ARAÞTIRMALAR OLGU SUNUMU(Case (Research Reports) Reports) Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu Serious Form Of Hereditary Multiple Exostoses In a Female Child Nadide Melike Sav M.D. savmelike@gmail.com Mustafa Kendirci Prof., M.D. kendirci@erciyes.edu.tr Özet Herediter multipl ekzostoz vücudun özellikle uzun kemiklerinde ortaya çýkan anormal kemik yapýmý ile karakterize otozomal dominant bir hastalýktýr. Basýya baðlý lokal semptom ve bulgularla büyüme geriliðine yol açabilir. Diz aðrýsý nedeni ile baþvuran 12 yaþýndaki kýz olgunun vücudunun farklý bölgelerinde anormal kemik oluþumu tespit edildi. Bu lezyonlar palpasyonla aðrýsýzdý. Olguda büyüme geriliði yoktu, ancak kondrom sayýsýnýn çok olmasý hastalýðýn ciddi formunun varlýðýný düþündürdü. Lezyonlarýn malignleþme olasýlýðý ve aþýrý büyüyen kemiklerin ciddi semptomlara yol açmasý nedeni ile hasta takip programýna alýndý. Anahtar Kelimeler: Çoklu Herediter Egzositoz; Osteokondrom. Türkan Ýkizceli M.D. Department of Radiology Fatih Kardaþ Specialist, M.D. Ali Yýkýlmaz Specialist, M.D. Department of Radiology Sibel Yel M.D. Submitted : March 03, 2009 Revised : August 19, 2009 Accepted : December 13, 2010 Abstract Hereditary multiple exostosis is an autosomal dominant disease with abnormal bone formation especially at the long bones. Because of its local symptoms caused by compression, growth retardation can be seen in this disease. We presented a 12-year-old girl with knee pain due to abnormal bone formations in different parts of the body. Palpation of the lesions wasn t painful. There was no growth retardation but the presence of many chondromas led us to contemplate that this was serious form of the disease. Because of the risk of malignant differentiation and serious symptoms, the patient was not referred to the follow-up program Key Words: Exostoses, Multiple Hereditary, Osteochondromatosis. Corresponding Author: Dr.Nadide Melike Sav Düzce Atatürk Devlet Hastanesi Pediatri Kliniði Düzce- Turkey Phone : +90-3805291300 e-mail : savmelike@gmail.com Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082 077
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu Giriþ Herediter multipl ekzostoz (HME) çok sayýda osteokondromlarýn varlýðý ile karakterize, otozomal dominant geçiþli, farklý fenotipik bulgularla karþýmýza çýkabilen bir hastalýktýr. Ýnsidansý 1/50.000 dir (1). Poliostotik perifizyal osteokondromlar, özellikle alt ekstremitelerde (kalça, diz, bacak), humerus ve ön kolda oluþur. Temel defekt bozulmuþ enkondral kemik oluþumu ve enkondral kemikleþmenin olduðu jukstaepifizyal bölgelerde çok sayýda benign aþýrý kemik (ekzostoz veya osteokondrom) büyümesidir (2). Büyüme geriliðine, aðrýlý lokal semptomlara, damar, tendon, sinir basýlarýna, eklem hareketlerinde kýsýtlýlýða ve nörolojik bulgulara neden olabilir. Olgu On iki yaþýnda kýz, 10 gündür devam eden diz aðrýsý nedeni ile baþvurdu. Aðrýsýnýn özellikle uzun yol yürüdüðünde ortaya çýktýðý, dizinde kýzarýklýk ve ýsý artýþý olmadýðý, yaklaþýk 3 yýldan beri vücudunun deðiþik bölgelerinde þiþliklerin oluþtuðu öðrenildi. Özgeçmiþinde özellik yoktu. Soy geçmiþinde annesinde, dayýsýnda ve dayýsýnýn çocuklarýnda da benzer þiþliklerin olduðu öðrenildi. Fizik muayenesinde vücut aðýrlýðý 39 kg (10-25 persentil), boyu 150 cm (25-50 persentil) idi. Vücudunun çeþitli yerlerinde toplam 17 adet, boyutlarý 0.5x0.5cm ile 3x3cm arasýnda deðiþen sert, hareketsiz, basmakla aðrýsýz kitleler saptandý (Resim 1-9). Diðer sistem bulgularý doðaldý. Tam kan sayýmý ve rutin biyokimyasýnda anormal bulgu yoktu. Sedimantasyon 11mm/ saat idi. Radyolojik incelemede her iki humerus proksimal meta-diafizinde osteokondromlar ve hipertrofik yeni kemik oluþumlarý ile uyumlu kemik deðiþiklikleri izlendi. Ayrýca tüm uzun kemiklerin proksimal ve distal kesimlerinde osteokondromatoz ile uyumlu kemik deðiþiklikleri vardý. Vertebral kolon grafisi normal olan hastanýn sað hemitoraks üst zonda kotlardan kaynaklanan osteokondrom ile uyumlu görünümler dikkati çekmekte idi. Resim 1. Her iki dizde anormal kemik büyümeleri. Resim 2. Her iki distal femur, proksimal tibia ve fibulada kemik korteks ile devamlýlýðý olan, egzofitik uzanýmlý, pedinküllü litik ekspansil lezyonlar ve spur oluþumlarý (Diz eklemine komþu femur, tibia ve fibulada epifizler korunmuþtur.) 078 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
Nadide Melike Sav, Mustafa Kendirci, Türkan Ýkizceli, Fatih Kardaþ, Ali Yýkýlmaz, Sibel Yel Resim 3. Sol kol humerus proksimalindeki kemik çýkýntýsý. Resim 4. Her iki humerus proksimal metafisiodiafizer bölgede kemik korteks ile devamlýlýðý olan egzofitik uzanýmlý litik ekspansil kemik spurlar Resim 5. Sol el bileðinde kemik çýkýntýsý. Resim 6. Distal radius ve ulnada ekspansiyon yapan litik lezyonlar. Bilateral radius ve ulnada lateral açýlanma, karpal açýda azalma (Madelung deformitesi). Metakarpal kemikler ve falankslarda ekleme komþu alanlarda deformiteye neden olmayan radyolusen lezyonlar Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082 079
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu Resim 7. Sað üçüncü falanksta kemik çýkýntýsý Resim 8. Metakarpal kemikler ve falankslarda ekleme komþu alanlarda deformiteye neden olmayan radyolusen lezyonlar. Distal radius ve ulnada ekspansiyon yapan litik lezyonlar. Bilateral radius ve ulnada lateral açýlanma, karpal açýda azalma (Madelung deformitesi). belirtilmektedir (4). Genetik olarak heterojen bir hastalýktýr. Kromozom 8q23-q24 de EXT1, kromozom 11p11-p12 de EXT2, kromozom 19 un kýsa kolu üzerinde EXT3 olmak üzere 3 gen lokusu tanýmlanmýþtýr. EXT1 ve EXT2, HME li ailelerde iki major hastalýk lokusu iken, EXT3 minor bir hastalýk lokusudur (5). Farklý toplumlarda hastalýðýn genetik spektrumu farklý olup, ailelerde yapýlan mutasyon analizi çalýþmalarý genetik danýþmaya ve prenatal tanýya imkan tanýmaktadýr. Resim 9. Her iki proksimal femurda ve sol iliak eminenste ekzofitik uzaným gösteren lobüle konturlu litik ekspansil lezyonlar ve spur oluþumlarý (Her iki proksimal femur epifizi korunmuþtur). Tartýþma HME multipl, benign kartilaj kaplý tümörlerin (osteokondrom veya ekzostoz) varlýðý ile karakterize bir hastalýktýr. Kalýtýmý otozomal dominanttýr. Kýzlarda inkomplet penetrans olabilir (3). HME bir kemik displazisi olarak tanýmlanýrken, exocytosis (EXT) ailesi tümör supressör genlerin tanýmlanmasýyla ailevi geçiþli neoplastik bir hastalýk olarak deðerlendirmenin daha uygun olduðu HME de çeþitli mutasyonlar tanýmlanmasýna karþýn, aile içi ve aileler arasý klinik deðiþkenliðin nedeni tam olarak açýklýða kavuþmamýþtýr. EXT1 mutasyonuna sahip grupta hastalýðýn daha ciddi seyrettiði, çok sayýda ekzostozun görüldüðü, vertebralarda yerleþimin daha çok olduðu ve ekzostozlarda dejenerasyonlara baðlý daha sýk kondrosarkom görüldüðü belirtilmiþtir. Ayrýca bu vakalarýn boylarýnýn da kýsa olduðu ifade edilmiþtir (6). Hastalýðýn ciddiyeti ebeveynlerde hafif fenotipten (1-2 ekzostoz), çocuklarda ciddi forma (17-30 ekzostoz) kadar deðiþebilir. Düzenleyici genlerdeki polimorfizm veya mutasyonlarýn fenotipi belirleyici olduðu düþünülmektedir (7). Hastalýðýn penetrasyonu % 96-100 olarak bildirilmektedir (8). 080 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
Nadide Melike Sav, Mustafa Kendirci, Türkan Ýkizceli, Fatih Kardaþ, Ali Yýkýlmaz, Sibel Yel Osteokondromlar kýkýrdak kaplý ekzostozlar olup sýk görülen pediatrik tümörlerdir. Bu lezyonlar genellikle doðumda yoktur, 2-10 yaþlarý arasýnda klinik ve radyolojik olarak belirgin hale gelirler. Kafa kemikleri hariç hemen her kemikte oluþabilen osteokondromlar büyüme süresince büyür, komplike olmayan lezyonlar genellikle büyüme plaðýnýn kapanmasýndan sonra büyüme göstermezler. Çoðu zaman iki taraflý daðýlým gösterirler ancak tek taraflý daðýlýmýn hakim olduðu olgular da tanýmlanmýþtýr (9). En sýk yerleþim yerleri; dizler, kol, kalça, sýrt, kaburgalar, el ve ayak bilekleri, dirsek, eller, ayaklar ve pelvistir (10). Ekzostozlarýn sayýsý hastadan hastaya hatta ayný aile üyelerinde bile deðiþir. Sayýlarý birkaç tane olabileceði gibi binlerce de olabilir. Morfolojik olarak osteokondromlar saplý, sapsýz veya kalsifiye olabilir. Benign lezyonlar olmasýna raðmen sýk olarak ilerleyici iskelet bozukluklarýna yol açabilir ve klinik semptomlara neden olabilirler. Osteokondromlarýn büyümesi perikondrium çevresinde defekte yol açar. Bu, Ranvier çemberi olarak adlandýrýlýr ve epifiz plaðýný kaplar. Bu perikondrial defekt kýkýrdaðýn yanlara büyümesine izin verir ve büyüme plaðýna 90 derece açýyla baðlanarak osteokondromun tipik görünümünü oluþturur. Bu osteokondromlar büyüme geriliðine, aðrýlý lokal semptomlara, damar, tendon ve sinir basýlarýna, eklem hareketlerinde kýsýtlýlýða ve nörolojik bulgulara neden olabilir. Diz ve ayak bileðinde valgus deformitesi, el bileðinde ulnar deviasyonla radiusun eðilmesi, radiokapitellar eklemin subluksasyonu, pektoral ve pelvik kuþakta asimetri oluþabilir. Literatürde ekzostozu ondan fazla olan vakalarda geliþen komplikasyonlara baðlý olarak cerrahi müdahaleye ihtiyaç görüldüðü bildirilmiþtir (11). genellikle 25-30 yaþlarý arasýnda olup yirmi yaþ öncesi malign dönüþüm nadirdir (2). Hastalarda büyüme geriliði iskelet displazisinden daha ziyade, geniþlemiþ osteokondromlarýn lokal etkilerine baðlýdýr. Osteokondromlarýn hacmi ile kemik uzunluðu arasýnda ters bir iliþki bulunmuþtur (4). Geleneksel radyografi tanýyý doðrulamak ve hastalýðýn ciddiyeti ve geliþimini belirlemek için yeterli olmasýna raðmen, semptomatik lezyonlar ve komplikasyonlarý belirlemek için seçilecek yöntem Manyetik Rezonans (MR) görüntülemedir (2). Bu yazýda tartýþýlan olgunun bulgularý deðerlendirildiðinde çok sayýda ekzostozun olmasý hastalýðýn ciddi formda olduðunun kanýtýydý. Annesinde de en büyüðü 5x5cm boyutlarýnda çok sayýda osteokondrom varlýðýnýn saptanmasý ailesinde de hastalýðýn ciddi formda olduðunu göstermektedir. Lezyonlarýn komplike olmamasý nedeniyle bu vakada taný radyolojik olarak konuldu ve MR incelemesine gerek duyulmadý. Ayrýca bu vakanýn teþhisinde yaralý olabilecek bir yöntem olan genetik çalýþma Türkiye de yapýlamadýðýndan vaka bu yönüyle incelenememiþtir. Bu vaka sunumu ile ender rastlanan bu hastalýkta büyüme boyunca yakýn takibinin gerekli olduðu vurgulanmak istendi. Osteokondromlar direkt dýþarýdan basýya baðlý bitiþik kemiði deforme edebilir ve bu özellikle bacak ve ön kol gibi çift kemik bulunan yerlerde daha belirgindir. Özellikle distal femur gibi travmaya açýk bölgelerdeki büyük saplý osteokondromlarýn tabanýnda kýrýk oluþabilir. Lezyonlarda bursa oluþumu da sýk görülen komplikasyonlardandýr. Osteokondromlar % 3-5 oranýnda malign transformasyon gösterebilir (12). Kromozom 8 ve 11 de heterozigositenin kaybý malign dönüþümle baðlantýlý iken, kromozom 19 için bu fenomen tanýmlanmamýþtýr (13). Karþýlaþýlan en sýk tümör kondrosarkom olup osteosarkom nadir olarak bildirilmiþtir (14). Klinik olarak lokal aðrý veya iskelet olgunlaþmasý sonrasý lezyonun ortaya çýkmasý malign deðiþim olasýlýðýný akla getirmektedir. Pelvis, kalça ve omuz gibi bölgelerde yerleþen osteokondromlar malign deðiþime çok daha fazla eðilimlidir. Malign dönüþüm Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082 081
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu Kaynaklar 1.Pannier S, Legeai-Mallet L. Hereditary multiple exostoses and enchondromatosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22:45-54. 2.Vanhoenacker FM, Van Hul W, Wuyts W, Willems PJ, De Schepper AM. Hereditary multiple exostoses: from genetics to clinical syndrome and complications. Eur J Radiol 2001; 40:208-217. 3.Murphey MD, Choi JJ, Kransdorf MJ, Flemming DJ, Gannon FH. Imaging of osteochondroma: variants and complications with radiologic-pathologic correlation. Radiographics 2000; 20:1407-1434. 4.Porter DE, Emerton ME, Villanueva-Lopez F, Simpson AH. Clinical and radiographic analysis of osteochondromas and growth disturbance in hereditary multiple exostoses. J Pediatr Orthop 2000; 20:246-250. 11.Jäger M, Westhoff B, Portier S, et al. Clinical outcome and genotype in patients with hereditary multiple exostoses. J Orthop Res. 2007; 25:1541-1551. 12.Bell RS. Musculoskeletal images. Malignant transformation in familial osteochondromatosis? Can J Surg 1999; 42:8. 13.Hecht JT, Hogue D, Strong LC, Hansen MF, Blanton SH, Wagner M. Hereditary multiple exostosis and chondrosarcoma: linkage to chromosome II and loss of heterozygosity for EXT-linked markers on chromosomes II and 8. Am J Hum Genet 1995; 56: 1125-1131. 14.Tsuchiya H, Morikawa S, Tomita K. Osteosarcoma arising from a multiple exostoses lesion: case report. Jpn J Clin Oncol 1990; 20: 296-298. 5.Carroll KL, Yandow SM, Ward K, Carey JC. Clinical correlation to genetic variations of hereditary multiple exostosis. J Pediatr Orthop 1999; 19:785-791. 6.Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes. Hum Mutat 2000; 15: 220-227. 7.Francannet C, Cohen-Tanugi A, Le Merrer M, Munnich A, Bonaventure J, Legeai-Mallet L. Genotype-phenotype correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet 2001; 38: 430-434. 8.Schmale GA, Conrad EU 3rd, Raskind WH. The natural history of hereditary multiple exostoses. J Bone Joint Surg Am 1994; 76:986-992. 9.Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer M. Incomplete penetrance and expressivity skewing in hereditary multiple exostoses. Clin Genet 1997; 52: 12-16. 10.Shaphiro F, Simon S, Glimcher MJ. Hereditary multiple exostoses. Anthropometric, roentgenographic, and clinical aspects. J Bone Jt Surg Am 1979; 61: 815-824. 082 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082