Yenidoğanda Kalıtsal Kanama Bozukluklarına Yaklaşım Prof. Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji B.D. 24 Kasım 2018, Ankara
HEMOSTAZ Etkin bir Hemostaz için Sağlam damarlar Yeterli sayı ve fonksiyon gösteren trombositler Pıhtılaşma proteinleri Primer Hemostaz Damar + Trombositler + vwf Sekonder hemostaz Pıhtılaşma proteinleri
YD da hemorajik bozukluklar Edinsel bozukluklar > doğumsal bozukluklar Kalıtımsal kanama bozukluklarının %15 30 kadarında YD öyküsü (+) Faktör eksikliklerinin ağır formları veya trombositlerle ilişkili bozukluklar Göbek kordonundan sızıntı tarzında kanama Sefal hematom Sünnet sonrasında durmayan kanama Damar girişim bölgelerinde kanama Cilt altına kanamalar İntrakraniyal kanama Mukoza kanamaları hematüri Nadiren eklem kanamaları Manco Johnson MJ. Thromb Res 2005; 115(suppl 1): 55 63 Kulkarni R, et al. Haemophilia 2006; 12: 205 11
YD ve Hemostaz Lippi G, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2007; 33(8): 816 20 Yenidoğanlar hiç değildir Prokoagülan proteinler Koagülasyon inhibitörleri Fibrinolitik komponentler Trombositlerle ilişkili faktörler 6. ay sonunda Gelişimsel hemostaz Kendine özgü bir takım özellikler içeren fetal ve neonatal koagülasyon süreci Erişkinden çok farklı bir denge süreci
YD ve Erişkinde Hemostaz Fonksiyon YD Komponent Global etkisi Koagülasyon faktörleri Primer hemostaz Fibrinoliz Doğal koagülasyon inhibitörleri FII, FVII, FIX, FXI, FXII Fibrinojen, FV FVIII VWF Platelet fonksiyonu Plazminojen, t PA ve α2 antiplazmin PAI AT, PC, PS Azalmış trombin jenerasyonu Artmış primer hemostaz Hipofibrinolitik durum Aktive koagülasyon proteinlerinin inhibisyonunda azalma Lippi G, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2007; 33(8): 816 20
YD da Hemostaz Değerlendirme Testleri Protrombin zamanı (PZ) Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptz) Trombin pıhtılaşma zamanı (TCT) Fibrinojen düzeyi Trombosit sayısı (±) Kanama zamanı (PFA 100)
YD hemostaz testlerinde dikkat edilmesi gereken noktalar Mikro örnek tüpleri (1 ml) Prematürite Çok yavaş akımla kan almak koagülasyonu aktive eder Pıhtılı örnekler analiz edilmemelidir IV sıvı ve heparin kontaminasyonu önlenmeli Yüksek hematokrit değerleri Doğumsal siyanotik kalp hastalıkları Antikoagulan volümü total kan volümüne göre değil hasta plazmasının miktarına göre ayarlanmalıdır Olması gerekenden daha az veya daha fazla dolu örnekler de analiz edilmemelidir
YD Doğumsal kanama bozuklukları Jaffray J, Young G, Ko RH. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2016; 21: 44 49
HEMOFİLİ X e bağlı resesif kalıtım Hemofili A % 80 1 / 10.000 doğum Hemofili B % 20 1 / 40.000 doğum Tüm ırklar eşit etkilenir Hemofiliklerin 1/3 kadarında aile öyküsü yoktur!!! Jaffray J, Young G, Ko RH. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine 2016; 21: 44 49
Hasta baba Taşıyıcı anne
Faktör düzeyine göre hemofili kliniği: Faktör düzeyi Hastalığın derecesi Klinik bulgular <% 1 AĞIR Spontan ve ciddi kanamalar % 1 5 ORTA Travmaya bağlı kanamalar % 5 < HAFİF Cerrahi uygulamalarda kanama
HEMARTROZ (Eklem İçine Kanama) HEMATOM (Kas içine kanama)
YD ve Hemofili Girişim sonrası kanama Sünnet, İV girişim, topuktan kan alma İntrakraniyal kanama Sağlıklı YD ile karşılaştırıldığında 44 kat fazla semptomatik İKK * Hemofiliklerin %70 i ilk ayda tanı alır Ağır hemofiliklerde ilk kanama görülme yaşı 28.5 gün ** Beklenmedik / aşırı kanama + uzun aptz testi *Richards M, et al. Br J Haematol 2012; 156: 374 82 **Kulkarni R, et al. UDC Report. 2006. p. 1 27
YD ve Hemofili YD da FVIII eksikliği durumunda Ağır ve orta HA tanısı kesin konulabilir Hafif HA için ise 6 12 ay arasında test tekrar edilmelidir YD da FIX aktivitesi erişkin değerinin yarısı kadardır Özellikle hafif HB tanısı güç olabilir 6 12 ay arasında tekrarlanabilir Tedavi: Eksik olan faktörün replasmanı ile
YD Hemofiliklerde Kanama Kulkarni R, et al. British Journal of Haematology 2001; 112: 264 74
Hemofilik YD ve Kraniyal Kanama Hemofilik YD larda İKK ve sefal hematom insidansı %3.6 Ortalama tanı yaşı 4.5 gün (0 28 gün) İKK, sefal hematomla birlikte olabilir Hipovolemik şok Normal doğum ile C/S arasında anlamlı bir fark yok iken, Vakum ekstraksiyonu İKK riskini arttırmaktadır İKK bazen hemofilinin ilk bulgusu olabilir Fokal veya jeneralize nöbet Paralizi, hipertoni Pupil değişiklikleri, nadiren stridor Sepsis, DİK ve menenjiti taklit edebilir Olguların %38 inde nörolojik sekel (+) Kulkarni R, et al. British Journal of Haematology 2001; 112: 264 74
Von Willebrand Hastalığı En sık kalıtsal kanama bozukluğudur ( %1) Heterojen bir hastalık tablosudur Genellikle otozomal dominant kalıtım Tip 3 ve 2N otozomal resesif 20 den fazla tipi tanımlanmıştır
İlk tanımlanan aile
Von Willebrand Hastalığı VWF Eksikliği Hemostazda 2 önemli görevi vardır: (1) Plazmada FVIII in taşınması ve aktivitesinin stabilizasyonu (2) Damar duvarında trombosit adezyon ve agregasyonu
vwf kan düzeyi Normal kan düzeyi % 50 200 iü/dl 0 kan grubu % 20 25 oranında daha düşüktür Yaş ilerledikçe kan düzeyi artış gösterir Beta adrenerjik uyarılar Epinefrin DDAVP Steroid tedavisi Gebelik Enflamatuvar hastalıklar Ateroskleroz Diyabet Vaskülitler KC hast.
vwd SIKLIK % 60 70 Tip 1 vwh % 7 30 Tip 2 % 5 10 Tip 3 Ortadoğu ve İskandinav ülkelerinde Tip 3 sıklığı ABD ve Avrupa dan 3 5 kat daha fazla Dünya genelindeki sıklık; % 0.1 2 Türkiye de % 0.7 (Gürsel T. Doğa Turk J Med Sci 1992; 16: 324)
KLİNİK ÖZELLİKLER Hafif ve orta şiddette mukozal kanamalar Burun kanaması Dişeti kanaması Menoraji Tonsillektomi ve diş çekimi sonrası kanama Post partum kanama GİS kanaması Deride kolay ekimoz oluşumu Yüzeyel kesiler sonrası uzun süren kanama Tip 3 de hemofili benzeri kas iskelet sistemi kanamaları
vwd Tanısal Yaklaşım Mukozal tip kanama Uzamış APTZ vwh??? Uzamış KZ Kesin tanı için: (1) Mukokutanöz kanama (+) (2) vwf düzeyinin düşük olması VWF:Ag, VWF:Ricof, FVIII:C (3) Ailede kesin vwh tanısı almış en az bir birey olması
Tip 3 (ağır) vwh Otozomal resesif geçiş vwf ölçülemeyecek kadar düşük (<0.01 u/dl) FVIII:C 0.03 0.1 u/dl Kanama zamanı > 20 dk. Klinik: Ağır hemofili tablosuna benzer hemartroz ve hematom
Tip 2N vwh vwf ünfviii:c ye bağlanmasında azalma vardır Otozomal resesif geçişli Hafif veya orta hemofili kliniği Homozigotlarda FVIII:C = % 5 20 KZ, vwf ve RicoFnormaldir
YD ve von Willebrand Hastalığı YD Tip 3 ve bazı Tip 2 alt tipleri kanama nedeni olabilir Mukokutanöz kanama Epistaksis Ekimozlar Dişeti kanaması GİS veya üriner sistem kanaması Travma veya cerrahi sonrası kanama YD da erişkine göre VWF ve HMWM yüksek oluşu nedeniyle hafif tip 1 ve 2 vwd olgularında klinik bulgular ileri yaşlara kaymaktadır
Nadir Faktör Eksiklikleri Tüm koagülasyon bozukluklarının %3 5 ini oluşturur İnsidans 1 / 500.000 2.000.000 FİBRİNOJEN ile ilgili bozukluklar Fibrinojen fibrin plateletler arası bağ ile sağlam pıhtı Kantitatif Otozomal resesif kalıtım Homozigot (Afibrinojenemi) Heterozigot (Hipofibrinojenemi) Kalitatif Disfibrinojenemi Tanı: Uzamış PZ ve aptz Azalmış fibrinojen düzeyleri (antijenik veya fonksiyonel) Normal term YD fibrinojen düzeyi erişkine eşittir* *Monagle P, et al. Blood Rev 2010; 24: 63 8
Protrombin (FII), FV, FVII, FX ve FXI Eksikliği Otozomal resesif kalıtım FXI eksikliği diğerlerinden biraz daha fazla Askhenazi Yahudileri Klinik: Umblikal kordon kanaması İnrakraniyal kanama Mukokutanoz kanama Girişim veya travma sonrası kanama Sünnet kanaması FVII ve FXI düzeyleri ile kanama fenotipi arasında bir korelasyon yoktur* *Mariani G, et al. Semin Thromb Hemost 2009; 35: 400 6
Protrombin (FII), FV, FVII, FX ve FXI Eksikliği Tanı: PT, aptt Faktör spesifik analizler Monagle P, et al. Blood Rev 2010; 24: 63 8
Protrombin (FII), FV, FVII, FX ve FXI Eksikliği Tedavi: Faktör replasmanı rfviia NovoSeven FII, VII, IX, X Protrombin Kompleks Konsantresi FXI Bazı ülkelerde var FV ve FXI için tek tedavi seçeneği TDP
Matthew A, et al. Seminars in Perinatology 2009; 33: 52 65
FXIII Eksikliği FXIII Fibrin lifleri arasında çapraz bağlar oluşturur Otozomal resesif kalıtım Klinik Göbek kordonu kanaması %70 80 olguda (+) İntrakraniyal kanama %30* Girişim / travma sonrasında geç başlangıçlı ve uzun süren kanama Tanı Tüm kanama testleri normaldir (PZ, aptz, KZ) Kantitatif FXIII ölçümü Tedavi Plazma kaynaklı ve rekombinant FXIII konsantreleri Kriyopresipitat Anwar R, et al. British Journal of Haematology 1999; 107: 468 484
YD Kalıtsal Trombositopeniler Tüm YD larda trombositopeni < 150.000/mm3 Normal platelet hacmi 7 11 fl Kalıtsal trombositopeniler Çok nadir Sıklıkla doğumsal anomaliler ile birliktelik Hafif veya orta düzeyde trombositopeni vardır Bir kısmı YD döneminde bulgu verir Ağız, burun ve dişeti kanaması Peteşive purpura
YD Kalıtsal Trombositopeniler Kalıtsal Makro trombositopeniler Bernard Soulier Sendromu MYH9 Bozuklukları Trombosit Tipi VWD X e bağlı trombositopeni ile birlikte diseritropoez Paris Trousseau Trombositopenisi (Jacobsen Sendromu) Gri Trombosit sendromu Di George sendromu ve Velokardiyofasiyal Sendrom Kalıtsal Mikro trombositopeniler Wiskott Aldrich Sendromu X e bağlı Mikrotrombositopeni Kalıtsal Normo trombositopeniler TAR Sendromu (Trombositopeni ve radius yokluğu) Konjenital Amegakaryositik Trombositopeni
YD Kalıtsal Trombosit Fonksiyon Bozuklukları Trombosit adezyon bozuklukları VWD, Bernard Soulier Sendromu Trombosit agregasyon bozuklukları Glanzmann Trombastenisi Trombosit sekresyon bozuklukları Depo havuz eksikliği Alfa granül eksikliği (Gri trombosit sendromu) Delta granül eksikliği (Delta depo havuzu eksikliği) Granül sekresyon anormalliği (Enzimatik yolak kusurları) Tromboksan sentez kusurları Trombosit prokoagülan aktivite bozuklukları
YD Kanama Zamanı PFA 100 testi (in vitro KZ) (The Platelet Function Analyzer) Epinefrin ve ADP bazlı trombosit ilişkili hemostazı değerlendiren bir testtir Bu yöntem hastanın kendi plazması ve trombositlerini kullanır Hızlı sonuç verir Az volüm gerektirir Standardize bir testtir YD kordon kanı veya periferik kanından yapılan PFA 100 testi sonuçları erişkinlere göre anlamlı olarak daha kısa bulunmuştur* Plazmada VWF konsantrasyonunun yüksek olması Büyük multimerik yapıya sahip VWF oranının yüksek olması Büyük hacimli eritrositlerin varlığı Yüksek hematokrit değerlerinin varlığı *Del Vecchio A, et al. J Perinatol 2008; 28: 427 31 *Podda Gm, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 2393 8
SAĞLIKLI BİR GELECEK DİLEĞİYLE