Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı 10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 6 Haziran 2015, Ankara [AYŞE BOZKURT TURHAN] BEYANI Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: Yoktur ya da isimleri
Lösemili Çocuk Hastalarda Tedavi Sonrası Nörokognitif Geç Etkilerinin Değerlendirilmesi Dr. Ayşe Bozkurt Turhan İstanbul Medeniyet Üniversitesi Göztepe EAH Çocuk Hematoloji-Onkoloji Kliniği
Giriş Lösemi tedavisinde son otuz yılda gelişen kombine tedavi yöntemleri, SSS koruyucu tedavileri ve destekleyici bakımdaki ilerlemeler ile lösemide sağkalım oranı oldukça artmıştır. Sağ- kalım oranı ve süresi arttıkça lösemi tedavisinde kullanılan kemoterapötikler ve radyoterapi sonucu gelişen erken ve geç yan etkiler giderek önem kazanmaktadır.
Çalışmanın Amacı Bu araştırmada, çocukluk çağında akut lösemi nedeni ile uygulanan kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu geç yan etkileri ve nörokognitif işlevler üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık.
Çalışma Grubu ve Özellikleri Çalışma Grubu 68 çocuk hasta ALL BFM, Kontrol Grubu 62 kardeş Olguların yaşına en yakın AML BFM ve ALL IC 2009 protokolleri uygulanan, İdame tedavisi tamamlanan, Relaps gelişmeyen, Tedavi sonrası en az bir yıl geçenler çalışmaya alındı.
Çalışmaya Alınmama Kriterleri Tedavisinin bir kısmını başka bir merkezde alan, Relaps gelişmiş olan Kök hücre nakli uygulanan olgular SSS tutulumu olan çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışma Grubu ve Özellikleri Çalışmada hastaların; Demografik verileri, İdame tedavisi bitiminden itibaren geçen süre Uygulanan kemoterapi protokolü, Risk grubu, İntratekal tedavi sayısı, Radyoterapi alma durumları kaydedildi.
Çalışmaya Alınan Hastalara Uygulanan Testler Nörolojik muayene Kranial görüntüleme EEG (Elektroensefalografi) VEP (görsel uyarılmış potansiyel) testi İşitme testi Görme keskinliği incelemesi Nörokognitif işlevlerin değerlendirilmesi (Nörokognotif test bataryası)
Nörokognitif Test Bataryası Ankara Gelişim Tarama Envanteri Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği Wechsler Yetişkin Zeka Ölçeği Wisconsin Kart Eşleme Testi Stroop Renk ve Kelime Testi Sayı Dizisi Öğrenme Testi Bender Gestalt Görsel-Motor Algılama Testi
Nörokognitif Test Bataryası: Ankara Gelişim Tarama Envanteri 0-6 yaş arasındaki çocukların gelişimsel açıdan değerlendirilebilmesi amacıyla uygulanır. 0-3 aydan başlayarak, 48-72 ay dilimine kadar aylık periyotlar ile Dil gelişimi, Zihinsel becerileri, Küçük kas gelişimi, büyük kas gelişimi, Sosyal gelişimi ve Öz bakım becerileri tek tek incelenip gözlemlenir Temel bakım verenin bilgisine başvurularak puanlanabilmektedir. Denver II Gelişimsel Tarama Testi ile paralel sonuçlar verir.
Nörokognitif Test Bataryası: Wechsler Çocuklar/Yetişkin İçin Zeka Ölçeği 6-17 yaş arasındaki olgulara Wechsler Intelligence Scale for Chilren Revised (WISC-R), 17 yaş ve üzerindeki olgulara Wechsler Adult Intelligence Scale - Revised (WAIS-R) uygulandı. Sözel ve sözel-olmayan iki temel bölüm yer almakta Sözel ve performans becerilerini içeren 12 alt test Psikometrik olarak testin genel puanının ortalaması 100, standart sapması 15 tir.
Nörokognitif Test Bataryası: Wisconsin Kart Eşleme Testi Soyutlama ve kavramsallaştırma becerilerini değerlendirmek amacıyla geliştirilmiştir. Aynı zamanda, Kişinin oluşturduğu kurulumu sürdürebilme, Gerektiğinde bu kurulumu değiştirebilme, Amaca yönelik hareketi planlama gibi Frontal lobla ilişkili karmaşık sistemlerin değerlendirilmesinde yararlı bir testtir.
Nörokognitif Test Bataryası: Stroop Renk ve Kelime Testi Birbiriyle yarışan iki uyarandan birinin baskılanarak diğerine ait dikkatin sürdürülebilmesi işlevini, Yani değişen isteklere karşı kişinin var olan algısal durumunu değiştirip değiştiremeyeceğini ölçmektedir. Dikkati dağıtan uyaranların baskılanmasını ve uygunsuz uyaranlara yanıtı bekletebilme gücünü değerlendirmede kullanılan bir testtir.
Nörokognitif Test Bataryası: Sayı Dizisi Öğrenme Testi En sık kullanılan dikkat/kısa süreli bellek testidir. Kişiye saniyede 1 rakam olmak üzere 9 tane rakamı sözel olarak söylemesi ve serinin bitmesinden 1 saniye sonra doğru sıra ile bu sayıları hatırlanmasının istenmesine dayanır. Buradaki kilit nokta, testi alan kişinin rakamları unutmamak için bir öğrenme stratejisi kullanmasıdır. Bu test beynin prefrontal bölgelerinin ve hippokampüs alanlarının aktivasyonunu ölçmekte kullanılmaktadır.
Nörokognitif Test Bataryası: Bender Gestalt Görsel-Motor Algılama Testi Çocuklarda görsel-motor algılama, görsel-motor fonksiyonları ve kognitif gelişiminin hızlı ölçümünde etkilidir. Hataları düzeltme yeteneğini, aksilikler karşısındaki reaksiyonu, planlama ve organizasyon hünerini ve motivasyonu ölçmede faydalıdır. B-G testi beyin hasarı ve nörolojik defisitin ölçümünde de kullanılmaktadır. Sadece 6 yaş ile 11 yaş arası çocuklarda yapılabilmekte.
Bulgular Çalışmaya toplam 130 olgu dahil edildi. Olgular, testlerin uygulanabilme özelliklerine göre, 6 yaş altı ve 6 yaş üstü olacak şekilde iki gruba ayrıldı.
Demografik ve Klinik Özellikler Özellikler Hasta Grubu Kontrol Grubu P (n: 68) (n: 62) değeri Cinsiyet, n(%) 0.86 Kız 33 (48.5) 31 (50) Erkek 35 (51.5) 31 (50) Tanı, n (%) AML 7 (10.3) ALL 61 (89.7) Değerlendirme Yaşı, yıl±sd Tanı anındaki yaş, yıl±sd Tedavi bittikten sonra geçen süre, yıl±sd 10.8±4.3 (4-18) 5.3±3.8 (1-17) 3.8±3 (1-12) 11.4±5.9 (1-23) 0.48
Demografik ve Klinik Özellikler Özellikler Yaşa göre Grup Hasta Grubu (n: 68) Kontrol Grubu (n: 62) <6 yaş 10 (14.7) 14 (22.6) 6 yaş 58 (85.3) 48 (77.4) Risk Grubu, n (%) Standart 27 (39.7) Orta 32 (47.1) Yüksek 9 (13.2) Radyoterapi Alanlar, n (%) <6 yaş 4 (40) 6 yaş 30 (51.7) Metotreksate dozu, n (%) 1 g/m 2 36 (52.9) 2 g/m 2 19 (27.9) 5 g/m 2 6 (8.8) Tedavi Protokolü, n (%) ALL IC 2009 11 (16.2) ALL BFM 90, 95 50 (73.5) AML BFM 2003 7 (10.3)
Bulgular Nörolojik muayene 2 hastada (%2.9) ciddi fonksiyon bozukluğuna yol açmayan patoloji Kraniyal MR incelemesi 14 hastada (%20.6) minör patolojik bulgu 7 hastada sinyal değişikliği 4 hastada boş sella 3 hastada diğer bulgular
EEG bozukluğu Bulgular 1 hasta (%1.4), nöbet öyküsü yok VEP testi Bozukluk yok Görme keskinliği testi Bozukluk yok İşitme testi 5 hastada (%7.3) işitme azlığı
Nörokognitif Test Sonuçlarının Değerlendirilmesi
Testler Hasta Grubu n Ortanca (%25-%75) Kontrol Grubu n Ortanca (%25-%75) P Wechsler (WISC-R) Çocuk Zeka Ölçeği 50 37 Sözel IQ 97.5 (89-108) Performans IQ 100.5 (89-113) Toplam IQ 100 (88-114) Wechsler (WAIS-R) Erişkin Zeka Ölçeği 8 11 Sözel IQ 100 (92-107) Performans IQ 96.5 (84-106) Toplam IQ 99.5 (91-107) 103 (90-111) 100 (92.5-112) 101 (93-116) 100 (92-100) 100 (82-100) 100 (88-104) 0,29 1,00 0,55 0,43 0,90 0,61
Testler Hasta Grubu n Ortanca (%25-%75) Kontrol Grubu n Ortanca (%25-%75) P Değeri Stroop Testi 58 48 Bölüm 2 Bölüm 3 Bölüm 5 Süre Yanlış Sayısı Spontan Düzeltme Süre 43.0 (32.7-50.5) 31 (26.2-39.0) <0.001 0 (0-1) 0 (0-0) 0.004 0 (0-1) 0 (0-0) 0.005 53.0 (39.7-69.0) 0 Yanlış Sayısı (0-1) 0.5 Spontan Düzeltme (0-1) Süre 105.5 (71.2-133) Yanlış Sayısı Spontan Düzeltme 1 (0-3) 2 (1-4.2) En az bir testte bozukluk görülme 30 (62.1) 37 (31.5-44.7) <0.001 0 (0-0) 0.035 0 (0-1) 0.25 69.0 (54-77) <0.001 0 (0-1) <0.001 2 (1-3) 0.17 11 22.9 <0.001
Hasta Grubu Kontrol Grubu Testler n Ortanca (%25-%75) n Ortanca (%25-%75) P Değeri Winconsin Kart Eşleme Testi 58 48 Tamamlanan Kategori Sayısı 4 (2-6) 6 (4-6) 0.001 Perseveratif Tepki Sayısı 38 (17.5-56) 21.0 (10.2-32.2) 0.001 Kavramsal Tepki Yüzdesi 0.45 (0.27-0.65) 0.65 (0.53-0.76) <0.001 Kurulumu Sürdürmede Başarısızlık Puanı 1 (0-2) 0 (0-1) 0.04 En az bir testte bozukluk görülme 30 (51.7) 10 20.8 <0.001 Sayı Dizisi Öğrenme Testi 58 14 (7.7-19) 41 19 (15-21) 0.003 Bender-Gestalt Görsel Motor Algılama Testi Hata Sayısı 33 5.0 (3.0-8.5) 19 1.0 (0-4) <0.001
Altı yaş altı çocuklara yaş grubunun özelliği gereği AGTE testi uygulandı Gruplar arasında AGTE testleri bakımından anlamlı fark bulunamadı
Risk Faktörlerine Göre Değerlendirme Hasta grubundaki çocukların risk faktörleri için korelasyon analizi incelemeleri yapıldı: Kognitif fonksiyon testleri ile Yaş, cinsiyet, risk grubu, MTX dozu, İT sayısı, radyoterapi alması bakımından ilişkileri değerlendirildi.
Risk Faktörlerine Göre Değerlendirme MTX dozu ile stroop testi bölüm 5 süre arasında aynı yönlü düşük düzeyde bir ilişki saptandı (r: 0.307, p= 0.025). İT sayısı ile sayı dizisi öğrenme testi puanı arasında ters yönlü düşük düzeyde bir ilişki saptandı (r:-0.311, p:0.017). Çocukların yaşı ile Stroop testi süreleri (stroop testi bölüm süre 2, 3 ve 5) arasında anlamlı negatif korelasyon saptandı (sırasıyla [r:-0.473, p<0.001], [r:-0.614, p<0.001], [r:-0.595, p<0.001]).
Tartışma Bu çalışmada; tedavisini relapssız tamamlanmış ve tedavi sonrası en az 1 yıl süre geçmiş olan 68 akut lösemi olgusunun Nörokognitif fonksiyonları Zeka, dikkat, bellek, Planlama, yargılama, Öğrenme becerileri, yürütücü işlevler, Çeldiricilerle baş etme, istenmeyen tepkiyi bastırma işlevleri Nörolojik ve nöroradyolojik bulgular İşitme ve görme fonksiyonları değerlendirildi.
Sonuç olarak ; Radyoterapi, intratrekal/sistemik kemoterapi alan çocuklarda, Benzer yaş ve cinsiyetteki kardeşlerine göre, Geç dönemde nörolojik ve kognitif problemler olduğu gözlendi.
Çalışmamızda kemoterapi ve/veya radyoterapi alan hastaların, Fizik muayene, Kranial MR, Nörolojik test, Nörokognitif testlerinden En az birinde bozukluk saptanma oranı (%82.4, n:56), Kontrol grubuna göre (%29, n: 18) anlamlı derecede yüksek bulundu (p< 0.001).
Literatürde akut lösemi sonrası sağ kalan olgularda en az bir geç yan etki görülme sıklığı %62.3-%75.1 bildirilmiştir. Haddy TB, Clin Pediatr (Phila). 2009 Geenen MM, JAMA. 2007 Blauwbroek R, Ann Oncol. 2007 Kalafatçılar A.İ, Pediatric Hematology and Onkology. 2014 Çalışmamızda oranın literatürden daha yüksek bulunmasının nedeninin, yaptığımız testlerin daha ayrıntılı ve daha hassas olmasından kaynaklandığı düşünüldü.
Literatürde kemoterapinin, özellikle altı yaş altında radyoterapi tedavisi almanın IQ da belirgin düşüklüğü neden olduğuna dair yayınlar bulunmaktadır. Copeland DR, J Clin Oncol. 1996 Rubnitz JE, Hematol Oncol Clin North Am. 2010
Fakat çalışmamızda hasta ve kardeşler arasında IQ testleri açısından anlamlı fark saptanamadı. Lösemi tedavisi öncesi ve sonrası IQ testlerini karşılaştırma olanağımız olmadığı için; Kesitsel olarak yaptığımız bu çalışmada başlangıç zeka düzeyine göre bu hastaların tedavi sonrasında IQ testlerinde düşüklük olup olmadığını söylememiz mümkün değildi.
Tedavi sonrası radyoterapinin etkisini belirleyebilmek amacı ile, Hasta grubu içerisinde kemoterapiye ek olarak radyoterapi uygulanan 34 hasta ile Yalnızca kemoterapi uygulanan 34 hasta nörokognitif işlevler açısından ayrıca değerlendirildi.
Radyasyon Tedavisine Göre Nörokognitif Test Sonuçlarının Karşılaştırılması Radyoterapi Alan Grup Radyoterapi Almayan Grup Wisconsin Kart Eşleme Testi n Ortanca (%25-%75) n 30* 28* Ortanca (%25- %75) P Tamamlanan Kategori Sayısı 3 (1.2-6) Perseveratif Tepki Sayısı 43.0 (25-69) Perseveratif Hata Sayısı 26.0 (12-40.5) Kavramsal Tepki Yüzdesi 0.54 (0.34-0.77) Kurulumu Sürdürmede Başarısızlık Puanı 1 (0-1.25) 5 (2-6) 28.5 (12.7-46) 37.0 (22.5-53.7) 0.38 (0.26-0.64) 1 (0-2) 0.06 0.02 0.02 0.94 0.54 *6 yaş altındaki hastalara Winconsin Kart Eşleme testi yapılamadığı için, Radyoterapi alan grupta 4, Radyoterapi almayan grupta 6 hasta değerlendirmeye katılmamıştır.
Wisconsin Kart Eşleme Testinde Bu da radyoterapi alan çocukların, almayan çocuklara göre Frontal lobun yürütücü işlevlerinde daha çok bozulma olduğunu düşündürmektedir. Stroop testi, Wechsler Zeka Ölçeği, Sayı Dizisi Öğrenme Testi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı.
Bu çalışma sonucunda; Lösemi tedavisi alan hastalar tedaviye bağlı yan etkiler açısından periyodik olarak değerlendirilmeli, Aileler tedavi öncesi nörokognitif hasar olasılığı için bilgilendirilmeli, Seçilmiş olan çocuklara kognitif rehabilitasyon verilmesi önerilmelidir.
BENİ DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM Hiç bitmeyecek zannettim...