptik metabolize olurlar (Kolinesteraz, uçta sentezlenir. MAO enzimleri) yada re-uptake e Bunun istisnası peptit transmitterlerdir ve bunlar nöron somasında sentezlenir (özellikle dopamin,serotonin ve NA gibi) uğrarlar. Ayrıca difüzyonla çevre dokular içerisine alım (uptake-2) sözkonusudur. 1
Sinapslarda ilaçların etkiledikleri başlıca olaylar: 1. Nöromediyator biyosentezinin inhibisyonu. 2. Nöromediyatorün geri alımından sorumlu taşıyıcı- pompa- nın inhibisyonu. 3. Presinaptik uçtan nöromediyator salıverilmesinde artma. 4. Presinaptik uçtaki veziküllerin nöromediyator depolama mekanizmasının bozulması. 5. İlacın presinaptik uçta nöromediyator biyosentezi ile ilgili kademelerde substrat yerine geçmesi. 6. Nöromediyatorü inaktive eden enzimin inhibisyonu. 7. Postsinaptik membrandaki reseptörler üzerinde nöromediyatorünkine benzeyen etki oluşturma. 8. Postsinaptik membrandaki reseptörlerin bloke edilmesi. 2
Sinapslarda ilaçların etkiledikleri başlıca olaylar: 9. Presinaptik uçta bulunan ve buradan nöromediyator salıverilmesini etkileyen reseptorlerin aktivasyonu veya blokajı. 10. Reseptor desensitizasyonu veya sayısının azaltılması. 11. Eksitasyon ve inhibisyondan sorumlu iyon kanallarınının reseptör dışı mekanizmalarla bloke edilmesi veya fasilitasyonu (genel anesteziklerin membran lipid yappısını değiştirmesi) 3
DOPAMİN Dopa Dopamin Dopa dekarboksilaz Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı enzim; tirozin hidroksilaz enzimidir SSS de dopamin en yoğun olarak Nigrostriatal Yolakta (özellikle Nuc. Caudatus) bulunur 4
Dopamin Dopaminerjik uçlarda dopamin beta-hidroksilaz enzimi bulunmaz ve sentez zinciri dopaminde sonlanır. Beyindeki katekolamin miktarının %50'si dopamine aittir. Dopamin sinir ucundan kendine özgü bir pompa ile re-uptake edilir. Kokain bunu güçlü bir şekilde inhibe eder. Sitoplazmadaki dopamin ise veziküller içine geri alınır. Rezerpin bunu inhibe eder. Sitoplazmada dopamin MAO-B enzimi tarafından yıkılarak dihidroksifenilasetik (DOPAC) e dönüştürülür. Hücre dışında ise COMT enzimi DOPAC ı homovanilikasite dönüştürür. İdrarda dopamin metaboliti olarak HVA tespit edilir. 5
Dopaminin fizyolojik rolü ve reseptörleri Aşırı dopaminerjik etkinliğin şizofreni ile ilişkili D1 reseptörü En çok nigrostriatal yolakta bulunur Lokomotor sistemle ilgili hareketlerin olabileceği iddia edilmektedir. Depresif hastalarda azaldığı öne sürülmektedir. başlatılmasında rol oynar olan Parkinson Mesolimbik yollarda bulunur Ekstrapiramidal sistemle ilgili motor etkilerde D3 reseptörü Daha çok limbik sistemde yerleşmiştir Emosyonel ve kongnitif süreçlerde önemli rol oynarlar gangliyonlarda dopamin azalmıştır. rol oynar Motor fonksiyon bozukluğu hastalığında bazal D2 reseptörü D4 reseptörü Şizofren hastalarda bu reseptör sayısı artmıştır D5 reseptörü 6
1. HALOPERİDOL: antipsikotik 2. KLOZAPİN: antipsikotik 3. PRAMİPEXOLe: ted. parkinson 4. AMPHETAMİNE: dikkat eksikliği ted. 5. KOKAİN: lokal anestezik 6. selegiline: parkinson ted. 7. BUPROPİON: antidepresan 8. RESERPİNE: HT ted.: 7
NORADRENALİN Katekolaminerjik nöronların SSS de en fazla bulunduğu yer; locus coeruleus dur. İdrardaki metaboliti VMA dır. Bu sistemin aktivasyonu ile ortaya çıkan davranış kalıbı kısaca, dikkat kesilme, korku veya alarm durumu, anksiyete ve panik reaksiyonu diye özetlenebilir. Genel olarak SSS de uyanıklık hali ve hiperaktiviteden sorumludur. Major depresyonlu bazı olgularda depresyon nedeni beyinde noradrenerjik etkinliğin azalması olabilir. Uykudaki rolü bilinmemektedir. 8
Noradrenalinin SSS deki Reseptörleri 1: Uyanıklık durumuna neden olur. 2: Presinaptik olarak oto-reseptör görevi görür. İnhibitör niteliktedir (sedasyon). 1-2: SSS de yaygın olarak bulunur. Bu sistem aktivatör niteliktedir. 9
1. AMPHETAMİNE: dikkat eksikliği ted. 2. KOKAİN: lokal anestezik 3. tranycypromine: depresyon ted. 4. reboksetin: depresyon 5. RESERPİNE: HT ted.: 6. prazosin: HT ted. 7. Clonidine: HT 8. Propranolol: HT ted. ted. ted. 10
SEROTONİN 5-HT Triptofan Triptofan hidroksilaz MAO-A 5-Hidroksiindol asetaldehit Aldehit dehidrogenaz 5-HidroksiİndolAsetikAsit (5-HİAA) 11
SEROTONİN Serotonerjik yolakların büyük kısmı beyin sapındaki Raphe sistemi içinde bulunur. Çıkıcı Yolak Beslenme davranışının düzenlenmesinde (iştahı azaltır) Normal davranış kalıbının sürdürülmesi Uyku (uyanıklık NREM REM uyku siklusunun düzenlenmesinde) İnen Yolak Ağrı duyusunun santrale iletiminde modülatör olarak rol oynar 12
Serotonin Reseptörleri : 5-HT1 SSS 5-HT2 Damar/Trombosit 5-HT3 GİS 5-HT4 GİS/Kalp 5-HT5, 5-HT6, fonksiyonel Önemi bilinmiyor... olfaktör tuberkül, n. Accumbens, hipocampus, striatum, frontal korteks 5-HT7 limbik sistem, striatum, raphe nükleusları ve 13
5-HT1 5-HT1A Anksiyolitik etki 5-HT1B Otoreseptör 5-HT2C Şizofrenide (-) semptomlar 5-HT1D Migren patogenezi 14
1. tranycypromine: depresyon ted. 2. RESERPİNE: HT ted.: 3. SSRI (sertralin, paroksetin), TCA(amitriptilin, imipramin): depresyon ted. 4. MDMA (amfetamintürevi): iştah kesici 5. Fenfluramin : iştah kesici 6. Sumatriptan: Migren akut ted. 7. Buspirone: anksiyolitik 8. Ondansetron: kemoterapi kusması ted. 9. LSD: SSS uyarıcı illegal madde 15
SSS de muskarinik ve nikotinik reseptörler olmak üzere her iki reseptör de bulunur. Beyindeki kolinerjik yolakların %80 kadarı Meynertin Nuc. Basalisinden köken alır 16
17
ASETİLKOLİN Öğrenme ve bellek gibi fonksiyonlarda ve ekstrapiramidal sistemin dengeli çalışmasında rol oynar. Bu yolağın dejenerasyonu ile Alzheimer hastalığı ve Huntington koresi arasında bir paralellik gösterilmiştir Acetylcholine inaktivasyonu: Acetylcholine (ACh) bir veya daha fazla kolinesteraz enzimi tarafından büyük oranda hızlandırılan bir reaksiyonla hidrolize edilirek parçalanır. Acetylcholinesterase (AChE) kolinerjik sinapslarda çok yüksek miktarda mevcuttur. Butyrylcholinesterase ise dolaşımdaki Ach hidrolize edici enzim olarak bilinir. 18
MUSKARİNİK İLAÇLAR: ANTİKOLİNESTERAZLAR: 1. Kolin esterleri: esterleri 1. Reversibl : kolinesteraz enziminin serin bölgesini karbamillerler. Ach, betanekol, karbakol, metakolin 2. Alkaloidler : pilokarbin, arekolin, oksotremorin, muskarin, DMPP, lobelin, aseklidin Edrofonyum, distigmin, ambenonyum, neostigmin, fizostigmin, tacrine, rivastigmin, galantamine,donezepil, pridostigmin, demekaryum, 2. İrreversibl : organofosfatlar. kolinesteraz enziminin serin bölgesini fosforillerler. Tabun-sarin-soman (bu grupta en toksiktirler). Sinir gazlarıdırlar. Malation/paration: güvenlik indeksleri yüksektir. Böcek öldürücü olarak kull. Metrifonat : antihelmintiktir. Ekotiofat isoflurofatdiisopropilflorofosfat : sadece bu üçü ilaç olarak kullanılırlar (açık açılı glokom da).. 19