FONKSİYONEL DİSPEPSİLİ HASTALARDA HELICOBACTER PYLORI İNFEKSİYONUNUN SAFRA KESESİ MOTİLİTESİ VE PLAZMA KOLESİSTOKİNİN DÜZEYLERİ ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL FONKSİYONEL DİSPEPSİLİ HASTALARDA HELICOBACTER PYLORI İNFEKSİYONUNUN SAFRA KESESİ MOTİLİTESİ VE PLAZMA KOLESİSTOKİNİN DÜZEYLERİ ÜZERİNE ETKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Ferda AKBAY HARMANDAR EDİRNE- 2007

TEŞEKKÜR Asistanlık dönemim boyunca mesleki bilgi ve manevi açıdan büyük desteğini gördüğüm, tez çalışmalarımda değerli fikirleriyle bana yol gösteren tez hocam Sayın Prof. Dr. Gülbin ÜNSAL a; Asistanlığım süresince her aşamada destek, ilgi ve yardımlarını gördüğüm, başta anabilim dalı başkanım olmak üzere tüm değerli hocalarım, ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma, tezimin maddi desteğini sağlayan Trakya Üniversitesi Araştırma Projesi Komisyonu na teşekkürü bir borç bilirim. Tezimin çalışma aşamasında yardımlarını esirgemeyen Yrd. Doç. Dr. Hasan ÜMİT, öğretim görevlisi Dr. Hakan KUNDURACILAR ve endoskopi hemşire ve çalışanlarına sonsuz şükranlarımı sunarım.

İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ. 1 GENEL BİLGİLER... 4 HELICOBACTER PYLORI... 5 FONKSİYONEL DİSPEPSİ... 13 SAFRA KESESİ VE KOLESİSTOKİNİN... 17 GEREÇ VE YÖNTEMLER... 23 BULGULAR... 26 TARTIŞMA... 39 SONUÇLAR... 48 ÖZET... 50 SUMMARY... 52 KAYNAKLAR... 54 EKLER

SİMGE VE KISALTMALAR AKŞ : Açlık kan şekeri AP1 : Activated protein 1 ATP : Adenosin Trifosfat Cag : Cytotoxin associated gene Cag-PAI : Cytotoxin associated gene Pathogenicity Island CCK : Kolesistokinin CCK-R : Kolesistokinin reseptörü CD : Cluster of Differantiation EF : Ejeksiyon Fraksiyonu ELISA : Enzyme Linked Immuno Sorbant Assay fv : Fasting Volume GİS : Gastrointestinal sistem GÖRH : Gastroözafagial Reflü Hastalığı HDL : Yüksek Dansiteli Lipoprotein (High Density Lipoprotein) HLA : İnsan Lökosit Antijeni (Human Leukocyte Antigen) HpS : Helicobacter pylori Stool Antigen Ig : Immunglobulin IL : Interlökin INF : Interferon Kb : Kilobayt Kdal : Kilodalton 1

LDL LPS MALT NO PAF PCR PP PPI RIA rv Th TNF Vac VIP VKİ : Düşük Dansiteli Lipoprotein (Low Density Lipoprotein) : Lipopolisakkarit : Mucosa Associated Lymphoma Tissue : Nitrik Oksit : Trombosit Aktive edici Faktör (Platelet Activating Factor) : Polimeraz Zincir Reaksiyonu (Polymerase Chain Reaction) : Pankreatik Polipeptid : Proton Pompa İnhibitörü : Radio Immun Assay : Residual Volume : T helper : Tümör Nekroz Faktör : Vacuolating cytotoxin : Vazoaktif İntestinal Peptid : Vücut Kitle İndeksi 2

GİRİŞ VE AMAÇ Helicobacter pylori (H. pylori) infeksiyonu dünyada en sık rastlanan kronik bir gastrointestinal sistem (GİS) infeksiyonudur (1). H. pylori nin ilişkili olduğu üst GİS hastalıkları arasında akut ve kronik gastrit, peptik ülser, gastrik adenokarsinom ile MALT (Mucosa Associated Lymphoma Tissue) lenfoma yer almaktadır (2-5). Ayrıca ateroskleroz, rosasea, çocuklarda büyüme geriliği, diyabet ve safra taşı hastalığı gibi sistemik diğer hastalıklarla da ilişkisi ileri sürülmektedir (6-8). İnfekte bireylerde, infeksiyonun alındığı yaş, süre ve immün cevap farklılığı ile H. pylori nin genetik heterojenitesine bağlı olarak klinik bulgular farklılık göstermektedir (9). Mikroorganizma insanlarda, midede ve ektopik mide dokusunun bulunduğu alanlarda mukoza ile mukus tabakası arasında çoğalır. Yerleşim bölgesi başlangıçta antrum ise de infeksiyon yayıldıkça mide proksimaline doğru ilerler. Gastrin, somatostatin ve kolesistokinin (CCK) gibi GİS hormonlarının salgılandığı bu bölgede paryetal hücrelerin yanı sıra hormon salgılayan hücreler de infeksiyondan etkilenirler. Bu durum parakrin ve endokrin etkili GİS hormon düzeylerinde ve etkilerinde değişikliklere ve bozukluklara yol açar. Nitekim H. pylori infeksiyonunun akut döneminde hipergastrinemi ve hiperasidite gözlenmektedir. İlerleyen dönemlerde süregen inflamasyon sonucu gastrik atrofi ve hipoasidite ortaya çıkar. Bu durumu ilk kez Levi ve ark. (10) Gastrin Link hipotezi ile açıklamışlar ve H. pylori nin erken dönemde antral gastrin salınımını ve dolayısıyla mide asit salınımını arttırdığını belirtmişlerdir. Daha sonraki çalışmalarda gastrin ve mide asiditesinin yanı sıra hastalıktan etkilenen CCK ve somatostatin gibi diğer hormonların veya reseptör cevaplarının bozukluklarının da çeşitli fonksiyonel ve organik bozukluklara 1

yol açabileceği ileri sürülmüştür (9,11). Yoğun olarak proksimal duodenumdan salınan kolesistokinin (Pankreozimin) esas olarak pankreas ve safra sekresyonu yanı sıra mide ve safra kesesi motilitesini de düzenler. Bunun yanısıra CCK, gastrin salınımı ve gastrik asit sekresyonunun feedback kontrolünde rol oynar (12-14). H. pylori infeksiyonunun GİS hormonlarının sekresyon ve fonksiyonlarına etkisi henüz tam olarak anlaşılamamakla beraber infeksiyonun eradikasyonu ile gastrik sekresyon ve gastrik mukozadaki inflamatuvar değişikliklerin azaldığı görülmüştür (15-17). Geçen yüzyıl ortalarından itibaren hormonal düzeylerin ölçümü ile yeni bir çığır açılarak, konu ile ilgili çalışmalar yoğunluk kazanmışsa da GİS hormonlarının kan düzeyleri ve fonksiyonlarının değerlendirilmeleri hala kolay değildir. Bunun nedeni bu hormonların salınımlarının kompleks mekanizmalarla düzenlenmesi, endokrin ve parakrin etkili olmaları ve serum düzeylerinin stabil olmamalarıdır. Ayrıca gerek mide gerekse bilyer sistemin sekretuvar ve motor fonksiyonlarının değerlendirilmeleri de kolay olmamaktadır. H. pylori infeksiyonunun gerek gastroduodenal mukoza üzerine olan direkt etkileri gerekse de intestinal hormonlar aracılığı ile olan indirekt etkilerinin safra kesesi hastalıkları ile de ilişkili olabileceğini ileri süren kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır (15,16,18). Bu çalışmalarda hormon ve motilite çalışmalarından çok, kolelithiasisli hastaların kolesistektomi materyalleri kullanılarak H. pylori sıklığına bakılmış olup, bu mikroorganizmanın safra taşı oluşumunda rol oynayıp oynamadığı araştırılmış ve etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür (18-21). Literatürde görülebildiği kadarı ile H. pylori infeksiyonunun çeşitli GİS hastalıklarındaki sıklığı, serum gastrin düzeyi, mide asit sekresyonu ve motor aktivite üzerine olan etkileri araştırılmakla birlikte, CCK ve hepatobilyer sistem motor aktivitesi ile ilişkisi tam olarak bilinmemektedir. H. pylori infeksiyonunun dispeptik ve sağlıklı kişilerde, serum gastrin düzeyini arttırdığı fakat gastrik boşalma üzerine etkili olmadığı görülmüştür (14). İlginç olarak H. pylori li olgularda, safra kesesinin fonksiyonel hastalıklarının gastroduodenal mukoza hasarının derecesi ve H. pylori konsantrasyonu ile doğrudan ilişkili olduğu gösterilmiştir (22). Yapılan bir çalışmada, kolelithiasisli olgularda, kolesistokinin reseptörünün (CCK-R) kolesistokinine afinitesini yansıtan, CCK-R aktivitesi kontrol grubuna göre düşük saptanmıştır (12). Sonuç olarak literatür incelendiğinde, H. pylori infeksiyonunda GİS hormonları ile gastrik motilite ve H. pylori dikkate alınmaksızın GİS hormonları ile kese motilitesi araştırılmakla beraber, H. pylori li 2

olgularda GİS hormonları ve kese motilitesinin araştırıldığı bir çalışma bulunamamıştır. Bu nedenle bu çalışmada H. pylori (+) ve H. pylori (-) dispepsili olgularda kese motilitesi ultrasonografik yöntemle değerlendirlilerek, serum kolesistokinin düzeyleri ile ilişkisinin araştırılması planlandı. 3

GENEL BİLGİLER H. pylori infeksiyonunun kesin olarak tanımlandığı 1980 li yıllardan sonra, gastrik ve duodenal ülser patogenezindeki önemli rolü net olarak ortaya konmuştur. Nitekim infeksiyonun eradikasyonu sonucu peptik ülser hastalığının nüks oranları azalmıştır (23,24). İnfeksiyon, aynı zamanda akut ve kronik gastrit, gastrik kanser ve MALT lenfoma gelişiminden de sorumlu tutulmaktadır (25-29). Dünyada en sık görülen infeksiyon olan H. pylori infeksiyonu sıklığı, toplumun sosyoekonomik düzeyi ile ilişkili olup, gelişmekte olan ülkelerde %80 lerde, gelişmiş ülkelerde ise %20-50 oranında görülmektedir (30). Ülkemizdeki sıklığı ise bölgelere göre değişmekle birlikte erişkinlerde %67.6-81.3 olarak bildirilmektedir (31). Peptik ülser ve kronik atrofik gastritin en önemli nedeni olan H. pylori infeksiyonunun bunların dışında fonksiyonel GİS hastalıklarına hatta diğer sistemlere ait hastalıklara da yol açabileceği ileri sürülmektedir. Yapılan bir çok çalışmada infeksiyon sıklığı non-ülser dispepsili olgularda kontrol gruplarına göre daha sık olarak rapor edilmesine rağmen bakterinin fonksiyonel dispepsideki rolü hala açıklanamamıştır (32). Nitekim bu olgularda uygulanan eradikasyon tedavisi ile sadece %9 unda dispepsi şikayetlerinin gerilediği belirtilmektedir (33-35). Bazı çalışmalarda infeksiyonun mide, barsak ve safra motilitesini olumsuz etkilediği ve bunlarla ilgili hastalık tablolarına yol açtığı ileri sürülmektedir. Genel olarak H. pylori infeksiyonunun gastrointestinal motiliteyi azalttığı, mide ve safra kesesi boşalımını geciktirdiği, dispepsi ve safra taşı oluşumunu arttırdığı ve sonuçta kanser de dahil çeşitli tip bilyer sistem hastalıklarına yol açabileceği iddia edilmektedir. Kolesistektomili 4

olgularda kese duvarından bakteri izolasyonu bu görüşü destekler niteliktedir (36). Fonksiyonel dispepsili hastada H. pylori infeksiyonunun gastrik boşalım üzerine olan etkilerinin ne yolla olduğu hakkında ortak bir görüş bildirilmemektedir (16). Bununla birlikte erken dönemlerde antrumdaki H. pylori kolonizasyonun somatostatin salgılayan D hücrelerinin inhibisyonuna, gastrin salınımının artışına, hipergastrinemi ve hiperasiditeye yol açtığı bilinmektedir (14,16). Yapılan çalışmalarda gastrin, CCK ve pankreatik polipeptid (PP) gibi bazı hormon düzeyleri ölçülerek infeksiyonun gastrin ve PP yi arttırdığı, CCK seviyesini azalttığı gözlenmiştir (14,20). Gecikmiş gastrik boşalma, antral hipomotilite ve anormal hormon seviyelerinin fonksiyonel dispepsi gelişiminde de etkili olabileceği düşünülmektedir (16). HELICOBACTER PYLORI Tarihçe Mide mukozasında spiral bakterilerin varlığı ilk kez 1874 yılında mide ülserli bir hastada G. Bottcher ve M. Letulle tarafından fark edilmiştir. 1924 yılında Luch ve Seth, midenin bazı kısımlarında kaynağını bilmedikleri üreaz aktivitesi olduğunu belirttiler. 1955 yılında ise Komberg ve Davies, bu enzimatik aktivitenin bakteriyel kaynaklı olabileceğini düşünmekle beraber bakteriyi izole etmeye muvaffak olamadılar. Marshall ve Warren ise 1983 yılında noel tatili nedeniyle unuttukları kültür vasatında iş başı yaptıklarında yuvarlak, üzerleri düzgün, şeffaf koloniler oluşturan bakteriyel çoğalma saptadılar ve benzerliği nedeni ile Campylobacter pylori olarak tanımladılar. Bundan sonra başlayan yoğun çalışmalarda bakterinin yol açtığı hastalıklar ve bakteriye ait özellikler yoğun olarak araştırılmaya başlandı. 1989 yılında Goodwin ve arkadaşları bakterinin Campylobacter genusuna sahip olmadığını göstererek helikal görüntüsü nedeni ile ve en sık olarak midenin pilor bölgesinden izole edildiği için Helicobacter pylori olarak tanımlamışlardır. Mikrobiyoloji H. pylori, unipolar dört-altı adet kamçısı olan, gram negatif spiral şekilli bir mikroorganizmadır. Mikroaerofilik olan bakteri, 37 C de %5 oksijen ve %5-10 karbondioksit içeren çok nemli ortamlarda ancak 5-7 günde ürer. Oda sıcaklığında ise canlılığını hızla kaybeder, +4 o C da 2 gün, -70 o C da uzun süre canlı kalabilir. Besi 5

yerinde düzgün, pigmentsiz, 0.5 mm çapında koloniler oluşturan, üreaz, katalaz ve oksidaz aktivitesi gösteren gram negatif bakteriler, H. pylori olarak tanımlanır. Bakteri için ortamın uygun ph aralığı oldukça geniş olmakla birlikte (5.5-8.5), en iyi üreme ph 6.9-8.0 aralığında gerçekleşir. İnfeksiyon genel olarak çocukluk yaşlarında alınır. Bulaş, fekal-oral ve oral-oral geçiş şeklindedir (10,35,38,40,41). Bakteri esas olarak en çok antral mukozada kolonize olmakla birlikte, ektopik mide mukozasının bulunduğu duodenumda, meckel divertikülünde ve ayrıca diş plaklarında, kanda ve aterosklerotik plaklarda da bulunabilir (37). Bakterinin mukozada lokalize olmasına, salgıladığı üreaz ve mukolitik proteazlar gibi enzimler yardımcı olur. Bu enzimlerden en çok bilineni ve tanıda kullanılanı üreaz aktivitesidir (42). Üreaz aktivitesi ile oluşan amonyak, ortamın ph sını yükselterek, bakteriyi mide asit peptik aktiviteye karşı korur. Bakteri, genellikle mide epiteli ile mukus tabakası arasında yerleşir, gastrik hücre invazyonu söz konusu değildir. Esas olarak antrumda lokalize olan bakteri zamanla midenin proksimal bölgelerine doğru yayılabilir. Yüksek düzeyde üreaz aktivitesine sahip olan H. pylori ayrıca katalaz, alkalen fosfataz, sitokrom oksidaz, asit fosfataz, lösin arilamilaz, naftol-ab-b1-fosfataz, esteraz C4, esteraz C8 ve gama glutamil transpeptidaz enzim aktivitesine sahiptir (43,44). Bunun yanı sıra organizmanın kokoid şekle dönme yeteneği uygun olmayan koşullarda hayatiyetini devam ettirmesini sağlar. Diğer gram negatif bakterilerde görülmeyen, sadece H. pylori ye özgü Lewis x ve y antijenleri eksprese eden Lipopolisakkarit (LPS) tabakasına sahiptir. Diğer gram negatif bakterilerinkinden daha az toksik olan H. pylori LPS tabakası infeksiyonun klirensine yetecek ölçüde immün yanıt oluşumunu engeller (45). Bunun yanı sıra mikroorganizmanın düşük ph ve oksijen geriliminin söz konusu olduğu epitelin lüminal yüzeyinde lokalize olması ayrıca gastrik bezler ve paryetal hücre kanalcıkları gibi immün defansın göreceli olarak az olduğu yerlerde yerleşmesi çoğu kez yetersiz immün yanıta ve tedaviye dirence neden olur. LPS lerin ve Lewis determinantlarının H. pylori nin yol açtığı hastalıkların patogenezine etkisi, mide epiteline adezyonu ve kolonizasyonu kolaylaştırması, konak inflamatuvar cevabını azaltması ile ilgili olarak çok yönlü olabilir. Epidemiyolojik Özellikler H. pylori infeksiyonu, dünyada en yaygın GİS infeksiyonudur. Epidemiyelojik çalışmalar, genel olarak H. pylori infeksiyonu için en önemli risk faktörünün 6

sosyoekonomik şartlar olduğunu göstermektedir. Düşük sosyoekonomik durum, kirli su kullanımı, kalabalık ortamlar, prevalansın artışına ve infeksiyon etkeninin erken yaşta kazanılmasına neden olmaktadır (46,47). Gelişmiş ülkelerde toplumun %15-54 kadarının H. pylori ile infekte olduğu belirtilmektedir. İnfeksiyon prevalansı yaşla ilişkili olarak artmakta, 20 yaş altındaki grupta %20 nin altında olup, 40 yaşına kadar giderek artış göstermektedir. Houstan ve Texas ta yapılmış bir çalışmada, prevalansta yıllık %1 lik artış olduğu gösterilmiştir (35). Geri kalmış ülke oranları ise Asya da ve Güney Amerika da %70, Afrika da ise %69-85 tir. Hindistan, Suudi Arabistan, Vietnam gibi gelişmekte olan ülkelerde nüfusun %80 i 20 yaşına kadar infekte olmaktadır, çünkü hastalık daha çok çocukluk yıllarında kazanılmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde prevelans 20-30 yaşlarında pik yapmaktadır. Japonya da yapılmış bir çalışmada 9-70 yaş arası vakalarda 1986-1994 yılları arasında infeksiyon oranı %20 azalma göstermiştir (48). Rusya da yapılmış bir çalışmanın sonucuna göre, H. pylori infeksiyonun prevalansı başlangıçta %44 iken 10 yıl sonra %13 e inmiştir. Yine Rusya da yapılmış bir çalışmada 5 yaşın altındaki çocuklarda prevelans 1995 te %30 iken, 10 yıl sonra %2 ye düşmüştür (p=0.001). Rusya daki bu sonuçlar, infeksiyonun kazanılma oranının, yaşam şartlarının düzelmesiyle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir (35). İtalya da yapılmış bir çalışmada da kırsal ve kentsel kesimde yaşayan çocuklar karşılaştırılmış olup, H. pylori seroprevalansının kırsal kesimde yaşayan çocuklarda kentsel kesimde yaşayanlara oranla çok daha fazla olduğu gösterilmiştir (49). H. pylori nin kaynağı ve bulaşma şekilleri net olarak açıklanamamıştır. İnfeksiyon insanlardan, hayvanlardan ve çevreden alınabilir. Kişiden kişiye geçişinin, oral-oral ve fekal-oral şeklinde olduğu düşünülmektedir. Aynı zamanda kontamine yiyecek ve sularla da bulaşabilir (35). H. pylori infeksiyonunun klinik seyri; yaş, genetik yatkınlık, konakçı yanıtı, bakteri virulansı ve yaşam koşulları gibi değişik faktörlere bağlıdır. H. pylori infeksiyonu, kronik gastrit, peptik ülser, primer gastrik B hücreli lenfoma ve gastrik adenokarsinomaya sebep olur. Non ülser dispepsili olguların yaklaşık yarısında H. pylori pozitiftir. H. pylori infeksiyonu peptik ülsere sebep olan iki önemli etkenden biri olarak kabul edilmektedir, diğeri de non steroid antiinflamatuvar ilaç kullanımıdır. Birçok çalışma, infeksiyonda kür sağlandıktan sonra ülser nüksünün önlendiğini göstermiştir (50). 7

İnfekte olgularda peptik ülser gelişme riski, negatif olanlara göre dört kat daha fazladır. İnfeksiyon eradike edildikten sonra reinfeksiyon oranı, gelişmiş ülkelerde ilk yıl için %1, gelişmekte olan ülkelerde ise %10-40 olarak bildirilmektedir (6,43). Patogenez H. pylori infeksiyonu gerçekte daima kronik aktif gastrit ile birliktedir. H. pylori nin kronik diffüz süperfisiyal gastritin en önde gelen etyolojik nedeni olduğu ve bunun da duedonal ülser patogenezinde önemli rol oynadığı açıkça gösterilmiştir (10). Gastrik mukoza bakteriyel infeksiyonlara karşı iyi korunmuştur. H. pylori, gastrik epitel hücrelerinde mukus tabakasına yerleşerek, kolonizasyonlar oluşturabilir. İnsan gastrik epiteli üzerindeki mukus tabakası, özellikle antrum bölgesi, H. pylori nin en önemli yerleşim yeridir. Duodenum, özofagus, rektum ve Meckel divertikülü gibi metaplazik gastrik epitelin bulunabildiği diğer bölgelerde de yerleşebildiği bilinmektedir (43). H. pylori genomu yaklaşık 1500 proteini kodlamaktadır. Birçok gen tarafından kodlanan bu proteinler, yüzey molekülünün antijenik yapısını belirleyen, yabancı DNA ların bakteriye girişini kontrol eden ve bakteriyel motiliteyi etkileyen enzimleri içerir. Kronik kolonizasyon sürecinde, H. pylori genomu, karışık infeksiyonlarla elde edilen yabancı H. pylori DNA parçacıkları ile sürekli değişir (34,51). İnfeksiyonun ilk basamağında üreaz aktivitesi ve bakterinin motilitesi önemli yer tutar. H. pylori nin asidik midede yaşamasını sağlayan üreaz, üreyi karbondioksit ve amonyağa hidrolize eder ve bu da epitel hücrelerinde hasar yapabilir. H. pylori hücre içine invaze olmaz ve epitel üzerinde mukus içinde yaşar. Mide epiteline ulaşan bakteri PAF ( Platelet Activating Factor), sitokinler, IL (İnterlökin)-8, IL-6, IL-1, TNF (Tümör Nekroz Faktör) salgılar ve yüzey proteinleri ile mukozaya nötrofil ve monosit toplanmasını sağlar, inflamasyonu başlatır (52). H. pylori infeksiyonunda belirleyici lezyon mukozal bezlerin fonksiyon ve yapısındaki bozukluk ve mukozada inflamatuvar hücrelerde artmadır. Lamina propriada ve epitelyal bezlerde nötrofiller mevcuttur. Lamina propriadaki kronik inflamatuvar hücrelerde de artış saptanır (lenfosit, monosit, makrofaj, eozinofil ve plazma hücreleri). Plazma hücreleri spesifik IgG veya IgA salgılarlar. Her ikisi de serum ve tükrükte izole edilebilir. H. pylori ile infekte olan duodenal ülserli olgularda, bazal ve yemekle uyarılmış gastrin konsantrasyonu artmıştır. Ekzojen gastrin ile uyarıma ise maksimal yanıt söz 8

konusudur (53). Bakteri ile infekte olan duodenal ülserli olgularda artmış gastrin salınımına, azalmış somatostatin salınımı eşlik etmektedir. Hipergastrineminin diğer bir nedeni de bakterinin ürettiği amonyağın ph ı yükselterek asit salgısını uyarmasıdır. Ayrıca amonyak artışı ph dan bağımsız olarak da gastrin salınımını uyarmaktadır. Bunun yanı sıra antral bölgedeki inflamatuvar hücrelerden salınan medyatörler (IL-1, TNF vb.) de hipergastrinemiyi uyarabilir. Hipergastrinemi ile birlikte infekte kişilerde pepsinojen-1 düzeyi de yüksek bulunmuştur (54). H. pylori infeksiyonuna cevap olarak salınan sitokinlerin üretim seviyesini etkilediği bilinen birçok sitokin gen polimorfizmi söz konusudur. Bazı çalışmalar, bu polimorfizmleri, gastrik kanser riski ve H. pylori ile infekte midedeki inflamasyon düzeyi ile ilişkilendirmeye çalışmıştır. Bu tür çalışmalar, bu polimorfizmlerin gastrik adenokarsinom riskini arttırdığını, fakat paradoks olarak peptik ülser riskinde böyle bir etkisinin olmadığını göstermiştir (36,55). H. pylori infeksiyonunda genetik rolü irdeleyen çalışmalarda elde edilen konkordans oranları monozigotik ikizlerde, dizigotik ikizlerden daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca peptik ülser hastalığı bulunan ailelerin çocuklarında ülser hastalığı genel populasyondan iki kat yüksek bulunmuştur. Yine duodenal ve gastrik ülserli olgularda 0 grubu kanın baskın olduğu ileri sürülmektedir. Konak faktörü ile ilişkili olarak, H. pylori ile infekte olgularda infekte olmayanlara kıyasla HLA (Human Leukocite Antigen) DR ve HLA- DQA1*0301 in ekspresyonunun arttığını gösteren çalışmalar mevcuttur (39,54). H. pylori suşları fenotipik olarak iki major grup altında toplanırlar: Tip I (Ülserojenik Suşlar): Epitel hücresinde Vac A (Vacuolating Cytotoxin) ve Cag A (Cytotoxin Associated Gene) üreten iki gen içerirler ve duodenal ülserli olgular daima bu grup ile infektedir. Tip II (Ülserojenik Olmayan Suşlar): Cag A ve Vac A geni içermeyen ve peptik ülser oluşturmayan bakterileridir. İnfekte olguların çoğu yıllarca asemptomatik kalır ve ülserasyon gelişmez. Bunun nedeni muhtemelen bakteriye ve konağa ait faktörleridir. Klinik tablo, konak faktörlerinin yanı sıra bakteri virulans faktörleri, çevresel ve sosyal faktörlere de bağlıdır. H. pylori virulans faktörleri aracılığı ile gastrik mukozaya kolonize olur, konak defans mekanizmalarına karşı koyar ve konak dokusunu hasarlandırır. H. pylori nin farklı suşları farklı virulans faktörleri üretir. Patojenisite adası, Cag A virulans faktörünü kodlar. Vac A patojenisite adasında kodlanmadığı halde patojenisiteyi artırır (39). Bu virulans faktörleri, 9

ilave bakteriyel içeriklerin de katkısıyla mukozada hasara neden olabilir. Bakteri suşlarının %60 ının sahip olduğu Vac A geni kolonizasyon için gerekli değildir. Ancak bu gen tarafından yapılan 95 Kda (kilodalton) ağırılığındaki vakuol yapıcı toksinin hedefi mitokondriyal membran olup apopitozu indükler (56). Çoğu H. pylori türü, 37 Kb (kilobayt) ağırlığında 29 gen içeren Cag-patojenisite adasına (Cag- PAI) sahiptir ve bu gen tarafından konak hücresine 120 Kda ağırlığında Cag A proteini transloke edilir (34,57). Konak epitel hücresine girdikten sonra Cag A fosforile olup, SHP-2 tirozin fosfataza bağlanır ve hücresel cevaba ve sitokin üretimine yol açar (58). Duodenal ülserli olguların %85-100 ü Cag A pozitiftir. Bakteri, nötrofil ve monositler için kemotaktik olan bazı yüzey faktörleri üretir, bunlar da epitel hücre hasarını artırırlar. Bakteri suşları bunların yanısıra mukus jelinin glikoprotein lipid kompleksini parçalayan proteaz ve fosfolipazları da salgılayarak mukozal savunmayı azaltır. Ayrıca bakterinin mide epitel hücresine tutunmasını kolaylaştıran adezinler de salgılanmaktadır. Gram negatif bakteri LPS leri infeksiyonda önemli bir rol oynamakla birlikte diğer mikroorganizmalara kıyasla daha düşük immunolojik aktiviteye sahiptir ve zayıf immün yanıta yol açarlar (42). İnfeksiyonun seyrinde konağın verdiği immün yanıt da önemli olmaktadır. Bazı durumlarda infeksiyona verilen yetersiz inflamatuvar yanıt immunite oluşturmaksızın epitel hücre hasarının devamına neden olur. İnfeksiyonun farklı klinik tablolar oluştumasında konağa ait faktörler arasında; - Konağın asit sekretuvar durumu ve yaşı, - Konağın kan grubu antijenleri, - Gastrine verilen yanıt farklılıkları, - Mukozadaki Lewis antijenlerine karşı gelişen reseptörler, - Konağın HLA genotipi, - Konağın immün durumu sayılabilir. Patojen, gastrik epitelyal hücrelerin yüzeyindeki MHC sınıf II moleküllerine bağlanır ve epitelyal hücrelerin apopitozunu indükler. Epitelyal hücrelerdeki sonraki değişiklikler Cag A geninin gastrik epitelyal hücrelere transloke olması ile başlar ve bu da nötrofillerin ekstravazasyonuna ve kemotaksisine yol açar. Ek olarak, T lenfositler ve plazma hücrelerinin kronik inflamatuvar infiltrasyonun bir parçası olması, antijene özgü hücresel ve hümoral cevapların olaya karıştığını desteklemektedir. H. pylori infeksiyonuna cevap olarak hem epitelden, hem de immün modülatör hücrelerden bazı sitokinler salgılanır, bunların arasında proinflamatuvar sitokinler olan TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, 10

interferon (INF) γ ve granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör vardır. Gastrik epitelyal hücrelerden salınan, güçlü bir nötrofil aktive edici kemokin olan IL-8 in bu inflamatuvar cevapta büyük rolü vardır (59). Cag- PAI pozitif H. pylori suşlarının, negatif olan suşlara göre IL-8 cevabı daha güçlü olup, bu cevap, nükleer faktör-κb ( NF-κB) ve erken cevap transkripsiyon faktör aktive edici protein 1(AP-1) in aktivasyonuna bağlıdır (34, 39, 59). H. pylori infeksiyonu, güçlü bir sistemik ve mukozal humoral cevaba yol açar. Oluşan bu antikorlar, infeksiyonun eradikasyonuna yol açmaz, fakat doku yıkımına yardımcı olurlar. H. pylori ile infekte bazı hastalar, korpus atrofisinin artışı ile korele olan gastrik paryetal hücrelerin H + / K + - ATPazına karşı otoantikor cevabı gösterirler (60). Spesifik immun cevap boyunca T hücrelerinin farklı subgrupları açığa çıkar. CD4 eksprese eden olgunlaşmamış yardımcı T (Th) hücreleri fonksiyonel olarak; IL-2 ve INF-γ sekrete eden Th1 hücreleri ve IL-4, IL-5 ve IL-10 sekrete eden Th2 hücreleri şeklinde iki alt gruba ayrılırlar. Th2 hücreleri ekstrasellüler patojenlere karşı cevabı oluşturan B hücrelerini sitümüle ederken, Th1 hücreleri genellikle intrasellüler patojenlere karşı cevabı uyarır. H. pylori invaziv olmadığı ve güçlü bir humoral cevabı uyardığı için, Th2 cevabı olarak kabul edilebilir. Parodoks olarak H. pylori spesifik gastrik mukoza T hücreleri genel olarak Th1 fenotipindedirler (61). Bu Th1 hücreleri, H. pylori infeksiyonuna cevap olarak antral bölgeden IL-18 salınımının artışından sorumlu olabilirler. Cag- PAI tarafından transloke edilen proteinlerle oluşan hasara ek olarak, birçok farklı mekanizma ile H. pylori infeksiyonu epitelyal hasara yol açar. Aktive olan nötrofillerden salınan reaktif oksijen ve nitrojen ürünleri epitelyal hücre hasarına yol açar. Kronik inflamasyon da epitelyal hücrelerin turnoverını ve apopitozisini arttırır. IL-1β genindeki proinflamatuvar polimorfizm, daha çok mide korpusundaki gastrit gelişiminden sorumludur ve bu da hipoklorhidri, gastrik atrofi ve gastrik adenokarsinom ile ilişkilidir. Bu proinflamatuvar polimorfizmin yokluğunda H. pylori nin neden olduğu gastrit, baskın olarak antrumda normal-yüksek asit seviyesi ile ilişkili olarak gelişir (55). Tanı Yöntemleri H. pylori infeksiyonunun tanısı olgu ve mevcut şartlara göre invaziv ve non invaziv yöntemler ile yapılmaktadır (62). İnvaziv yöntemler üst GİS endoskopisi ile özellikle prepilorik antrum ve korpustan alınan mukozal biyopsi örneklerinin direkt üreaz yöntemi ve histopatolojik olarak değerlendirilmesidir. Non invaziv testler ise üre nefes testi, serolojik testler ve H. pylori stool antigen (HpSA) testlerini içermektedir. 11

Üre nefes testi, midedeki H. pylori kaynaklı üreaz aktivitesine bağlı olup, aktif infeksiyonu %90 dan fazla duyarlılık ve özgüllük ile tespit etmektedir. Bu test, hem hastalığın başlangıçtaki tanısı hem de eradikasyon tedavisinin takibinde kullanılabilir. Eradikasyon tedavisinin takibinde, yanlış negatif sonuçları engellemek için dört hafta geçmeden uygulanmamalıdır. Üre nefes testi 6 yaşın üstündeki çocuklarda güvenilir olmakla birlikte daha küçük çocuklarda daha ileri doğrulamayı gerektirmektedir (63). H. pylori serolojik testi (anti Hp IgG) ucuz olup tedavi öncesi infeksiyonun tanısı için yaygın olarak kullanılmaktadır. Her ne kadar onaylanmış laboratuvar kaynaklı testler, üre nefes testine benzer duyarlılık ve özgüllüğe sahipse de, bazı klinik kaynaklı testler ile uygunsuz sonuçlar rapor edilmiştir. H. pylori suşları coğrafi bölgeye göre değişiklik gösterdiği için, yerel doğrulamalar yapılmalıdır. Serolojik test, tedavi başarısını değerlendirmede kısıtlı kullanımı olmakla beraber küçük çocuklarda güvenilir değildir. HpSA, %89 ile %98 arasında değişen bir duyarlılığa ve %90 ın üzerinde özgüllüğe sahip olmasıyla, üre nefes testine bir alternatif sağlamıştır (64). HpSA testi, tedaviden en az 8 hafta sonra bakılmak suretiyle infeksiyonun takibi için de uygundur. Gaitada antijen testi, her yaştaki çocuklarda iyi performans göstermektedir ve bu grup hastalar için non invaziv metod açısından seçenek olabilir (65). Anemi, gastrointestinal kanama, kilo kaybı gibi alarm semptomları olan ve 50 yaşın üstündeki hastalara, H. pylori infeksiyonu tanısı için endoskopi uygulanmalıdır. Endoskopi klinik olarak endike olduğu zaman ilk tercih test yöntemi, antral biyopsi örneğinde üreaz testidir (62). Bu test, %79-100 oranında duyarlılık ve %92-100 oranında özgüllükle biyopsi materyalinde üreaz aktivitesini ucuz ve hızlı bir şekilde tespite olanak sağlamaktadır (64). Tedavi H. pylori infeksiyonu tedavisinde amaç mikroorganizmayı tamamen eradike etmektir. Bakteri birçok antibiyotiğe duyarlı olup kullanılan çoğu antibiyotik infeksiyonu geçici olarak baskılıyorsa da henüz infeksiyonu eradike eden bir antibakteriyel tanımlanamamıştır. Oysa ki ideal tedavi ile en az %90 başarı sağlanmalıdır. Bu nedenle etkin bir tedavi için birbirlerinin etkinliğini artıran çeşitli antibiyotik kombinasyonları kullanılmaktadır. Antibiyotikler, luminal asiditeden etkilenmemeleri için etkin bir asit inhibitörü (PPI, H2 reseptör antagonisti) ile birlikte verilmektedir. Günümüzde uluslararası konsensus kararlarına göre 7-14 günlük PPI (Proton pompa inhibtörü) tedavisinin yanı sıra günlük 2 gr amoksisilin ve 1 gr klaritromisin tedavisi önerilmektedir. Ancak ideal olarak 12

tanımlanan bu tedavi protokollerine rağmen olguların %15-25 inde eradikasyon başarısız olmaktadır (66). Tedavide kullanılan başlıca antibiyotikler; amoksisilin, metranidazol, tetrasiklin, klaritromisin, bizmut ve furazolidindir. Diğer nadir kullanılan antibiyotikler rifabutin ve fluorokinolonlardır. Tedavi rejimlerinde kullanılan antibiyotiklere karşı direnç gelişimi büyük problem oluşturmaktadır. Tetrasiklin ve amoksisiline karşı direnç gelişimi nadir iken, klaritromisine ve metranidazol direnci farklı toplumlarda değişkenlik göstermektedir. Bizmut ihtiva eden dörtlü tedavi protokolleri (10 veya 14 gün) birinci basamak tedavi için ideal bir seçim olabilir. Bizmutlu rejimler, metranidazol ve klartiromisine karşı oluşacak bakteriyel direnci ortadan kaldırmakta ve yüksek oranlarda eradikasyon sağlamaktadır (67,68). Tedavide kullanılan PPI ların etkinlik yönünden birbirlerine üstünlüğü yoktur. Tedavi süresinin yüksek kür sağlamadaki yararı tam olarak bilinmemektedir. Ancak son zamanlardaki metaanalizler 14 günlük tedavinin, bir haftalık tedaviye göre daha yüksek oranda kür sağladığını belirtmektedir (66). FONKSİYONEL DİSPEPSİ Dispepsi; karnın üst bölümünde ve epigastriumda tekrar edici ve ısrarcı rahatsızlık hissi olarak tanımlanabilir. Dispepsi tek bir semptom değil, bir semptomlar topluluğudur. Karında ağrı, gerginlik, postprandial dolgunluk, erken doyma, iştahsızlık, bulantı, geğirme ve regürjitasyon gibi şikayetler dispepsi terimi ile tanımlanır. Daha çok üst GİS e ait bir rahatsızlık olduğu düşünülmeli ve organik sebepler uygun araştırmalar ile ekarte edildikten sonra fonksiyonel hastalıklar tanımlanmalıdır (69). Disepsi üç alt grupta incelenebilir: 1. Semptomların altında belirlenebilen organik bir sebep olması ve bu semptomları uygun tedavi ile tamamen kaybolmaları (örn. peptik ülser, GÖRH, kanser, pankreatikobilyer hastalık), 2. Tanınabilen patolojileri olan, fakat bunun semptomlarla ilişkisi kesin olmayan durumlar (H. pylori, gastrit, histolojik duodenit, idiyopatik gastroparezi, ince barsak dismotilitesi), 3. Bugünkü teknololji ile semptomların altında tanınabilen bir sebep bulunamayanlar. İki ve üç numaralı kategoriler fonksiyonel (idiyopatik-esansiyel) dispepsi olarak tanımlanmaktadırlar (70). Fonksiyonel dispepsi herbir hastada değişik semptomlarla seyreden heterojen bir durumdur. Hastalar semptomlarına göre 3 farklı gruba ayrılabilirler. 13

Ülser benzeri dispepside semptomlar peptik ülser düşündürmesine rağmen incelemelerde ülser saptanamaz. Semptom kriterleri yemek yemek, antiasitler, H 2 reseptör antagonistleri ile gerileyen ağrı ve rahatsızlık hissidir. Klasik olarak semptomlar açlık halinde olurlar ve hastayı uyandırabilirler. Dismotilite benzeri dispepside ise klinik ipuçları gastroparezi veya bozulmuş motiliteyi düşündürür. Bu alt grubun semptomları arasında yemek sonrası ortaya çıkan erken doyma, şişkinlik, geğirme ve bulantı yer alır. Spesifiye olmayan dispepsi ise yukarıda sayılan gruplardan hiçbirine uymaz (71). Fonksiyonel dispepsi, fonksiyonel gastrointestinal hastalıkların tanımlandığı Roma III komite raporunda fonksiyonel gastrointestinal hastalıklar grubunda yer almaktadır. Birçok farklı semptom dispepsi olarak tanımlandığından Roma III komitesi fonksiyonel dispepsiyi gastroduodenal bölgeden kaynaklandığı düşünülen ve herhangi bir organik, sistemik ve metabolik neden bulunamayan semptomlar olarak tanımlamıştır. Bu tanımlamada yer alan semptomlar epigastrik ağrı, yanma, yemek sonrası dolgunluk ve erken doygunluk hissidir. Bu semptomlardan bir ya da daha fazlasının bulunması dispepsi olarak tanımlanmıştır (71,72). Roma III komite raporu na göre fonksiyonel dispepsi tanı kriterleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1. Fonksiyonel dispepsi tanı kriterleri * 1. Aşağıdaki semptomlardan bir ya da daha fazlasının olması a. Yemek sonrası rahatsız edici dolgunluk hissi b. Erken doygunluk hissi c. Epigastrik ağrı d. Epigastrik yanma 2. Semptomları açıklayacak organik hastalık bulunmaması (Üst endoskopi dahil) * Semptomların başlangıcı 6 ay önce olmalı ve son 3 ay içinde tüm kriterler bulunmalıdır. Roma III komitesi tarafından fonksiyonel dispepsi iki alt gruba ayrılmış ve Roma II raporunda belirtilen alt grupların (Ülser benzeri dispepsi, dismotilite benzeri dispepsi, spesifiye olmayan dispepsi) kullanılmaması önerilmiştir. Roma III komitesinin önerdiği iki alt grup: 1. Yemek sonrası stres sendromu 2. Epigastrik ağrı sendromudur Bu sendromların tanı kriterleri Tablo 2 ve 3 te gösterilmiştir. 14

Tablo 2. Yemek sonrası stres sendromu tanı kriterleri* Aşağıdakilerden bir ya da her ikisinin bulunması 1. Haftada birkaç kez normal miktarda yemek sonrası dolgunluk hissi 2. Haftada bir kaç kez erken doyma nedeni ile normal öğünün tamamlanamaması Destekleyici kriterler 1. Üst abdominal şişkinlik, yemek sonrası kusma ya da geğirme 2. Epigastrik ağrı eşlik edebilir * Semptomların başlangıcı 6 ay önce olmalı ve son 3 ay içinde tüm kriterler bulunmalıdır. Tablo 3. Epigastrik ağrı sendromu tanı kriterleri* Aşağıdakilerden hepsinin bulunması 1. Haftada en az bir kez orta şiddette epigastrik bölgede lokalize ağrı ya da yanma 2. Ağrı aralıklı karakterdedir 3. Ağrı diğer karın bölgesi ya da göğüse lokalize olmamalıdır 4. Defekasyon ya da gaz çıkarma ile ağrı ortadan kalkmamalıdır 5. Safra kesesi ve Oddi sfinkteri hastalığı kriterleri olmamalıdır. Destekleyici kriterler 1. Ağrı yanıcı karakterde olabilir ancak retrosternal komponenti olmamalıdır 2. Ağrı genellikle yemeklerle indüklenebilir ya da rahatlayabilir, ancak açlık sırasında da oluşabilir 3. Yemek sonrası stres sendromu eşlik edebilir * Semptomların başlangıcı 6 ay önce olmalı ve son 3 ay içinde tüm kriterler bulunmalıdır. Fonksiyonel Dispepside Patofizyolojik Mekanizmalar Fonksiyonel dispepside patogenez henüz tam olarak açıklanamamakla birlikte, enterik sinir sistemini, afferent duysal nöronları ve santral sinir sistemini ilgilendiren kompleks etkileşimlerin, semptomların ortaya çıkmasında etkili oldukları düşünülmektedir. Motor fonksiyonlarda bozulma, visseral algılama bozukluklarının ve psikolojik durumun tabloya katkıda bulunduğu sanılmaktadır. Mide asit sekresyonu: Ülser benzeri dispepside asit sekresyon anormallikleri olduğuna dair kesin kanıt yoktur, ancak pentagastrin gibi sekretuvar agonistlere karşı 15

artmış duyarlılıktan söz edilmektedir. H2 reseptör blokerlerinin fonksiyonel dispepside semptomları azalttığına dair bilgiler ise tartışmalıdır. Helicobacter pylori: Fonksiyonel dispepside H. pylori nin yeri ve etkisi hakkında kesin bir karar yoktur. Batı ülkelerinde yetişkinlerin 1/3 ü H. pylori li olmasına rağmen asemptomatiktirler. Genel olarak düşük sosyoekonomik durum ve ileri yaş artmış prevalansla korelasyon göstermektedir. Özellikle üçüncü dünya ülkelerinde çok yüksek infeksiyon insidansı vardır. Prevalans %90 lara ulaşmaktadır. H. pylori gerçekten kronik antral gastrit ile yakın ilişkilidir. Fakat aynı ilişki duodenit ve H. pylori arasında gösterilememiştir. H. pylori si olan bireylerin çoğu semptomsuzdur. H. pylori nin gastrik mukoza üzerine etkilerinin fonksiyonel dispepsi semptomları ile nasıl bağdaştırılabileceği henüz açık değildir. Ayrıca H. pylori varlığında görülen hipergastrineminin üst GİS motilitesini etkileyerek ne tür belirtiler verebileceği de açık değildir (73,74). Gastroduodenal motilite bozuklukları: Dispepsili hastalarda özellikle katı boşalım zamanının %30-80 oranında gecikmiş olduğu gösterilmiştir (69). Aşırı viseral hassasiyet: Yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda dispeptik hastalarda gastrik distansiyonun neden olduğu rahatsızlık hissinin normallere göre artmış olduğu gösterilmiştir. Bunun da primer viseral duyu anormalliği ile ilgili olduğu belirtilmektedir. Psikososyal faktörler: Psikolojik faktörlerin rolü tartışmalıdır. Stresin somatik şikayetleri uyardığına yaygın olarak inanılmaktadır. Fakat akut ve kronik yaşam stresinin dispepside rolü belirsizdir. Dispepsili hastalarda anksiyete ve nörotizm dereceleri yüksektir. Diyet: Dispeptik hastalar şikayetlerini daha çok diyetle ilişkilendirseler de bunu bilimsel bir tabana oturtmak zordur. Yiyeceklerin içeriği gastrointestinal motiliteyi etkilemektedir. Birçok hastanın çeşitli gıdalara karşı farklı reaksiyonları vardır, ancak bunları kesin patofizyolojik mekanizmalar içine oturtmak mümkün değildir. Çevresel faktörler: Sigara ve alkol kullanımının kronik dispepsiyi arttırdığına dair objektif kanıt yoktur. Analjezik ve non steroid antiinflamatuvar ilaçların dispepsi ile ilişkisini kanıtlamak zordur, çünkü bunların kullanımı gastrik ve duodenal ülsere de sebep olabilir. Kolesistokinin: CCK, gastrik motiliteyi ve boşalmayı vagal yol üzerinden inhibe eder. Yemek alımına cevap olarak barsaktan salınır. CCK nın aynı zamanda fonksiyonel dispepsi semptomlarını arttıran ve ortaya çıkaran panik atak ve anksiyete gibi hastalıklarda 16

da rolü olduğu gösterilmiştir. CCK nın damardan verilmesi ile fonksiyonel dispepsi semptomlarının arttığı bildirilmiştir (75,76). SAFRA KESESİ VE KOLESİSTOKİNİN Safra Yapımı Ve Safra Kesesi Sfinkter Fonksiyonları Hepatik lobullerde yapılan safra; kanaliküller, küçük safra kanalları ve karaciğer lobulleri arasındaki portal mesafede yer alan ve lenfatikler, hepatik arter ve portal venin dalları ile beraber uzanan daha büyük safra kanallarının oluşturduğu karmaşık bir ağın içinden salgılanır. Bu interlobuler safra kanalları birleşerek daha büyük safra kanallarını oluştururlar. Septal safra kanalları bir araya gelerek sağ ve sol hepatik kanalları, bunların birleşmesi de ortak karaciğer kanalını oluşturur. Ortak hepatik kanal, safra kesesinin sistik kanalı ile birleşerek ortak safra kanalını meydana getirir. Bu da sıklıkla pankreatik kanalla birleşerek Ampulla vateri nin içinden duodenuma girer (77). Günlük toplam bazal safra salgısı yaklaşık 500-600 ml dir. Safra akımının düzenlenmesinde 3 mekanizma önemlidir: 1) Safra asitlerinin hepatositten safra kanalikülüne aktif transportu, 2) Diğer organik anyonların aktif transportu, 3) Kolanjiyoselüler sekresyon. Açlık durumunda, Oddi sfinkteri, safra akımının ortak safra kanalından duodenuma akmasına direnç gösteren bir yüksek basınç bölgesi sağlar. Bu tonik kontraksiyon, duodenal içeriğin pankreatik ve safra kanalı içerisine geri kaçmasını engellemeye ve safra kesesinin safra ile dolmasına yardımcı olur. Bütün bu fonksiyonlar, safra kesesi düz kaslarının kasılıp-gevşemesine ve safra kesesi, sistik kanal, Oddi sfinkteri ve barsaklar arasındaki nöroendokrin koordinasyona bağlıdır (78). Safra kesesinin boşalmasını kontrol eden ana faktör, duodenum mukozasından, gıdadaki yağ ve aminoasitlere cevap olarak salgılanan peptik hormon kolesistokinindir. CCK, safra kesesindeki spesifik reseptörleri ile etkileşerek düz kaslardaki membran sonrası sinyal akımını sağlar ve safra kesesinin kasılmasına yol açar (79). Bundan başka, açlık durumunda, intestinal hormon motilinin salınımıyla ortaya çıkan kayda değer bir kasılma da olmaktadır (80). CCK safra kesesinin güçlü kontraksiyonunu sağlar, Oddi sfinkterinin direncini azaltır, safranın hepatik salgılanmasını arttırır ve bu şekilde duodenuma gelen bilyer içeriğin akımını arttırır. 17

Kolesistokinin Kolesistokinin, diğer adı ile pankreozimin gastrointestinal kanalda en yoğun olarak ince barsaklarda bulunan peptid hormondur. Yemek ile dolaşımına salınan hormon, besinlerin sindiriminde, absorpsiyonunda, intestinal motilitede, doygunluk sinyalinin santral sinir sistemine iletiminde ve mide sekresyonun inhibisyonunda önemli roller oynar. Proteinli ve yağlı gıdalar CCK salınımının güçlü uyaranlarıdır. CCK, safra kesesinin kasılmasına yol açarak safranın duodenuma akışını sağlar, ayrıca pankreatik sekresyonların düzenlenmesinde de etkilidir. Bir gastrointestinal hormon olmanın yanısıra CCK, santral ve enterik nöronlarda bir nörotransmitter olarak da görev yapmaktadır. CCK, santral sinir sisteminde en çok bulunan nörotransmitterdir (81). Kolesistokinin preprohormon olarak sentezlenen lineer bir peptiddir. CCK geninin ürünü olan preprokolesistokinin den translasyon sonrası modifikasyonla değişik sayıda aminoasitten oluşan bir peptid olarak üretilir. CCK-58, CCK-33 ve CCK-8 sırasıyla 58, 33 ve 8 aminoasitten oluşmaktadır. 8 aminoasitten oluşan CCK-8 tüm biyolojik aktiviteye sahiptir, ancak belirli oranlarda 58, 33 ve 59 aminoasit içeren peptidlerde sentezlenmektedir (82). CCK bir başka gastrointestinal hormon olan gastrin ile son derece benzer yapıdadır. Gastrin ile CCK nın C terminalindeki son 5 aminoasidi aynıdır (83,84). Kolesistokininin bağlandığı 2 ayrı CCK reseptörü (CCK-R) tanımlanmıştır. CCK-A reseptörü en çok pankreatik asiner hücrelerde bulunur. Gastrin reseptörü olarak da görev yapan CCK-B ise en çok beyin ve midede bulunmaktadır (85). Kolesistokinin, pankreatik salgıların ve safranın barsağa akışından sorumlu primer hormondur. CCK salınımı için en önemli uyaran ise duodenum lümeninde kısmen parçalanmış olarak bulunan yağlı ve proteinli materyaldir. Kanda CCK düzeyinin artması ile sindirimi hızlandıran iki major etki oluşmaktadır. Bunlardan birincisi pankreatik enzim salınımında artış, diğeri ise safra kesesinin kasılarak safranın duodenuma akışının hızlanmasıdır. Bu yolla CCK nın salınımını artıran moleküllerin sindirimi ve absorpsiyonu sağlanmaktadır. Absorpsiyon sonrasında CCK düzeyleri düşmektedir. Gastrin, duodenal asit içeriğini arttırıp bu şekilde ekzokrin pankreas dokusunu stimüle ederek, ekzokrin pankreas üzerinde CCK benzeri etki gösterir. Fakat, hem duodenal hiperasidite, hem de hipergastrinemi, esas olarak CCK tarafından düzenlenen postprandiyal ekzokrin pankreas sekresyonunun stimülasyonu üzerinde daha az etkilidir (15). İtalya da yapılmış bir çalışmada, dispeptik ve sağlıklı olgularda H. pylori infeksiyonunun gastrik boşalma ve gastrointestinal hormonlar üzerine etkisi araştırılmış ve 18

CCK, gastrin, PP gibi hormonlara bakılmış. H. pylori (+) olgularda CCK seviyelerinin anlamlı olarak düşük olduğu görülmüş (p<0.05). Gastrin seviyelerinin de H. pylori (+) olgularda daha yüksek olduğu saptanmış (14). Almanya da yapılmış bir çalışmada da H. pylori (+) hastalarda gastrin seviyelerinin yüksek, somatostatin seviyelerinin daha düşük olduğu gösterilmiş olup, eradikasyon sonrasında da basal asit sekresyonu ve gastrin seviyelerinin düştüğü belirtilmiştir (17). Safra Kesesi Motilitesi Oldukça kompleks mekanizmaların olduğu sindirim işleminde safra kesesi de oldukça önemli fonksiyonlara sahiptir. Safra kesesi açlık sırasında safrayı depolamakta ve yemek alımından sonra safranın duodenuma serbestleştirilmesinde görev almaktadır. Bu olaylar sırasında safra kesesi mide, ince barsaklar ve pankreas gibi diğer organlarla etkileşmekte ve safra kesesi hareketleri düzenli olarak sağlanmaktadır. Başta CCK ve diğer GİS hormonlar olmak üzere yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi gibi bir çok faktör safra kesesi motilitesini etkilemektedir (86). Safra kesesinin alınan gıdaların etkisi ile kasılması, birikmiş safranın duodenuma akışı ve Oddi sfinkteri gevşemesi hormonal (CCK) ve nöral (vagus) kompleks bir mekanizma ile düzenlenmektedir (86). Endokrin faktörler, intrensek ve ekstrensek hormon ve/veya hormon gibi davranan peptidleri kapsar. İntrensek nörotransmitterler asetilkolin, vazoaktif intestinal peptid (VIP), nitrik oksit (NO), gastrin salgılatıcı peptid ve substans P yi içerir. Ekstrensek hormonlardan en önemlisi CCK olup, diğerleri somatostatin, motilin, peptid YY, PP şeklinde sayılabilir (86,87). Safra kesesi boşalımının bozulması, safra taşı oluşumunun faktörlerinden biridir. Almanya da, yüksek doz CCK infüzyonunun kese motilitesi üzerine etkisini araştıran bir çalışmada, 21 safra kesesi taşı olan hasta ile 6 sağlıklı olguda, CCK infüzyonunun kesenin boşalmasını hızlandırdığını göstermişlerdir (21). Çin de yapılmış bir çalışmada, bozulmuş safra kesesi motilitesinin, safra kesesindeki CCK-R aktivite düşüklüğü ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (12). Bu çalışmada, 33 safra kesesi taşı olan olgu ile 10 sağlıklı kontrol grubunda ultrasonografik yöntem ile kese motilitesine bakılmış ve safra kesesi taşı mevcut hastalarda, CCK-R defektine bağlı, safra kesesi boşalmasının bozulmuş olduğu belirtilmiştir. Yine Amerika da safra kesesi taşı olan 21 olgu ele alınmış ve bu olgulara 3 19

ng/kg/dk CCK infüzyonu 10 dakika boyunca verilmiş ve infüzyonun başlamasından sonraki 2 dakika içinde safra kesesinin hızla boşalmaya devam ettiği görülmüş (88). Adana da yapılmış bir çalışmada da safra kesesi taşı olup, kolesistektomi yapılmış olguların keseleri kültüre gönderilmiş ve H. pylori ve diğer bakteriler araştırılmış ve H. pylori içeren bakteriyel populasyonun kolesterol taşı oluşumunda olası rolleri olduğu ortaya koyulmuştur (19). Safra Kesesi Motor Fonksiyonlarının Ölçümü Safra kesesi ve safra yollarının görüntülenmesinin yanısıra motor fonksiyonlarının ölçümü için çeşitli yöntemler kullanılabilir. Bunlar arasında oral ve iv kolesistografi, ultrasonografi, kolesintigrafi, endoskopik ve peroperatuvar yolla Oddi basınç ölçümü gibi yöntemler sayılabilir (86-88). Ayrıca daha invaziv bir yöntem olan duodenal perfüzyon yöntemi vardır ki bu yöntemde, hastaya nazoduodenal tüp yerleştirilerek, duodenal salgı oranı ölçülür ve bu yöntemle toplam bilyer salgı ölçülmüş olur. Duodenal perfüzyon yöntemi ile de safra kesesi boşalımı değerlendirilebilmekte olup, Almanya da ultrasonografik yöntem ile duodenal perfüzyon yöntemini karşılaştırmak amacıyla yapılmış bir çalışmada her iki yöntemle de benzer sonuçlar elde edildiği görülmüş, fakat ultrasonografik yötemin daha kolay ve non invaziv olması nedeni ile daha çok tercih edildiği belirtilmiştir (89). Eski yıllarda en sık oral ve iv kolesistografi gibi radyolojik ve invaziv yöntemler kullanılmaktaydı (16,17). Günümüzde bilyer sisteme ait organik hastalıkların tanısının yanısıra tedavisinin de yapıldığı gelişmiş birçok radyodiagnostik ve endoskopik yöntemden fonksiyonel hastalıkların tanımlanmasında yararlanılabilinir. Ancak bunların her ünitede uygulanamaması, pahalı ve invaziv olmaları kullanım alanlarını sınırlamaktadır. Bu nedenle bilyer sistem hastalıklarında en sık ultrasonografi ve kolesintigrafik yöntemler yoğun olarak kullanılmaktadır. Özellikle yaklaşık çeyrek asırdır ultrasonografinin tıpta kullanıma girmesi ile bilyer sistemin organik ve fonksiyonel hastalıklarının değerlendirilmeleri daha kolay olmaktadır (18). Safra kesesi boşalımının ultrasonografik yöntemle ölçülmesi ilk olarak Ornstein ve ark. ları (86) tarafından rapor edilmiş olup, kısa zamanda safra kesesi hacim ölçümünde en çok tercih edilen yöntem olmuştur. Ultrasonografinin daha pratik, non invaziv ve ekonomik olması nedeni ile kolesintigrafiye tercih edilmesini sağlamıştır. Ancak bu yöntemin yorumlayan kişinin tecrübesine göre değişkenlik göstermesi bir dezavantajdır. 20

Ultrasonografik olarak safra kesesi motor fonksiyonlarının değerlendirilmesinde, safra kesesi açlık volümü, safra kesesi doluşu ve safra depolaması, safra kesesi boşalma oranı gibi parametreler kullanılmaktadır. Safra kesesi motor fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kese volümünün ölçümü temel oluşturmaktadır. Safra kesesinin dolum ve depolama fonksiyonu kısa süreli kolesintigrafik yöntemle, depolama fonksiyonu ise duodenal perfüzyonla incelenmektedir. Safra kesesi boşalma fonksiyonu ise kolesintigrafi ve ultrasonografi ile değerlendirilmektedir. Bu yöntemde bazal kese volümü ve uyaran sonrası volüm karşılaştırılarak sonuca varılmaktadır (89,90). Romanya da yapılmış bir çalışmada safra kesesi motilitesini dışarıdan verilen prokinetik ajan görevi gören ilaçların nasıl etkilediğine bakılmış, bunun için de sağlıklı olgularda yemek sonrası klaritromisin veya eritromisin verilmiş. Her iki ajanın da kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede ejeksiyon fraksiyonunu (EF) arttırdığı, safra kesesi boşalımını hızlandırdığı görülmüş. Safra kesesinin tekrar dolmaya başlamasının ise klaritromisin sonrası, eritromisin sonrasına göre daha erken olduğu saptanmış (91). Safra Kesesi Motilitesinin Ultrasonografik Ölçümü Ultrasonografik yöntemle aç karnına kese ortalama 4x2x6 cm büyüklüğünde armut şeklinde karaciğer sağ lobunun altında kolayca görüntülenebilir. Safra kesesi değerlendirilirken; şekli (regüler, irregüler), duvar kalınlığı, hacmi (artmış, azalmış, normal), içeriği (nonekoik, çamur, taş, neoplazi) hakkında bilgi verilir. Ana fonksiyonu, beslenme sonrası konsantre olmuş safra içeriğini boşaltmak, öğünler arası dönemde karaciğer safrasını doldurmak ve içeriği karıştırmaktır (78). Tüm bu fonksiyonlar safra kesesi düz kasının kasılıp, gevşemesi ve safra kesesi, sistik kanal, Oddi sfinkteri ve barsaklar arasındaki nöroendokrin koordinasyonla sağlanmaktadır. CCK, yemek sonrası safra kesesi kasılmasını sağlayan ana hormondur. Safra kesesinin motor fonksiyonu, açlıkta ve düz kasları kasıcı bir uyarıcı sonrası değerlendirilir. Eş zamanlı ultrasonografi ile zamana bağlı olarak kesede meydana gelen değişiklikler kolayca kaydedilir. Eksojen ve endojen uyaranlar ile safra kesesi hacim değişiklikleri ölçülür. Eksojen uyaranlar iv CCK-oktapeptid (CCK-8) veya CCK analoğu olan cerulein infüzyonu, yine damardan kolesistokinetik ilaçların verilmesi veya safra kesesi boşalımında etkili olan aminoasit karışımların infüzyonu şeklinde olabilir. Endojen uyaran olarak da, endojen CCK salınımını arttıran, standart bir öğün verilerek kese kasılması sağlanabilir (92,93). 21