ERKEN TEK DOZ İNTRAVEZİKAL İNSTİLASYON TAM DEĞERİNİ BİLİYOR MUYUZ? Doç. Dr. Mustafa KAPLAN Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim Dalı-Edirne
m 2
Erken tek doz intravezikal instilasyonun amacı Birçok randomize çalışma erken tek doz intravezikal instilasyonun rekürrensleri önlediğini göstermektedir. 3
TUR sonrası rekürrens nedenleri m 1. Rezeksiyonların tam yapılamaması ya da var olan tümörün rezeksiyon sırasında görülememesi. (Erken rekürrenslerin %75 i orijinal tümör yerinde görülüyor) 2. Tümör hücrelerinin implantasyonu. 3. Genetik olarak stabil olmayan ürotelyumdan yeni tümör oluşumu. 4
Erken tek doz intravezikal instilasyon ile rekürrenslerin önlenmesinin önemi Daha sonra yapılacak olan girişimlerin sayısını azaltır. Rekürrenslerin azalması ile adjuvan tedavi gereksinimi ve bunlara bağlı gelişecek yan etkileri azaltır. Anestezi komplikasyonlarını azaltır. Daha ekonomiktir. Tek doz instilasyon uygulanmadığında oluşacak nükslerin tedavisi için yapılacak harcamalar, TUR sonrası tüm hastalara tek doz intravezikal kemoterapi yapıldığındaki harcamalardan daha fazladır. 5
Etki süresi m Rekürensleri azaltmadaki etkisi ilk 1 yıl içinde oluyor. TUR vs TUR+Erken tek doz intravezikal kemoterapi (%20.4 vs %3.5) 1. yıldan sonraki rekürrens oranları aynı (%34.4 vs %36.9) Rekürrensleri geciktirmekten ziyade önlüyor. 6
Etki süresi m Ancak randomize bir çalışmada İntravezikal tedavinin etkisinin erken başladığı ancak uzun dönemde de devam ettiği ve bu etkinin sonraki idame uygulamalarından bağımsız olduğu gösterilmiştir. 24 saat içinde yapılan tek doz tedavi ile iki doz tedavi arasında rekürrens olasılıkları arasında fark yok. Orta risk grubu 299 hasta Türkeri L, Urol Int 2010;85:261-265. 7
Ne zaman başlanmalı? m Erken dönem tedavinin 1 gün geciktirilmesi ile rekürrens oranı iki kat artıyor. Bu nedenle erken tek doz tedavinin mümkün olduğunca erken başlaması oldukça önemli. TUR dan sonraki ilk 6 saat ideal.. 8
Ekonomik faydası m Yapılan çalışmalarda 100 hastada yaklaşık 9000Euro kar edileceği hesaplanmıştır. 9
Erken tek doz tedavi-plasebo karşılaştırması Plasebo ile karşılaştırmalı çalışmalarda erken tek dozun net faydası %12-55 arasında görülmüş. Bir çalışmada Plasebo alan grupta rekürrens oranı %41 iken, erken tek doz alan grupta bu oran %29 saptanmış. Net fayda=41-29=%12 Yani hastaların %12 si tedaviden fayda görmüş. Başka bir deyişe 1 hastadaki rekürrensi önlemek için 8.5 hastayı tedavi etmek gerekiyor. (=Number needed to treat-nnt=8.5) 10
Net Fayda Thiotepa dozu düşük. Hastaların bir kısmı çalışmadan çıkarılmış. Neden: kas-invaziv veya non-malign patoloji 300 ün üstünde hasta içeren 3 geniş çalışmada net fayda %12-15 arasında değişiyor. Biz pratikte bu hastalara da baştan tedavi vereceğimiz için aslında NNT sayısı 10-11 civarında Holmang S, Eur Urol,2009. 11
399 hasta Primer veya rekürren, soliter tümörlü hastalar TaT1 evre TUR sonrası 1. grup: 80 mg intravezikal epirubisin 2. grup: İntravezikal tedavi yok. 4 hafta sonra yapılan sistoskopik incelemede, saptanan 10 rezidüel tümörün yalnızca 1 i epirubisin alan gruptan olduğu saptanmıştır (p=0.02). Ortanca 2 yıllık takipte rekürrens oranı 1. grupta daha az ve rekürrense kadar geçen süre daha uzun bulunmuş. Rekürrens oranı %17 vs %32 Oosterlinck W,J Urol. 1993,149(4):749-52. 12
7 randomize çalışmayı da içine alan bir meta-analize göre erken tek doz intravezikal instilasyonun rekürrens riskini azalttığını göstermiştir. TUR %48.4 TUR +Erken tek doz instilasyon %36.7 13
Bu fayda hem tek hem de multıbl tümörler için de gösterilmiş. Tek tümörlerde rekürrens oranı %35.8 Multıbl tümörlerde rekürrens oranı %65.2 Orta risk grubunda kontrol grubu ile karşılaştırıldığında rekürrens oranında %14 azalma yaptığı, ancak bunun istatiksel düzeyde anlamlı olmadığı (p=0.06) saptanmış. Ancak yazarlar bunun hasta sayısının az (111) olmasından kaynaklanabileceği yorumunu yapmışlar. 14
2 çalışma primer tümörleri almış 3 çalışma soliter tümörleri almış 2 çalışma >3cm tümörleri dışlamış. Sadece %16,5 sı multibl tümör (126) Hastaların sadece %11 i rekürren tümör (82) 15
Erken tek doz tedavi hangi rekürrensleri önlüyor? İki önemli çalışmada rekürrenslerin küçük olduğu ortalama boyutunun 1.1 cm ve 0.5 cm olduğu ve %50 sinden fazlasında 0.5 cm den küçük olduğu gösterilmiştir. Yazarlar da bunların poliklinik şartlarında koagule edilebileceği yorumunu yapmışlardır. 16
m TUR sonrası rekürrenslerin boyutunu araştıran ilk çalışma Rekürrenslerin %63 ü <5mm Epirubisin vs plasebo Hasta sayısı 307 Rekürrens oranı %51 vs %62.5 Net fayda %11.5 1 hastadaki rekürrensi önlemek için 8.5 hastaya erken tek doz kemoterapi yapmak gerekiyor. Primer ve rekürren tümörler ayrı ayrı bakılmamış. 17
m 3219 hasta Düşük-orta risk grubu Takip süresi 3.9 yıl (ortanca) Hastaların %70 inde rekürrens görülmüş. TUR+Erken tek doz inst. %62 TUR %77 18
m 19
m 20
Düşük risk grubunun da bulunduğu olduğu 3 randomize çalışmada rekürrenslerin patolojisi değerlendirilmiş. %58 inin G2-3 %43 ünün de T1 evrede olduğu saptanmıştır. Ali-El-Dein B, Br J Urol 1997;79:731 5. Rajala P, J Urol 2002;168:981 5. Solsona E, J Urol 1999;161:1120 3. 21
m EORTC çalışması: 2 paralel prospektif çalışma 30 mg MMC ve 50 mg doxorubicin Erken instilasyon (ilk 24 saat) Kısa süreli (6ay) Geç instilasyon (TUR dan 7-15 gün sonra) Uzun süreli (12 ay) 22
m Bu çalışmada erken intravezikal tedavi başlananlarda kısa süreli (9 instilasyon) intravezikal tedavi yapılması ile uzun süreli (15 instilasyon) yapılması arasında fark olmadığı gösterilmiş. 23
m İntravezikal 50 mg epirubicin tedavisi Grup 1 ( standart tedavi) TUR dan 14 gün sonra 4 hafta haftada bir, 5 ay ayda bir (6 AY, 9 İNSTİLASYON). Grup 2 TUR dan sonraki 48 saat içinde tek doz instilasyon Sonra Grup 1 ile aynı tedavi (6 AY, 10 İNSTİLAYON). Group 3 Grup 1 ile aynı ancak idame (12 AY, 15 İNSTİLASYON). %44,4 %42,7 %45 Rekürrens oranları 24
m Bu çalışmada erken dönem tek doz tedavinin rekürens oranını azaltmada etkisi gösterilmemiş. Ancak erken dönem tanımı: ilk 48 saat içinde. Hastaların %32 una 24-48 saat içinde instilasyon yapılmış. Hayvan modellerinde Thiotepa instilasyonundaki 1 saatlik gecikmenin tümör implantasyon oranında belirgin artışa sebep olduğu gösterilmiştir. (%30.4 vs %26.9) Pan JS, J Urol 1989;142:1589-93) 25
Erken tek doz intravezikal kemoterapinin yüksek riskli hastalarda faydası Erken tek doz instilasyonun yüksek dereceli tümörlerde etkinliğini araştıran az sayıda çalışma var. 26
Erken tek doz intravezikal kemoterapinin BCG uygulanacak olan hastalarda faydası Bu konuda sadece bir tane prospektif randomize çalışma var. 27
Erken tek doz intravezikal kemoterapinin BCG uygulanacak olan hastalarda faydası 28
Takip süresi ortalama 15 ay Rekürrens oranı %42.5 vs %49.4 (34/80)vs (40/81) p=0.82
Bu çalışmada bazı metodolojik hatalar var: Power analizi yanlış yapılmış. Ancak yeterli sayıda hasta içermemesi nedeniyle böyle bir yorum yapmak yanlış.
EAU kılavuzu erken tek doz intravezikal kemoterapiyi önermektedir. 31
32
Kullanılan ilaçlar arasında etkinlik açısından fark yok. Mitomisin-C Epirubicin Doxorubicin Ancak Gemsitabin ile yapılan bir çalışma etkinlik gösterilememiş. 33
m 34