Nörogenetik Hastalıklarda Genetik Danışma 101 Nörogenetik Hastalıklarda Genetik Danışma Genetic Counselling in Neurogenetic Disorders Feride İffet ŞAHİN, Zerrin YILMAZ Parkinson Hast. Hareket Boz. Der., 2004;7(2): 101-108 ÖZET Nörogenetik hastalıklarda genetik danışma hasta birey ve ailesine yönelik olarak yapılmaktadır. Sporadik olgunu değerlendirilmesi sırasında otozomal resesif kalıtım, penetrans eksikliği ve kromozom bozuklukları gibi genetik etkenler göz önünde bulundurulmalıdır. Detaylı aile öyküsü, hastalığın tekrarlama riskinin, gerekli testlerin belirlenmesinde ve uygun danışmanlığın verilmesinde önem kazanmaktadır. Genetik testler bu hasta grubu için kişisel riskleri ve yararları beraberinde getirmektedir. Bu derlemede nörogenetik hastalıklarda uygulanan genetik testleri temel alarak genetik danışmanlığın gözden geçirilmesi hedeflenmiştir. Anahtar Kelimeler: Nörogenetik hastalıklar, Genetik danışma SUMMARY Genetic counselling in neurogenetic diseases involves both the patient and the family. When regarding a sporadic case, genetic factors such as autosomal recessive inheritance, reduced penetrance and chromosome abnormalities should be kept in mind. A detailed family history informs the counselor about the recurrence risk and necessary diagnostic tests. Genetic testing has both risks and benefits to the individuals. In this review we aimed to evaluate genetic counselling on the basis of genetic tests in neurogenetic disorders. Key Words: Neurogenetic disorders, genetic counseling Feride İffet ŞAHİN, Zerrin YILMAZ. Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı. Yazışma Adresi (Correspondence Address): Doç. Dr. Feride İffet Şahin. Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı. Tel: 0 312 232 44 00/138, Fax: 0312 232 39 12, e-posta: feridesahin@hotmail.com
102 Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 GİRİŞ Sinir sistemi hastalıkları genetik danışma başvurularının yaklaşık yarısını oluşturmaktadır (1). Ailelerin rekürran olguları mümkün olduğunca engellemek istemeleri de başvuruların artmasında etkendir. Moleküler düzeydeki tanı testleri daha doğru genetik danışma hizmeti vermeyi olası kılmıştır. Nörogenetik hastalığı bulunan hastaya yaklaşım; genetik hastalık varlığını düşündüren ipuçlarının hekim tarafından değerlendirilmesi, aile öyküsünün alınması, ön genetik danışmanlığın verilmesi, genetik testlerin uygulanması ve eldeki verilerin değerlendirilmesi sonucunda genetik danışmanlığın verilmesi aşamalarından oluşmaktadır (2). Bir hastada pozitif aile öyküsünün bulunması, bilinen bir genetik hastalıkla benzerlik, kronik ve ilerleyici seyir, akraba evliliği ve nörogenetik hastalıkların sıklığının fazla olduğu etnik gruba ait olma nörogenetik hastalıklar açısından önemli ip uçlarını oluşturmaktadır. Aile öyküsü dikkate alınmalı ve sonradan başvurmak gerekebileceğinden kayıtlar uygun şekilde tutulmalıdır. Çocuklar, kardeşler ve ebeveynler mutlaka sorgulanmalı, genetik hastalık ile ilgili ipuçları bulunuyorsa daha uzak akrabalar hakkında bilgi alınmalıdır. Ayırıcı tanı amacına yönelik olarak sorular yönlendirilmelidir. Otozomal dominant, resesif, X e bağlı ve mitokondriyel kalıtım tiplerinin tümünde, etkilenmiş bireyler sıklıkla aile öyküsünde bulunur. Buna karşın, iki istisna durumda ailede başka hasta birey tanımlanmaz. Bunlardan ilki izole veya sporadik olgulardır, ikincisi ise aynı çevrede yaşayan aile bireylerinin genetik olmayan edinsel bir hastalıktan etkilenmiş olma olasılıklarıdır. Örneğin, enfeksiyöz veya toksik ajanlara maruz kalma durumunda nöropati veya ataksi gibi aslında genetik olmayan hastalık için aile öyküsü pozitif olabilir. Bu nedenle aile öyküsü genetik hastalık için önemli bir bulgu olmakla birlikte tüm ailesel bozukluklar genetik değildir ve tüm genetik hastalıklar her zaman ailesel değildir (3). Sporadik veya izole olgu, pozitif aile öyküsü bulunmaksızın hastalığın bir kez ortaya çıkmasını ifade eder. Genetik hastalık açısından sporadik olgu durumunda Tablo1 de belirtilen olasılıklar söz konusudur (2). Tablo1: Genetik hastalık açısından sporadik olguda olasılıklar (2) 1. Fenokopi 2. Otozomal resesif hastalık 3. Yeni mutasyon 4. Ailede eksik penetrans 5. Ailede hafif ifadelenme 6. Evlat edinilme 7. Farklı baba 8. Mitokondriyel kalıtım 9. Kromozom anomalisi En önemli olasılık hastalığın genetik değil edinsel olmasıdır (Fenokopi). Kronik nöropati, serebellar ataksi, hareket bozuklukları ve spastisitede sırasıyla Charcot-Marie- Tooth, kalıtsal ataksi, Huntington hastalığı veya ailesel spastik paraplejiyi taklit eden genetik olmayan etkenler söz konusu olabilir. Diğer taraftan, sporadik olgularda genetik nedenler de söz konusu olabilir. Küçük bir ailede otozomal resesif hastalıktan etkilenmiş tek birey bulunabilir (4). Otozomal dominant hastalıklı sporadik olguda yeni mutasyon söz konusu olabilir. Bir çok otozomal dominant ve mitokondriyel bozuklukta eksik penetrans söz konusudur. Ebeveynlerden biri hastalık mutasyonunu taşıyabilir, ancak hastalık bulgusu vermeyebilir veya farkedilmeyecek kadar hafif ifadelenme söz konusu olabilir. Evlat edinilen bireyler genellikle biyolojik aileleri konusunda bilgi sahibi değildir, bazı bireyler de gerçek biyolojik babalarını bilmez. Kromozom bozuklukları ailede sıklıkla sadece bir kez gözlenir. Birçok genetik hastalık yavaş ve sinsi başlangıçlı ve uzamış klinik gidişlidir. Çoğu
Nörogenetik Hastalıklarda Genetik Danışma 103 çocukluk çağında başlamakla birlikte özellikle otozomal dominant hastalıklar geç başlangıçlıdır. Akraba evliliği otozomal resesif hastalıklar açısından ipucu verir. Ek olarak bazı hastalıklar belirli etnik gruplarda daha sıktır. Tay Sachs hastalığı Doğu Avrupa Yahudilerinde, Baltık miyoklonik epilepsi Finlilerde, dentatorubropallidoluysian atrofi (DRPLA) Japonlarda ve spinoserebellar ataksi (SCA) tip3 Portekizlilerde sıktır. Genetik danışma: Nörogenetik bozukluğu olan her hastada tanı ve takipte genetik danışma önemli bir bakış açısıdır. Genetik danışma bazen oldukça kolaydır. Örneğin sporadik ve tanısı konulmuş multipl sklerozlu birey danışma için başvurduğunda multifaktöriyel kalıtım tartışılıp risk tablolarına bakılarak %2-3 lük tekrar riskinin verilmesi yeterlidir. Buna karşın, birçok ailede detaylı ve zaman alan genetik danışma oturumları gerekir. Genetik danışmada çeşitli bakış açıları Tablo 2 de özetlenmiştir (2). Tablo 2: Genetik danışmada çeşitli bakış açıları (2) 1. Tanı 2. Eğitim Tekrarlama riskleri İfadelenme Penetrans Hastalığın doğal gidişi Prognoz 3. İleri tetkik gereksinimleri DNA testleri Diğer testler Diğer aile bireylerin tetkikleri 4. Genetik seçenekler a. Prenatal testler b. Evlat edinme c. Artifisiyel inseminasyon d. Preimplantasyon genetik tanı 5. Tedavi seçenekleri 6. Danışmanlara yönlendirme 7. Destek grupları 8. İzlem Genetik danışmada en önemli ilk aşama doğru tanı konulmasıdır. Yanlış tanı uygun olmayan genetik danışmaya yönlendirir. Tanı koyma süreci bazen karmaşık ve zaman alıcıdır. Tanının kesin olmadığı belirtilmeli ve genel danışma verilmeli ve uygun olmayan genetik danışma vermekten kaçınılmalıdır. Kesin tanı doğru olarak konulduktan sonra genetik danışmanın önemli bir aşaması olan tekrarlama riskinin belirlenmesine sıra gelir. Burada ailede başka kimlerin hastalık riski altında olduğu ve bu riskin büyüklüğü belirlenir. Bu sırada en önemli olan nokta kalıtım kalıbıdır. Tek genle kalıtılan hastalıklarda otozomal dominant, otozomal resesif ve X e bağlı kalıtım kalıplarına uygun tekrarlama riskleri geçerlidir. Bu riskler dikkatle açıklanır ve rakamsal boyutları aktarılır. Bu riskler verilirken ilgili hastalık geninin bilinen penetransı göz önüne alınmalıdır. Bazı hastalıklarda penetrans eksikliği çok anlamlıdır, mutasyon bulunan birçok bireyde hastalık bulgusu gözlenmez. Örneğin otozomal dominant geçişli distoninin en sık görülen formu DYT 1 için penetrans %40 dır. Penetrans aynı zamanda yaşa da bağlıdır. Huntington hastalığı için 20 yaşında penetrans %10 iken 70 yaşında %90 dan fazladır (2). Nörogenetik hastalığın prognozu ve doğal geçmişi tartışılırken aile mutlaka bulunmalıdır. Danışmanın hastalık ile ilgili deneyimleri ve literatür bilgisi burada önemlidir. Değişken gen ifadelenmesinin farkında olması gerekir. Hastalık geni bulunan bireylerde klinik bulguların ağırlık derecesi ve tipleri değişkendir. Hafif, orta, tipik ve ağır olguların tanımlanması genellikle yararlı olmaktadır. Danışman gerekli ek testleri de belirlemelidir. Etkilenen diğer bireyleri tanımlamak için diğer aile bireylerine de testler uygulanmalıdır. Hastalığa uygun EMG, EEG, MR ve biyokimyasal testlerin uygulanması gerekebilir. DNA ya dayanan tanı testleri kesin tanı ve aile bireylerinin taranmasında uygulanmalıdır (5).
104 Birçok aile, aile planlamasına yönelik genetik seçenekler hakkında bilgi almak istemektedir. Bu seçenekler arasında prenatal tanı, evlat edinme, yapay döllenme ve preimplantasyon genetik tanı bulunmaktadır. Bu seçeneklerin ulaşılabilirliği hastalığa ve her gün gelişmekte olan teknolojiye bağlıdır. Aile bireyleri aynı zamanda tedavi seçeneklerini de öğrenmek isteyeceklerdir. Nörogenetik hastalıklar önceleri tedavisi mümkün olmayan hastalıklar olarak değerlendirilmelerine rağmen günümüzde artık her gün tedavi edilebilen gruba yeni hastalıklar eklenmektedir. Genetik danışmada tanı ve tedavi amaçlı yönlendirme, destek gruplarının belirlenmesi ve uzun süreli izlemin planlanması da yapılmalı ve danışma böylece tamamlanmalıdır. Ailelere önerilecek genetik testlerin sonuçları bir takım riskleri ve yararları beraberinde getirmektedir (Tablo3) (2). Aileye verilecek psikiyatrik destek ve doğru ve anlaşılır bilgilendirme risklerin çoğunu önlemede önem taşımaktadır. Genetik hastalıklar özellikleri gereği hasta hekim ilişkisinin en hassas olduğu gruptur. Hekimin bu hastalar ve aileleri ile iletişim becerisi özellikle genetik mekanizmaları henüz açıklanamamış ve yeni mekanizmaların dahil olduğu hastalıklarda, hastaların yeni gelişmelerden fayda görmesinde büyük önem taşımaktadır (2). Huntington hastalığı: Geç başlayan genetik hastalıklarda presemptomatik testlerin uygulanması açısından Huntington hastalığı bir model oluşturmuştur (6). Huntington hastalığı; ilgili gende üçlü tekrar dizisinde artış sonucunda ortaya çıkmaktadır. Normal bireylerde 30 un altında tekrar bulunurken Huntington hastalığı 39 ve üzerinde tekrar bulunduğunda gözlenir. Başlangıç yaşı tekrarların uzunluğu ile ilişkilidir. Juvenil olgularda 60-100 arasında tekrar saptanırken geç başlayan olgularda tekrarların sayısı sınıra yakındır. Genişleyen tekrarların instabilitesi Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 mutasyonların artmasına ve hastalık başlangıç yaşının birbirini izleyen nesillerde özellikle erkeklerden kalıtıldığında daha erken olmasına neden olur. Bu duruma antisipasyon adı verilir. Tablo 3: Genetik testlerin sonuçları açısından hastaya getirdiği riskler ve yararlar (2) Riskler Yararlar - Depresyon - Spesifik tanı olanağı - Gelişebilecek semptomlara - Ailenin planlanması şansı duyarlılık - Ekonomik planlama - Aile içi sorunlar - Anksiyetede azalma - Sigorta şirketleri ile ilgili sorunlar - Tedavi edici ve önleyici - İş problemleri yaklaşımlara yönelme - Sosyal ve toplumsal izolasyon Huntington hastalığına yol açan, ilgili gende CAG trinükleotidinin tekrarı, genin kodladığı ve huntingtin adı verilen proteinin yapısında poliglutamin bölgesi olarak gözlenir ve hücresel patoloji üzerinde doğrudan etkilidir (7, 8). Kalıtım kalıbı olarak otozomal dominant kalıtıma uyan Huntington hastalığında başlangıç çok değişken olduğundan güçlüklerin çoğu bundan kaynaklanmaktadır. Etkilenmiş bir bireye veya eşine çocuklarının %50 riski olduğunu söylemek oldukça kolaydır, ancak danışma alan bireylerin çoğu sağlıklı çocuklardır. Moleküler testlerle risk altındaki yakınlar belirlenebilirken, test kararını almada öncelikle ortalama genel riskin tahmin edilmesi gereklidir. Ulaşılabilen tüm genetik bilginin kullanılması ve başlangıç yaşı dağılımlarının bilinmesi bu sırada yarar sağlamaktadır. Bu bilgi özellikle risk altındaki bir ebeveynin semptomlar başlamadan önce ölmesi durumunda değerlidir. Farklı yaşlarda risk tahminleri de meslek, üveylik ve evlat edinme durumları açısından yapılmıştır. Ailede başlangıç yaşlarının ne derece korele olduğu önemli bir sorundur. Ailedeki varyasyon için ulaşılan birey sayısı yeterli değilse genel eğri kullanılmalıdır. Juvenil olguların kardeşleri 25 yaşına kadar riskin
Nörogenetik Hastalıklarda Genetik Danışma 105 yarısını, 40 yaşına kadar ise tamamını atlatmışlardır (1,7). Juvenil Huntington hastalığı nadir olmasına rağmen çok iyi tanımlanmıştır. Hemen her zaman paternal geçişlidir ve HD geninde büyük tekrar artışları (60-100 kadar tekrar) ile birliktedir. Koreden çok akinetikrijid tipte parkinsonizm ile başlar ve Huntington hastalığının Westpal variyantı olarak anılır. Çocukluk çağında gözlenen ailesel kore genellikle Huntington hastalığına bağlı değildir. Bu bireylerde moleküler testler çok dikkatli yapılmalı ve öncelikle diğer olası nedenler dışlanmalıdır. İzole olgular: Birçok izole olguda ailenin ve önceki nesillerin incelenmesi ile gerçekte izole olmadıkları saptanmıştır. Bazı olgularda ebeveynlerin erken ölmesi ve kayıt tutulmamış olması hastalığın geçişini belirlemeyi engellemektedir. Babalık şüpheli olabilir, ancak sıklıkla bir ebeveyn (genellikle baba) semptom olmaksızın sınırda bir üçlü tekrar artışına sahiptir ve sonraki nesilde bu tekrarların sayısı artarak Huntington hastalığı tablosu yerleşir. Nörolojik muayene ve araştırmada klinik tablonun diğer nedenleri dışlanmışsa hastalık Huntington hastalığı olarak değerlendirilir ve olgunun çocukları için %50 risk verilir. Tanıda moleküler testler sorunu çözmektedir (1). Ek konular: Huntington hastalığı ailelerinde risk hesaplanması kolay görünse de geniş sorunlar yelpazesinin varlığı genetik danışmanlık verilmesinde güçlükler yaratmaktadır. Desteğe en fazla gereksinim duyulan zaman ailede ilk kez bir bireyin tanı aldığı ya da aile genişletildiğinde ilgili oldukları saptanan bireylerin belirlendiği zamandır. Mümkünse ilk bilgiyi sorumlu bir aile bireyi veya aile doktoru vermeli daha sonra genetik kliniği daha detaylı ve bağımsız bilgi aktarımında bulunmalıdır. Gerektiğinde sosyal görevli veya bunun gibi bir profesyonelden de yardım alınmalıdır (9). Kayıtların gizliliği de önemlidir. İlgili bireyin onayı olmadığı sürece üçüncü kişilere bilgi verilmemelidir. Prenatal tanı testlerinin uygulanmaya başlanması ile sağlıklı çocuk sahibi olma olanağı sağlanmış olmakla birlikte bu testlerden çok az sayıda çift yararlanmaktadır (10). Çocuk sahibi olmak isteyenler için evlat edinme bir seçenek olabilmektedir. Hastalığın ağır tablosu nedeniyle evlat edinme ancak büyük yaşta bir çocuk ile mümkün olmaktadır. Bu şekilde çocuk büyütüldüğünde hastalık tablosu henüz ortaya çıkmamış olacaktır. Risk altındaki koca için verici ile döllenme bir seçenek olmakla birlikte pek kullanılmamaktadır. İmplantasyon öncesi genetik tanı, iyi değerlendirildiğinde yararlı olmaktadır. Huntington hastalığı için genetik testler: Spesifik mutasyon testlerinin başlaması ile 2001 yılına kadar İngiltere de 4000 in üzerinde presemptomatik test uygulanmıştır. Bazı önemli noktalar aşağıda özetlenmiştir (1): 1. Huntington hastalığı için presemptomatik testler sadece uygun hazırlık, bilgi ve destek çerçevesi içinde uygulanmalıdır. Hemen tüm merkezler sonuçları vermeden önce iki ayrı görüşme uygulamaktadır. 2. Verilmesi gereken önemli bilgi, hastalık tablosu, destek olanakları ve anormal test sonuçları ile başa çıkabilmek için gereken bilgilerin tümünü içermelidir. 3. Testlerin yapılmasından önce bireylere geniş bilgi aktarılmakta ve testler dikkatle yapılmakta, vazgeçmek için bireylerin test yapılmadan önce yeterli şansı olmaktadır. Bilgi aktarımı test yapıldıktan sonraya bırakılmamaktadır. Bu nedenle bireylerden gelen çok az sayıdaki tepki bireyin kişilik yapısına bağlıdır (11). 4. Tanı testine başvuru nedeni değişkendir, fakat genellikle belirsizliği ortadan kaldırmak ve gelecekte doğacak
106 çocuklardaki riski tanımlamak için test istenir. 5. Genellikle küçük çocuklara ailelerin isteği ile presemptomatik test yapılması uygun bulunmamaktadır, ancak çocuklar üzerinde karar verme yetkisi yine de ebeveynlere aittir. Adolesanlardan istek az gelmektedir ve karar verilmeden önce duyarlı bir şekilde tartışılmalıdır. 6. Huntington hastalığı için presemptomatik tanı testi klinik genetikçiler tarafından yapılmalıdır. Semptomatik bireylerde ise nörologlar, psikiyatristler ve diğer ilgili klinisyenler tarafından testlerin yapılması uygulamaya girmiştir. Bu iki grup birey uygulamada birbirinden farklıdır. Presemptomatik testler sadece laboratuvar testi değildir. Anormal sonuç saptanması durumunda meslek seçimi, sigorta işlemleri gibi bazı konular açısından aile ve çocukların bilgilendirilmesi gereklidir (12). Presemptomatik testlerin %25 risk altındaki bireylerde uygulanabilirliği diğer bir konudur. Ebeveyni riskli ancak sağlıklı bireyler %25 riskli bireylerdir. Genç nesilde mutasyon belirlenirse, bu ebeveynin de mutasyonu taşıdığını gösterir ve hastalığın başlangıcının yakın olduğunu belirtir. Eğer ebeveynler test yaptırmak istemiyorsa veya çocuğunun test yaptırmak istediğinden haberdar değilse bu durum danışma oturumları ile çözülmeye çalışılır. Huntington hastalığı presemptomatik testlere bir ışık tutmakta ve presemptomatik testleri sadece laboratuar aktivitesi değil genetik danışmanın önemli rol oynadığı bir süreç olduğunu vurgulamaktadır (13). Parkinson Hastalığı Parkinson olgularının çoğu idiyopatiktir ve birçok Avrupa ülkesinde 15/10000 sıklıkta gözlenir. Olguların çoğu sporadiktir, en azından Mendel kalıtımına uymazlar. Erken başlangıç gözlenen dominant kalıtım tipinde geçiş gösteren az sayıda aile bildirilmiştir. Bunların bazılarında 4q da α- Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 sinüklein geninde mutasyonlar gösterilmiştir (14). Bir çalışmada kardeşlerdeki riskin probandda hastalığın başlangıç yaşı ile değişkenlik gösterdiği bildirilmiştir. Bu risk hastalık başlangıç yaşı 45 in altında ise 1/12, 45-55 arasında ise 1/20, 65 in üzerindeyse 1/50 nin altındadır. Etkilenen başka bir aile bireyi yoksa bu oranlar danışma sırasında kullanılabilir; ancak yüksek de kalabilirler, çünkü bir başka çalışmada kardeşler ve kontrollar arasında fark saptanmamıştır. İkiz çalışmalarında ise hem tek yumurta hem de çift yumurta ikizlerinde düşük konkordans bildirilmiştir. Daha nadir olan juvenil Parkinson hastalığında Parkin geninde defektler belirlenmiştir, otozomal resesif kalıtım söz konusudur (1). Diğer İstemsiz Hareket Bozuklukları Esansiyel tremor sık rastlanan ve selim bir hastalıktır. Geç yaşta başlar ve otozomal dominant kalıtım kalıbına uyar. Parkinson hastalığı başta olmak üzere diğer hareket bozukluklarından ayrılmalıdır. Torsiyon distonisi çoğu olguda otozomal dominant geçiş gösterir. Bazı olgularda eksik penetrans ve gen ifadelenmesinin azlığı söz konusudur. Yahudilerde daha sık rastlanır. Tüm tipik olgularda 9. kromozomda bulunan bir gende tek mutasyon tanımlanmıştır. Kalıtsal selim kore çocuklukta başlayan ilerlemeyen koredir. Dişi bireylerde azalmış penetrans gösteren otozomal dominant hastalıktır. Huntington hastalığı ile karıştırılmamalıdır. Gen lokusu belirlenmemiştir. Ailevi paroksismal koreoatetoz otozomal dominant geçiş gösterir. Koreakantositoz otozomal resesif geçişlidir. DRPLA, kore, miyoklonus ve ataksinin değişken kombinasyonları ile nitelenir. Huntington hastalığı gibi CAG tekrarları gözlenir. Wilson hastalığı ve Lesch-Nyhan sendromu gibi metabolik bozukluklar da
Nörogenetik Hastalıklarda Genetik Danışma 107 kalıtsal hareket bozuklukları olarak göz önüne alınmalıdır (1,4). Herediter Ataksiler Moleküler düzeydeki araştırmaların gelişmesiyle kalıtsal ataksilerin genetik heterojenitesi ve karmaşık sınıflandırması çözülmeye başlanmıştır. Ailenin dikkatle incelenmesi ve klinik değerlendirme birçok olguda tanıdan emin olunmasa bile doğru genetik danışmanın verilebilmesi için yeterlidir (1,4). Başlama noktası aşağıdaki çerçevede kurulmuştur. 1. Kalıtsal ataksi generalize bir sendromun bir kısmını oluşturabilir. Böyle 50 kadar sendrom belirlenmiştir. 2. Klasik Friedreich ataksisinde refleksler kaybolur, kardiyak tutulum ve erken başlangıç söz konusudur. Otozomal resesif hastalıktır ve etkilenen bireylerde akraba evliliği söz konusu değilse çocuklarında hastalık riski minimaldir. Hastalık geni belirlenmiş ve üçlü nükleotit tekrarlarında artış saptanmıştır. Tekrar artışı dominant ataksilerin aksine genin kodlayıcı bölgesinde değildir. Prenatal tanı mümkündür. 3. Konjenital veya çocukluk çağında başlayan diğer ataksiler genellikle otozomal resesiftir. Vermis aplazisi ile birlikte gözlenen konjenital serebellar ataksi (Joubert sendromu) ve ataksia telenjiektazia bu gruptadır. Metabolik nedenler dışlanmalıdır. 4. Spino-serebellar ataksiler heterojen bir gruptur ve üçlü tekrar artışı (CAG) ile karakterizedir. Huntington hastalığında olduğu gibi proteinde poliglutaminler bulunur ve büyük olasılıkla hastalık patolojisinden sorumludur. SCA ler 1 den 25 e kadar spesifik genetik tiplere ayrılırlar. Tümü otozomal dominanttır. Farklı formların fenotipleri birbirine benzerlik gösterir. Tümünde klinik fenotip ile tekrar artışlarının büyüklüğü arasında ilişki vardır. Antisipasyon söz konusudur. Moleküler tanı yanında presemptomatik testler yapılmaktadır. Huntington hastalığı için uygulanan protokol bu grup için de önerilmektedir. 5. X e bağlı serebellar ataksi çok nadirdir. İzole erkek ataksilerinin danışmasını etkilemezler. Hastaların bir grubu yukarıdaki gruplardan hiçbirine uymayabilir. Ailedeki kalıtım kalıbı tipik ise danışmanın temelini oluşturur. İzole olgularda erişkinlerde tersine deliller yoksa otozomal dominant kalıtım tipi göz önüne alınmalıdır. KAYNAKLAR 1. Harper PS, Practical Genetic Counselling: 5th edition. Arnold, 2001: 162-179. 2. Bird TD. Approaches to the patient with neurogenetic disease. Neurol Clin N Am 2002; 20: 619-626. 3. Kumar A. Movement disorders in the topics. Park Rel Disord, 2002; 9:69-75. 4. Nussbaum R, McInnes RR, Willard HF, Genetics in Medicine: 6 th edition. Philadelphia- Saunders, 2001: 203-254. 5. Hardy J, Singleton A. The future of genetic analysis of neurological disorders. Neurobiol Dis, 2000; 7: 65-69. 6. Williams JK, Schutte DL. Genetic testing and mental health: the model of Huntington disease. Online Journal of Issues in Nursing, 2000;5: No:3 7. Bonke B, Tibben A, Lindhout D, Stijnen T. Favourable mutation test outcomes for individuals at risk for Huntington disease change the perspectives of first degree relatives. Hum Genet, 2002;111: 297-298. 8. Cannella M, Simonelli M, D Alessio C, Pierelli F, Ruggieri S, Squitieri F. Presymptomatic tests in Huntington s disease and dominant ataxias. Neurol Sci, 2001; 22: 55-56. 9. Williams JK, Schutte DL, Holkup PA, Evers C, Muilenburg A. Psychosocial impact of predictive testing for Huntington s disease on support persons. Am J Med Genet, 2000; 96: 353-359.
108 10. Stern HJ, Harton GL, Sisson ME, Jones SL, Fallon LA, Thorsell LP, Getlinger ME, Black SH, Shulman JD. Non- disclosing preimplantation genetic diagnosis for Huntington disease. Prenat Diagn, 2002;22:503-507. 11. Williams JK, Schutte DL, Evers C, Holkup PA. Redefinition: Coping with normal result from predictive gene testing for neurodegenerative disorders. Research in Nursing& Health, 2000; 23: 260-269. Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, Cilt 6, No 3 2004 12. Meiser B, Dunn S. Psychological impact of genetic testing for Huntington s disease: an apdate of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2000; 69: 574-578. 13. Lindblad AN. To test or not to test: an ethical conflict with presymptomatic testing of individuals at %25 risk for Huntington s disorder. Clin Genet, 2001; 60: 442-446. 14. Lansbury Jr P, Brice A. Genetics of Parkinson s disease and biochemical studies of implicated gene products. Curr Opin Genet Dev, 2002; 12: 299-306.