Son y llarda flizofrenide görülen biliflsel

Derlemeler/Reviews fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar ve antipsikotik tedavi fiizofrenide Biliflsel fllev Bozukluklar ve Antipsikotik Tedavi Berna Binnur Akdede 1, Köksal Alptekin 2 ÖZET: fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar ve antipsikotik tedavi fiizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar yayg n ya da özgül biliflsel alanlar kapsayabilir ve hastalar n yaflam kalitesini, psikososyal ifllevselli ini belirlemede önemli bir yere sahiptir. Bu nedenle antipsikotik ilaçlar n tedavi etkinliklerinin de erlendirilmesinde biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin de önemi büyüktür. Bu yaz n n amac, öncelikle flizofrenide görülen biliflsel bozukluklar ve özelliklerini tan mlamak, ard ndan flizofrenide görülen biliflsel bozukluklarda antipsikotik ilaçlar n tedavi etkinliklerini araflt ran çal flmalar gözden geçirmektir. Anahtar sözcükler: flizofreni, biliflsel ifllevler, tedavi, antipsikotik Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14:178-184 ABSTRACT: Cognitive impairment and antipsychotic treatment in schizophrenia The cognitive impairment in schizophrenia might involve broad or selective cognitive domains and has a great importance in predicting quality of life and psychosocial functioning of the patients. Therefore, in evaluating treatment efficacy of antipsychotic drugs, their effects on cognition merit importance. The aim of the present paper was to describe features of cognitive impairment in schizophrenia and to review the studies investigating the effects of antispcyhotic drugs on the cognitive disorders in schizophrenia. Key words: schizophrenia, cognitive functions, treatment, antipsychotic Bull Clin Psychopharmacol 2004;14:178-184 1 Yrd. Doç. Dr., 2 Prof. Dr. Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Balçova, 35340, zmir-turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Yrd. Doç. Dr. Berna Binnur Akdede, Dokuz Eylül Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal, Balçova, 35340, zmir-turkey Telefon / Phone: +90-232-412-4158 Faks / Fax: +90-232-412-4169 Elektronik posta adresi / E-mail address: binnur.kivircik@deu.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 25 May s 2004 / May 25, 2004 G R fi Son y llarda flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar, hastal n pozitif ve negatif belirtileri gibi temel özellikleri aras nda ele al nmaktad r. fiizofrenide görülen biliflsel bozukluklar bir dizi çal flmada gösterilmifltir (1,2). Bu çal flmalar n bir k sm yayg n bir biliflsel bozuklu a (1-4) iflaret ederken, bir bölümü seçici bir biliflsel bozuklu a ait veriler sunmaktad r (5). Dikkat, bellek ve yürütücü ifllevler beyinde iliflkili olduklar frontal, temporo-limbik bölgeler nedeniyle de özellikle araflt r lan biliflsel ifllev alanlar d r. fiizofreni hastalar n n psikososyal ifllevselliklerinin ve yaflam kalitelerinin öngörülmesinde biliflsel ifllevlerin belirleyici etkileri vurgulanmaktad r (6-8). Bu nedenle de tedavi etkinli inin de erlendirilmesinde biliflsel ifllevlerin ele al nmas gittikçe önem kazanmaktad r. Bu yaz da öncelikle flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar ve özellikleri tan mlanacak, ard ndan flizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar nda antipsikotik ilaçlar n tedavi etkinliklerini araflt - ran çal flmalar gözden geçirilecektir. fiizofrenide Görülen Biliflsel fllev Bozukluklar n n Tan mlanmas ve Özellikleri fiizofrenide yürütücü ifllevler, dikkat, alg sal/motor ifllemleme, vijilans (dikkati sürdürme), sözel ö renme ve bellek, sözel ve uzamsal iflleyen bellek, sözel ak - c l k gibi biliflsel ifllevlerin pek çok alan nda yayg n bozukluk oldu u çeflitli araflt rmalarda gösterilmifltir (1-3). Böylesi yayg n biliflsel bozuklu un flizofrenide kortiko-serebellar-talamik-kortikal döngüleri içine alan bir etkilenmenin göstergesi olabilece i bildirilmifltir (4). Biliflsel ifllevlerin dikkat gibi baz özgün alanlar nda bozukluk oldu unu vurgulayan çal flmalar da vard r (5). Vijilans n (dikkati odaklama ve sürdürebilme ifllevi) flizofrenide daha fliddetli oranda bozulmas ve ataklar aras nda bozuklu un 178 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

B. B. Akdede, K. Alptekin sürmesine karfl l k uçlu duygudurum bozuklu unda remisyonda kaybolmas nedeniyle, vijilanstaki bozulman n flizofreniyi di er psikotik bozukluklardan ay rt edebilece i ileri sürülmüfltür (9). Bellek ve yürütücü ifllev bozukluklar da flizofreni hastalar nda gerçeklefltirilen biliflsel ifllev çal flmalar nda s k rastlanan bulgulard r. Bellek bireyin karfl laflt bir olay ya da tecrübeye ait bilgiyi kaydetti i, depolad ve geri ça rd kompleks bir sistemdir (10). Bellek ifllevlerinin temporal ve hipokampal bölgelerin ifllevselli i ile ilgili oldu u kabul edilmektedir (10). Yetmifl araflt rman n gözden geçirildi i bir meta-analiz çal flmas flizofreni tan s alm fl olan hastalarda bellek ifllevlerinde sa l kl bireylerle karfl laflt r ld nda yafl, tedavi ve pozitif belirtilerden ba ms z ancak negatif belirtilerle iliflkili olabilecek belirgin bir bozulma oldu unu göstermifltir (11). Yürütücü ifllevler ise kiflinin planlama, amaçl etkinlikleri yürütebilme ve bu amaçl davran fllarda etkin performans gösterebilme yetisini gösterir (10). Özellikle prefrontal bölge olmak üzere frontal lobun etkilenmesi ile yürütücü ifllevler bozulur (10). Yürütücü ifllevlerin ele al nd bir meta-analiz çal flmas nda sa l kl bireyler ve di er psikiyatrik hastal klarla karfl laflt r ld nda, flizofreni hastalar nda yürütücü ifllevlerde bozukluk oldu u ve bu bozuklu un hastal k süresi ile iliflkili olmay p; pozitif ve negatif belirtilerle iliflkili olabilece i saptanm flt r (12). fiizofrenide görülen biliflsel ifllev bozukluklar sadece kronik flizofreni hastalar (1,5) ile s n rl olmay p, ilk epizod hastalar nda da gösterilmifltir (3,4,13). Biliflsel ifllevlerdeki bozulma ile hastal n di er belirtileri aras ndaki iliflki zay f ya da daha çok negatif belirtilerle iliflkili görülmekte ve bu nedenlerle biliflsel ifllevlerde görülen bozuklu un birincil bir bozukluk olup, kronik hastal k sürecinden ve di er psikopatolojik belirtilerden ba ms z oldu u düflünülmektedir (3,4). fiizofrenide görülen biliflsel bozukluklar n gidifli ile ilgili yap lan çal flmalar n sonuçlar çeliflkilidir. Birkaç istisna d fl nda (13,15) kesitsel çal flmalar flizofrenide görülen biliflsel bozukluklarda yafllanmayla art fl oldu una dair bir kan t sunmamaktad r (16-18). Onbefl izlem çal flmas n n gözden geçirildi i bir makalede (19), flizofrenide görülen biliflsel bozukluklar n hastal n seyri boyunca de iflmedi i bildirilmifltir. Yafllanmayla biliflsel ifllevlerde bozulma oldu unu bildiren araflt rmalar n ise sürekli hastanede tedavi alt nda olan ve ifllevselli i düflük olan flizofreni hastalar nda gerçeklefltirilmifl olmas dikkat çekicidir (20,21). Klini imizde yürütülen kesitsel bir çal flma ise flizofreni hastalar nda yaflla sadece dikkat ifllevleri, sa l kl gönüllülerde ise yafl ile bellek ve sözel ak c l k ifllevleri aras nda korelasyon oldu unu göstermifltir (22). fiizofrenide Biliflsel fllev Bozukluklar n n Tedavisinde Antipsikotik laçlar n Etkinlikleri fiizofrenide Geleneksel Antipsikotiklerin Biliflsel fllevler Üzerine Etkileri Temel antipsikotik etkilerini D 2 tipi dopamin reseptörleri üzerinden gösteren geleneksel antipsikotiklerin biliflsel ifllevler üzerine belirgin olumlu etkisi olmad s kl kla kabul gören bir görüfltür (23,24). Geleneksel antipsikotiklerin flizofreni hastalar nda biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt ran çal flmalar n gözden geçirildi i bir derlemede; biliflsel ifllevlerde özellikle akut kullan mda olumsuz etkilerin ortaya ç kabilece i, uzun süreli kullan mda tolerans geliflti i ya da belirgin bir de- ifliklik olmad bildirilmifltir (23). Geleneksel antipsikotiklerin ve antikolinerjik ilaçlar n dozu ile flizofreni hastalar n n özellikle dikkat ve psikomotor h z gibi biliflsel alanlarda gösterdikleri performans aras nda negatif iliflki oldu u bildirilmifltir (25). Geleneksel antipsikotiklerin ve antikolinerjik ilaçlar n dozu artt kça hastalar n biliflsel performanslar kötüleflmektedir. Geleneksel antipsikotiklerle birlikte kullan lan antikolinerjik ilaçlar n ve geleneksel antipsikotiklerin kendi antikolinerjik etkilerinin bellek baflta olmak üzere biliflsel ifllevleri olumsuz etkileyebilece i vurgulanmaktad r (24). fiizofrenideatipik Antipsikotiklerin Biliflsel fllevler Üzerine Etkileri Antipsikotik etkinlik oluflturduklar dozlarda minimal ekstrapiramidal yan etki oluflturan antispikotikler olarak tan mlanabilecek olan atipik antipsikotiklerin biliflsel ifllevler üzerine olumlu etkileri bildirilmektedir (26). Atipik antipsikotiklerin prototipi olan klozapin bu alanda en çok çal fl lan ilaç gibi görünmektedir. Bu çal flmalar n büyük bir bölümü aç k uçlu (27-29), bir bölümü ise geleneksel antipsikotiklerle (30,31) ya da risperidonla karfl laflt rmal çal flmalard r (32,33). Tedavi takip Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org 179

fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar ve antipsikotik tedavi süreleri, örneklem büyüklükleri ve kullan lan ilaç dozlar de iflmekle birlikte klozapinin en s k olarak sözel ak - c l k ve dikkat, yürütücü ifllevlerin baz tipleri, sözel ö renme ve bellek üzerine etkili iken iflleyen bellek üzerine ise s n rl etkili oldu u bildirilmifltir (34). Alt ayl k klozapin tedavisi sonras nda biliflsel ifllevlerin, psikososyal ifllevler ve yaflam kalitesi ile pozitif ve negatif belirtilere oranla daha güçlü bir iliflki içinde oldu u saptanm flt r (35). Geleneksel antipsikotiklere iyi yan t veren olgularda klozapin kullan m ile biliflsel ifllevlerdeki düzelmenin daha belirgin oldu u düflünülmüfltür (36). Risperidon, klozapinden sonra klinik kullan ma giren ikinci atipik antipsikotik olma özelli i nedeniyle biliflsel ifllevler üzerine etkileri en fazla incelenen ilaçlardan birisidir. Bu çal flmalar n yine bir bölümü aç k uçlu (37,38), bir bölümü ise geleneksel antipsikotiklerle yap lan karfl laflt rmal çal flmalard r (39,40). fiizofreni hastalar nda gerçeklefltirilen bu çal flmalarda, risperidonun alg sal/ motor ifllemleme, yürütücü ifllevler, sözel ö renme ve bellek ve özellikle de iflleyen bellek üzerine olumlu etkileri bildirilmifltir. Olanzapinin biliflsel ifllevler üzerine etkilerinin incelendi i aç k uçlu bir çal flmada sözel ö renme ve bellek, sözel ak c l k ve yürütücü ifllevler üzerine olumlu etkileri bildirilmifltir (34). Olanzapin alan 21 ve geleneksel antipsikotik ya da risperidon alan 17 flizofreni hastas nda biliflsel ifllevlerin araflt r ld bir çal flmada ise olanzapinin özellikle sözel bellekte olumlu etkileri oldu u bildirilmifltir (41). Ketiyapinin, haloperidolle karfl laflt r ld çift kör kontrollü çal flmalarda kronik flizofreni hastalar nda sözel ak c l k, sözel ö renme ve yürütücü ifllevlerde düzelme sa lad saptanm flt r (42,43). lk epizod hastalar nda yap lan aç k uçlu bir çal flmada ise dikkat, sözel ak c l k ve yürütücü ifllevlerde düzelme bildirilmifltir (44). Klini imizde bir grup flizofreni hastas nda ketiyapinin biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin incelendi i bir çal flmada (45) daha önceki aç k uçlu çal flmalara (46,47) benzer olarak dikkat, motor ve baz yürütücü ifllev testlerinde olumlu etkileri oldu u saptand. fiizofrenide kullan lan farkl atipik antipsikotik ilaçlar biliflsel ifllevlerin farkl alanlar n etkiliyor gibi görünmektedir. Olanzapin, risperidon ve haloperidolün biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt ran bir çal flma, genel biliflsel gösterge ele al nd nda olanzapinin risperidona göre biliflsel ifllevler yönünden üstünlü ünü gösterirken (48), daha büyük örneklemli bir çal flma iki atipik antipsikotik aras nda anlaml bir fark olmad n bildirmifltir (49). Daha yak n zamanda klozapin, olanzapin, risperidon ve haloperidolün biliflsel ifllevler üzerine etkilerini araflt ran bir çal flmada ise olanzapin ve risperidonun haloperidole oranla üstün olduklar, ancak birbirlerinden ya da klozapinden genel biliflsel gösterge yönünden anlaml fark göstermedikleri bulunmufltur (50). Biliflsel ifllevlerde atipik antipsikotiklerin etkinliklerini saptamaya yönelik daha büyük örneklemlerde ve daha çok say da kontrollü çal flmaya ihtiyaç var gibi görünmektedir. Atipik antipsikotiklerin biliflsel ifllevler üzerine üstünlüklerinin nörotransmiterler üzerine direkt etkileriyle mi, yoksa geleneksel antipsikotiklere oranla daha az ekstrapiramidal yan etki oluflturmalar yla m iliflkili oldu u s k sorulan bir sorudur. Bu soruya cevap oluflturabilecek bir çal flma ise yak n zamanda yay nlanm flt r (51). ki y ll k bir izlemle risperidon (ortalama 6 mg/gün doz) ve düflük doz haloperidolün (ortalama 5 mg/gün doz) karfl laflt r ld bir çal flmada biliflsel ifllevlerdeki bozulma üzerine olan tedavi etkinlikleri aras nda belirgin fark olmad saptanm flt r. Araflt r c lar, haloperidol alan grupta tedavinin bafllang c ndan itibaren biliflsel ifllevlerde düzelmeye e ilim oldu una ve daha sonra fazla de iflme olmad na, risperidon alan grupta ise biliflsel ifllevlerde tedricen bir düzelmenin oldu una dikkat çekmektedirler. Baflka bir çal flmada ise haloperidol, olanzapin ve risperidon kullanan hastalarda oluflan ekstrapiramidal yan etkilerin fliddeti ile görsel-motor ifllevlerdeki performanslar aras ndaki iliflki araflt r lm flt r (52). Çal flman n sonucunda risperidon alan hastalar n haloperidol alan hastalara benzer fliddette ekstrapiramidal yan etki gelifltirdi ini, ancak biliflsel ifllevlerdeki performanslar n n olanzapin alan hastalar kadar iyi oldu unu göstermifltir. Yazarlar bu sonuçlar risperidon ve olanzapinin biliflsel ifllevlerde sa lad klar düzelmenin, ekstrapiramidal yan etkilerle bir iliflkisinin olmad fleklinde yorumlam fllard r. Öte yandan atipik antipsikotiklerin biliflsel bozukluklardaki iyilefltirici etkilerinin nörotransmiterlerle olan iliflkisi çok aç k de ildir. Özellikle asetilkolin, serotonin ve dopaminin biliflsel ifllevler üzerine çeflitli etkileri olabilece i düflünülmektedir. Bir hayvan çal flmas nda olanzapin ve klozapinin hipokampüste asetil kolini anlaml düzeyde art r rken; tiyoridazin, klorproma- 180 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

B. B. Akdede, K. Alptekin zin, risperidon ve ziprasidonun daha orta düzeylerde art fla sebep oldu u bildirilmifltir (53). Ayn çal flmada 5-HT 2A, 5HT 2C ve D 2 reseptör antagonistlerinin asetil kolini orta düzeyde art r rken; 5HT 1A reseptör agonistleri ile asetil kolin düzeylerinin daha yüksek oranda artt bildirilmifltir.baflka bir hayvan çal flmas nda ise klozapinle medial prefrontal kortekste asetil kolin art - fl üzerine 5HT 1A agonisti ve 5HT 2A antagonistlerinin ve dopamin sal n m n n minimal etkisi olabilece i bildirilmifltir (54). Atipik antispikotiklerin biliflsel bozukluklardaki etkilerinin nörotransmiterlerle iliflkisine kesin bir aç klama getirmek mümkün görünmemektedir. Yeni Tedavi Stratejileri Muskarinik ve nikotinik reseptörlerde kolinerjik aktiviteyi art rarak flizofreni ile iliflkili baz biliflsel bozukluklar n düzelebilme olas l araflt r c lar özellikle atipik antipsikotiklere kolinerjik ajanlar n eklendi i araflt rmalara yönlendirmifltir. Nikotinik ve muskarinik reseptörlerdeki aktiviteyi art rmak üzere kolinesteraz inhibitörleri kullan lm flt r. Risperidona 5 ve 10 mg dozlarda donepezil eklenerek plasebo ile karfl laflt r ld bir çal flmada test edilen dikkat ve sözel bellek ifllevlerinde anlaml de ifliklik saptanmam flt r (55). Bir baflka benzer çal flmada ise, olanzapine donopezil eklendi inde sözel ve görsel bellekte düzelme oldu u bildirilmifltir (56). fiizofrenide biliflsel ifllevlerin tedavisi ile ilgili s n rl l klar aflmak üzere test edilen bir baflka tedavi seçene i ise antipsikotiklere 5-HT 1A agonistlerinin eklenmesidir. Son dönemdeki çal flmalarda 5-HT 1A agonistlerinin kortikal asetilkolini art rd n n gösterilmesi göz önünde bulundurularak antipsikotiklere bu ajanlar n eklenmesinin flizofreni hastalar nda baz biliflsel alanlardaki bozukluklar düzeltebilece i düflünülmüfltür (57). Haloperidol almakta olan 11 flizofreni tan s alm fl olan hastada tedaviye bir 5-HT 1A agonisti olan tandospironun eklendi i aç k uçlu bir çal flmada sözel bellekte düzelme saptanm flt r (58). Daha yak n bir zamanda gerçeklefltirilmifl olan baflka bir çal flmada ise atipik antipsikotiklere yine 5-HT 1A agonistik özellikleri olan buspironun etkileri çift kör olarak plasebo ile karfl laflt r lm fl ve uzamsal bellek ve sözel ak c l kta düzelme oldu u bildirilmifltir (59). Tüm bu araflt rmalar n sonuçlar na bak ld nda flizofrenide biliflsel bozukluklar n tedavisinde özellikle atipik antipsikotiklerin farkl biliflsel alanlar etkiledi i düflünülebilir. Atipik antipsikotiklerin birlikte kullan m ile biliflsel ifllevler üzerinde birbirlerinin etkilerini artt rabilece i düflünülebilir. Bu görüflten hareketle atipiklerin birlikte kullan m flizofrenide biliflsel ifllevlerin tedavisinde yeni bir seçene i oluflturabilir. Klini imizin, Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri klini i ile ortak yürüttü ü çift kör plasebo kontrollü bir çal flmada bu hipotez test edilmeye çal fl lm flt r. Klozapin tedavisine k smi yan t veren flizofreni olgular nda biliflsel ifllevler üzerine risperidonun etkileri plasebo ile karfl laflt r lm flt r. Alt haftal k bir izlem sonunda, tek bafl na klozapin almaya devam eden plasebo grubunda risperidon eklenen grupla karfl laflt r ld nda sözel ö renme, bellek ve motor ifllevlerde istatistiksel anlaml l k gösteren, sözel ak c l kta ve dikkatte istatistiksel anlaml l a yak n bir düzelme oldu u saptand (60). Bu çal flma atipik antipsikotiklerin birlikte kullan m ile biliflsel ifllevler üzerine olan etkilerinin artabilece i görüflünü desteklememektedir. Benzer çal flmalar n tekrar bu görüfle ait yeni kan tlar oluflturabilecek ve flizofrenide biliflsel bozukluklar n temelinde yatan mekanizmalar ilaç etkilerinden hareketle aç klay c olabilecek sonuçlar sunacakt r. SONUÇ fiizofrenide ortaya ç kan biliflsel bozukluklar uzun süredir bilinmekle birlikte antipsikotik ilaçlar n biliflsel bozukluklar üzerindeki etkileri ile ilgili bilgiler oldukça yenidir. Son y llarda atipik antipsikotiklerin say lar n n artmas ile bu alandaki çal flmalar da artm flt r. Bu çal flmalar gözden geçirildi inde atipik antipsikotiklerin geleneksel antipsikotiklere üstünlükleri göze çarpmaktad r. Öte yandan örneklem büyüklü ü, kullan lan biliflsel testler, biliflsel testlerin bafllang çta ilaçl ya da ilaçs z dönemde uygulan fl, test edilen ilaçlar n kullan m süreleri ve dozlar ndaki farkl l klar ve efllik eden ek ilaçlar tüm bu çal flmalar n sonuçlar n n karfl laflt r lmalar n zorlaflt rmaktad r. Örne in, düflük doz geleneksel antipsikotiklerin bir atipik antipsikotikle karfl laflt r lmas n n getirdi i sonuçlar bu alandaki çal flmalar n henüz s n rl kan t oluflturabildi inin göstergesidir. Bu nedenle, ileriye dönük çift-kör geleneksel antipsikotiklerin ve atipik antipsikotiklerin büyük örneklemlerde ve de iflik dozlarda karfl laflt r ld çal flmalar, bu ilaçlar n biliflsel ifllevler üzerine olan etkileri ile iliflkili olarak daha fazla kan t sunabilir. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org 181

fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar ve antipsikotik tedavi Kaynaklar: 1. Braff DL, Heaton R, Kuck J, Cullum M, Moranville J, Grant I, Zisook S. The generalized pattern of neuropsychological deficits in outpatients with chronic schizophrenia with heterogeneous Wisconsin Card Sorting Test results. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 891-898 2. Kenny JT, Meltzer HY. Attention and higher cortical functions in schizophrenia. J Neuropsychiatr Clin Neurosci 1991; 3: 269-275 3. Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE, Kester DB, Mozley LH, Stafiniak P, Gur RC. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 124-131 4. Mohamed S, Paulsen JS, O Leary D, Arndt S, Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of first-episode patients. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 749-754 5. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, Kester B, Stafiniak P. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 618-624 6. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153: 321-330 7. Fujii DE, Wylie AM, Nathan JH. Neurocognition and long-term prediction of quality of life in outpatients with severe and persistent mental illness. Schizophr Res 2004; 69: 67-73 8. Velligan DI, Miller AL. Cognitive dysfunction in schizophrenia and its importance to outcome: the place of atypical antipsychotics in treatment. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Supp 23): 25-28 9. Liu SK, Chiu CH, Chang CJ, Hwang TJ, Hwu HG, Chen WJ. Deficits in sustained attention in schizophrenia and affective disorders: stable versus state-department markers. Am J Psychiatry 2002; 159: 975-982 10. Lezak M.D. 1995. Neuropsychological assessment, Third ed., New York: Oxford University Press, 1995: 335-680 11. Aleman A, Hijman R, De Haan EHF, Kahn RS. Memory impairment in schizophrenia: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1999; 156: 1358-1366 12. Johnson-Selfridge M, Zalewski C. Moderator variables of executive functioning in schizophrenia: meta-analytic findings. Schizophr Bull 2001; 2: 305-316 13. Bilder RM, Goldman RS, Robinson D, Reiter G, Bell L, Bates J, Pappadopulos E, Wilson DF, Alvir JMJ, Woerner M, Geisler S, Kane J, Lieberman JA. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry 2000; 157: 549-559 14. Davidson M, Haroutunian V. Cognitive impairment in geriatric schizophrenic patients: In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, Bloom FE, Kupfer DJ (Editors), New York. NY: Raven Press Ltd., 1995: 1447-1549 15. O'Donnell BF, Faux SF, McCarley RW, Kimble MO, Salisbury DF, Nestor PG, Kikinis R, Jolesz FA, Shenton ME. Increased rate of P300 latency prolongation with age in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 544-549 16. Goldberg TE, Hyde TM, Kleinman JE, Weinberger DR. Course of schizophrenia: neuropsychological evidence for a static encephalopathy. Schizophr Bull 1993; 19: 797-804 17. Hyde TM, Nawroz S, Goldberg TE, Bigelow LB, Strong D, Ostrem JL. Is there cognitive decline in schizophrenia? a cross-sectional study. Br J Psychiatry 1994; 164: 594-500 18. Mockler D, Riordan J, Sharma T. Memory and intellectual deficits do not decline with age in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 26: 1-7 19. Rund BR. A review of longitudinal studies of cognitive functions in schizophrenic patients. Schizophr Bull 1998; 24: 425-435 20. Waddington J, Youssef HA. Cognitive dysfunction in chronic schizophrenia followed respectively over 10 years and its longitudinal relationship to emergence of tardive dyskinesia. Psychol Med 1996; 26: 681-688 21. Harvey PD, Silverman JM, Mohs RC, Parella M, White L, Powchik P, Davidson M, Davis KL. Cognitive decline in late-life schizophrenia: a longitidunal study of geriatric chronically hospitalized patients. Biol Psychiatry 1999; 45: 32-40 22. Alptekin K, K v rc k BB, Kitifl A, Akvardar Y. Age related decline of severity of positive symptoms with a stable course of cognitive impairment in schizophrenia. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 122 23. King DJ. The effect of neuroleptics on cognitive and psychomotor function. Br J Psychiatry 1990; 157: 799-811 24. Mortimer AM. Cognitive function in schizophrenia-do neuroleptics make a difference? Pharmacol Biochem Behav 1997; 56: 789-795 25. Sweeney JA, Keilp JG, Haas GL, Hill J, Weiden PJ. Relationships between medication treatments and neuropsychological test performance in schizophrenia. Psychiatry Res 1991; 37: 297-308 26. Meltzer HY. The concept of antipsychotic drugs. In: Advances in the neurobiology of schizophrenia, den Boer JA, Westenberg HGM, van Praag HM (editors). London:: Wiley & Sons, 1995: 265-273 27. Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ, Gold JM, Kleinman JE, Pickar D, Shulz SC, Weinberger DR. The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 1993; 162: 43-48 28. Hagger C, Buckley P, Kenny JT, Friedman L, Ubogy D, Meltzer HY. Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment refractory schizophrenic patients receiving clozapine. Biol Psychiatry 1993; 34: 702-712 29. Hoff AL, Faustman WO, Wieneke M, Espinoza S, Costa M, Wolkowitz O, Csernansky JC. The effects of clozapine on symptom reduction, neurocognitive function, and clinical management in treatment refractory state hospital schizophrenic inpatients. Neuropsychopharmacology 1996; 15: 361-369 30. Buchanan RW, Holstein C, Breier A. The comparative efficacy and long-term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry 1994; 36: 717-725 182 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org

B. B. Akdede, K. Alptekin 31. Potkin SG, Fleming K, Yi J, Gulasekeram B. Clozapine enhances neurocognition and clinical symptomatology more than standard neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 479-483 32. Daniel DG, Goldberg TE, Weinberger DR, Kleinman JE, Pickar D, Lubick LJ, Williams TS. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: a pilot study. Am J Psychiatry 1996; 153: 417-419 33. Lindenmayer JP, Iskander A, Park M, Apergi FS, Czobor P, Smith R, Allen D. Clinical ana neurocognitive effects of clozapine and risperidone in treatment-refractory schizophrenics: a prospective study. J Clin Psycychiatry 1998; 59: 521-527 34. Meltzer HY, McGurk SR. The effects of clozapine, risperidone, and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophr Bull 1999; 25: 233-255 35. Meltzer HY, Thompson PA, Lee MA, Ranjan R. Neuropsychological deficits in schizophrenia: relation to social function and effect of antipsychotic drug treatment. Neuropsychopharmacology 1996;14: 27-33 36. Lee MA, Jayathilake K, Meltzer HY. A comparison of effect of clozapine with typical neuroleptics on cognitive function in neuroleptic-responsive schizophrenia. Schizophr Res 1999; 37: 1-11 37. Rossi A, Mancini F, Stratta P, Mattei P, Gismondi R, Pozzi F, Cassachia M. Risperidone, negative symptoms, and cognitive deficit in schizophrenia: an open label study. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 40-43 38. Stip E, Lussier I. The effect of risperidone on cognition in patients with schizophrenia. Can J Psychiatry 1996; 41 (Suppl.2): S35-S40 39. Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk SR, Kern RS, Mintz J. Does risperidone improve verbal working memory in schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154: 799-804 40. Kern RS, Green MF, Marshall BD, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR, Mints J. Risperidone vs haloperidole on secondary memory: can newer antipsychotic medications aid learning? Schizophr Bull 1999; 25: 223-232 41. Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A. Effects of olanzapine and other antipsychotic drugs on cognitive function in chronic schizophrenia: a longitudinal study. Schizophr Res 2001; 48: 17-28 42. Purdon SE, Malla A, Labella A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26(2): 137-149 43. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL. Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res 2002; 53: 239-248. 44. Good KP, Kiss I, Buiteman C, Woodley H, Rui Q, Whitehorn D, Kopala L. Improvement in cognitive functioning in patients with first-episode psychosis during treatment with quetiapine: an interim analysis. Br J Psychiatry 2002; 43: 45-49 45. K v rc k BB, Alptekin K, Kitifl A, Arkar H. Effect of quetiapine on cognitive functions in schizophrenia. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 288 46. Sax KW, Strakowski SM, Keck PE. Attentional improvement following quetiapine fumarate treatment in schizophrenia. Schizophr Res 1998; 33: 151-155 47. Fleming K, Thyrum P, Yeh C, Vargo D, Potkin S. Cognitive improvements in psychotic subjects treated with seroquel (quetiapine fumarate): an exploratory study. J Clin Psychopharmacol 2001; 21(5): 527-529 48. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labella A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 249-258 49. Harvey PD. Cognitive effects of risperidone and olanzapine in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. New Research Programme and Abstracts of the Annual Meeting of the 153rd American Psychiatric Association, 2000: 149 50. Bilder RM, Goldman RS, Volavka J, Czobor P, Hoptman M, Sheitman B, Lindenmayer J-P, Citrome L, McEvoy J, Kunz M, Chakos M, Cooper TB, Horowitz TL, Lieberman JA. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159: 1018-1028 51. Green MF, Marder SR, Glynn SM, McGurk SR, Wirshing WC, Wirshing DA, Liberman RP, Mintz J. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry 2002; 51: 972-978 52. Weiser M, Shneider-Beeri, Nakash N, Brill N, Bawnik O, Shoshana R, Hocherman S, Davidson M. Improvement in cognition associated with novel antipsychotic drugs: a direct drug effect or reduction of EPS? Schizophr Bull 2000; 26: 81-89 53. Shirazi-Southall S, Rodriguez DE, Nomikos GG. Effects of typical and atypical antipsychotics and receptor selective compounds on acetylcholine efflux in the hippocampus of the rat. Neuropsychopharmacology 2002; 26: 583-594 54. Ichikawa J, Dai J, Meltzer HY. 5-HT1A and 5-HT2A receptors minimally contribute to clozapine-induced acetylcholine release in rat medial prefrontal cortex. Brain Res 2002; 939: 34-42 55. Friedman JI, Adler DN, Howanitz E, Harvey PD, Brenner GB, Temporini HT, White L, Parrella M, Davis KL. A double blind placebo controlled trial of donepezil adjunctive treatment to risperidone for the cognitive impairment of schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 51: 349-357 56. Buchanan RW, Summerfelt A, Tek C, Gold J. An open-labeled trial of adjunctive donopezil for cognitive impairments in patients with schizophrenia. Schizophr Res 2003; 59: 29-33 57. Hirano H, Matsuda Y, Watanabe Y, Hirata M. Further experiment regarding the role of 5-HT1A receptors in cortical acetylcholine release: mutual interaction between 5HT2A receptors and 5HT1A receptors. Soc Neurosci Abstr 25: 452. 58. Sumiyoshi T, Matsui M, Yamashita I, Nohara S, Kurachi M, Uehara T, Sumiyoshi S, Sumiyoshi C, Meltzer HY. The effect of tandospirone, a serotonin 1A, on memory function in schizophrenia. Biol Psychiatry 2001; 49: 861-868 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org 183

fiizofrenide biliflsel ifllev bozukluklar ve antipsikotik tedavi 59. Sumiyoshi T, Park S, Ertugrul A, Clemmons FC, Jayathilake K, Meltzer HY. IXth International Congress on Schizophrenia Research, Suppl, 2003: 304 60. K v rc k Akdede BB, Ya c o lu EA, Tümüklü M, Turgut T, Alptekin K, Yaz c MK, Tunca Z, Gö üfl A, Meltzer HY. fiizofreni hastalar nda klozapin tedavisinin risperidonla güçlendirilmesinin biliflsel ifllevler üzerine etkisi. XXXIX. Ulusal Psikiyatri Kongresi, Özet Kitab, 2003: 377-381 184 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3, 2004 - www.psikofarmakoloji.org