Günümüzde ölüm nedenlerinin başında

Antikoagülan Tedavi 2006 Mahmut TÖBÜ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Günümüzde ölüm nedenlerinin başında trombotik hastalıklar gelmektedir. ABD de her yıl altı milyon kişi trombotik olaylardan etkilenmekte ve iki milyon kişi ise ölmektedir. Tromboz gelişimi damar bütünlüğünün bozulması ve/veya damar endotel hücre uyarılması ile pıhtılaşma sistemindeki doku faktörü yolu ve trombositlerin uyarılması ile gelişmektedir (1, 2). Standart heparin (SH-anfraksiyone heparin), yaklaşık 50 yıldır trombotik hastalıkların tedavisinde kullanılan temel ilaç konumundadır. Gerek yan etkileri ve gerekse farmakokinetik-farmakodinamik sınırlamaları nedeniyle, heparine alternatif ilaçların araştırılması süre gelmektedir. Heparin sonrasında, warfarinin bulunması, düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) in, sentetik heparin pentasakkaritin (fondaparinux), oral trombin inhibitörlerinin (ximelegatran-melegatran) geliştirilmesi antikoagulan tedavide ideali bulmaya yönelik çalışmaların sonucudur. Antikoagülan tedavi denildiğinde in vitro etkinlik, yani ilaçların global pıhtılaşma testlerine etkisi (antitrombin; anti-iia), antitrombotik etkinlik kavramında ise, in vivo tromboz oluşumunu engellemesi (anti-xa aktivitesi) anlatılmak istenmektedir. Bir molekülün anti-iia aktivitesi azalınca global testlere etki yapmamakta fakat anti-xa aktivitesi devam ettiğinden antitrombotik etki göstermektedir. Nitekim günümüzde kullanılan DMAH ler tedavi dozlarında, global pıhtılaşma testlerini bozmamakta, ancak antitrombotik etki göstermektedirler. Gerek etkinlik ve gerekse güvenlik açısından in vitro ile in vivo etkiler her zaman paralellik göstermemektedir. Anti-Xa ve anti-iia aktivitelerinin trombozu engellemede etkinliği gösterilmiştir. Ancak bu oranın kanama üzerine etkinliği çok açık değildir. Bu nedenle günümüzde kullanılan heparin ve derivelerinde anti-xa/anti-iia kavramı sorunlar yaratmaktadır ve anti-xa/anti-iia oranı esrarını korumaktadır. Klinik uygulamada heparin ve warfarin kullanımı sırasında görülen istenmeyen yan etkiler bu ilaçlara alternatif yeni ajanların geliştirilmesi konusunda yoğun araştırmalara yol açmıştır. İdeal antitrombotik ilaç denildiğinde pek çok özellikleri bir arada bulundurması istenmektedir. Bunlar başlıca; 1. Biyolojik köken yerine sentez yolu ile elde edilmesi istenmekte, böylece her üretim aşamasında aynı özellikteki ürünün elde edilmesi amaçlanmakta, standardizasyonun kolaylıkla yapılabilmesi istenmektedir. 2. Elde edilen ilacın sadece trombin veya FXa üzerine etkili olması başka enzimleri inhibe etmemesi istenilmektedir. Fakat tromboz patogenezi aydınlandıkça ve pıhtılaşma sisteminin fibrinolitik sistem, inflamasyon ve hücre proliferasyonu ile ilişkisi saptandıkça, bu amacın yeterli olmayacağı gündeme gelmiştir. Polifarmasötik etkili ilaçlar daha fazla önem kazanmaktadır. 3. Gerek trombin ve gerekse FXa inhibisyonunda aracı molekül kullanılmaması (AT veya heparin kofaktör II gibi) 4. Trombinin her türlü şeklini (serbest ve fibrine bağlı) etki etmesi, 5. Güçlü bir trombin inhibisyonu istenmemektedir. Gereğinden fazla olmaması yani, kanamaya yol açmaması, 5. İLK BASAMAK KURSU 81

TÖBÜ M. Antikoagülan Tedavi 6. Antitrombotik ajanın endotelin antitrombotik özelliklerini güçlendirmesi (TFPI, t-pa salınımı gibi), 7. Geniş bir tedavi aralığının olması, 8. Laboratuvar izlemine gerek duymaması, 9. İstenmeyen etkilerin kolaylıkla ortadan kaldırılması, gerek özel ajanlarla veya gerekse kan ve kan ürünleri kullanımı ile ortadan kaldırılması (heparin ve türevlerinin protamin sülfat ile nötralizasyonu gibi), 10. Oral kullanım, hızlı etki başlangıcı, uzun yarılanma ömrü ve günlük sabit dozda uygulanabilmesi 11. İlaçlar ve diyet faktörlerinden etkilenmemesi, 12. HIT oluşumuna ve ilaca karşı antikor gelişime yol açmaması (Heparin ve deriveleri; hirudin ve deriveleri). 13. İstemeyen metabolik ve hematolojik yan etkiler oluşturmamalı, 14. Hastaneye yatırılmadan ayaktan tedavi imkanı doğurması, 15. Ucuz olması istenmektedir. Bu bilgiler ışığında günümüzde kullanılan indirekt trombin inhibitörleri (heparin, DMAH, pentasakkarit) ve direkt trombin inhibitörleri (Hirudin ve türevleri) ile oral antikoagulanlar (warfarin/ kumadin ile Ximelagatran ve melagatran) gözden geçirilecektir. STANDART HEPARİN VE DÜŞÜK MOLEKÜL AĞIRLIKLI HEPARİNLER: KLİNİK KULLANIM Heparin Etki mekanizması Heparin, molekül ağırlığı, antikoagülan aktivite ve farmakokinetik özellikleri ile heterojen bir yapı gösterir. Heparin çeşitli konumlarında sülfat kökleri içeren idorinük asit ve D-glukozaminden oluşmuş bir polisakkarittir. Heparin canlı dokulardan ve mast hücrelerinden elde edilen, birbirini aynı olan farklı uzunluktaki polisakkardid zincir karışımından oluşmaktadır. Bu nedenle molekül ağırlığı ortalama olarak verilmektedir (3000-30.000 Da; ortalama 15.000 Da). Canlı dokulardan elde edildiğinde, her sentez aşamasında standardizasyon problemleri yaşanmaktadır (3). Heparin molekülünün antikoagülan etkisi için bir plazma faktörü olan antitrombin (AT) e gereksinim duyar. Heparindeki pentasakkarit zinciri yoluyla molekül AT ile bağlanır. Böylece hem standart heparin hem de DMAH antitrombin yoluyla faktör Xa yı inaktive eder. Faktör Xa inhibisyonuna karşın, AT aracılı trombin inaktivasyonu için heparin-antitrombin ve trombin kompleksine gereksinim vardır ve buradaki heparin molekülü 18 sakkarit ünitesinden büyük olmalıdır (4). Diğer bir mekanizma olan heparin kofaktör II (HCII) aracılığıyla trombini inaktivasyonu olup bunun için en az yirmidört sakkarit ünitesine gereksinim vardır. Yüksek molekül ağırlıklı heparinler(sh), DMAH lere göre dolaşımdan daha hızlı temizlenir. Heparin AT aracılığı ile etki yaptığından bir indirekt trombin inhibitörü olarak kabul edilmektedir. Heparin-AT kompleksi trombin yanında, FXIa, FXa ve FIXa yı da inhibe etmektedir. Heparin kullanımına bağlı sınırlamalar Heparin kullanımına ait bazı sınırlamalar söz konusudur. Heparin plazma proteinlerine, trombositlerden salınan proteinlere (Platelet Faktör 4) ve endotel hücrelerine bağlanır. (5) Böylece hem tedavi sırasında etkin dozda farklılıklara hem de tromboz ile giden heparine bağlı trombositopeni (HIT) gelişimine yol açar. Heparin akut faz proteinlerine de bağlanırlar ve bu şekilde akut faz yanıtı artmış olgularda ilaç etkinliğinin azalmasıne neden olurlar. Heparin n fibrine bağlı trombini ve trombüs içinde aktive trombositlere bağlı Faktör Xa yı inaktive etme yeteneği azdır. Bu ise heparin tedavisi sırasında trombüsün giderek büyümesine ya da heparin kesildikten sonra pıhtı oluşumunun tekrar aktive olmasına neden olmaktadır (6). Heparin tedavisi başlangıç dozu Heparn tedavi uygulaması subkutan ve intravenöz yolla olmaktadır. Subkutan tedavi düşük doz (12 saat arayla 5,000 U), orta doz (12 saat arayla 12,500 U ya da 15,000 U) ve yüksek terapötik doz (>35,000 U toplam günlük doz iki eşit doza bölünerek) şeklindedir. Başlangışta 5000U bolus sonrası 15,000 U heparin subkutan 12 saat arayla verilmesi ile 30,000 U nin sürekli infüzyon olarak verilmesi karşılaştırılmış, 24 saatte aptt ile tedavi edici düzeye ulaşma subkutan yolda olguların % 37 sinde iken sürekli infüzyonda % 71 düzeyinde gerçekleşmiştir (7). Subkutan uygulama ile tepe plazma düzeyine 3 saatte ulaşmaktadır. 82 5. İLK BASAMAK KURSU

Antikoagülan Tedavi TÖBÜ M. Tablo 1. Heparin doz ayarlaması aptz (s) Bolus (U) Stop (dak) İnfüzyon hızı (ml/saat) Sonraki aptz < 50 5000 0 +3 (+2880 ) 6.saat 50-59 0 +3 (+2880 ) 6.saat 60-85 0 0 (0 ) ertesi sabah 86-95 0-2 (-1920 ) ertesi sabah 96-120 30-2 (-1920 ) 6.saat >120 60-4 (3840) 6.saat Heparin konsantrasyonu 40 Ü/ml, Başlangıç dozu 5000 ünite İV bolus, Sonra 24 saatte 32000 ünite infüzyon, İlk aptz bolus uygulamadan 6 saat sonra Venöz tromboembolizm olguları için heparin dozu kiloya bağlı olup 80 U/kg bolus ve bunu 18 U/kg/saat infüzyon ile devam edilmesidir. Koroner trombozlu olgularda ise daha düşük dozlar uygulanır. American College of Cardiology ye göre anstabil anjina ve ST segment yüksekliği olmayan myokard infaktüsü olgularında 60-70 U/kg (maksimum 5000U) bolus sonrası 10-15 U/kg/saat (maksimum 1000 U/saat) infüzyondur (8, 9). Rekombinant t-pa uygulanan akut ST segment yüksekliğine sahip myokard infaktüs olgularında 60 U/kg (maksimum 4000 U) bolus ve 12 U/kg (maksimum 1000 U/saat) infüzyondur. Glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte perkutan koroner girişim uygulanan olgularda ise 70 U/kg bolus ve ek boluslarla aktive pıhtılaşma zamanı (ACT) değerini 200 saniyenin üzerinde tutmaktır (10). Trombolitik tedavi ve glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri ile heparine ait kanama riski artmaktadır. Yakın zamanda geçirilen cerrahi, travma ve invaziv girişimler, hemostatik defekt varlığı kanama riskini arttırmaktadır. Heparin tedavisi ve laboratuvar izlem Heparin tedavisinin izlenmesi başlıca aptt, daha yüksek dozlar gerektiğinde ACT ile yada heparin düzeyinin protamin sülfat titrasyon testi ya da anti-faktör Xa testi ile yapılır. Veniz tromboemboli olgularında kritik tedavi edici heparin düzeyi aptt ile ölçüldüğünde ilk 24 saat içinde hastanın kontrol değerinin ya da normal aptt nin üst değerinin 1.5 katına ulaşmalıdır. Bu değerdeki antikoagülan yanıt protamin sülfat titrasyontesti ile 0.2-0.4 U/ml ye, anti-faktör Xa assay ile 0.3-0.6 U/ml ye, kromojenik anti-faktör Xa assay ile 0.3-0.7 U/ml ye karşılık gelir (5, 11, 12). Venöz trmboembolizm olgularında ilk 24 saat içinde Tablo 2. Vücut ağırlığına göre heparin uygulaması APTZ (s) Doz değişikliği (U/kg/saat) Ek tedavi < 35 + 4 80 U / kg bolus 35-45 + 2 40 U / kg bolus 46-70 0 0 71-90 -2 0 > 90-3 İnfüzyona 1 saat ara ver Heparin 25 000 U, 250 cc %5 Dextroz içinde, Başlangıç dozu 80 U / kg, infüzyon 18 U/kg, İlk aptz bolus uygulamadan 6 saat sonra bak, aptz terapödik düzeye gelince günde 1 kez kontrol tedavi eden düzeye ulaşılamaması tekrarlayan tromboemboli riskini arttırmaktadır. İlk 24 saat içinde aptt ile istenen düzeye ulaşılan olgularda tromboembolinin tekrarlama riski 3 kat daha azdır. İdame aptt ortalama kontrol değerin yada normal aptt üst değerinin 1.5 ile 2.5 katı arasında olmalıdır. Bolus doz uygulamadan 6 saat sonra aptt bakılmalıdır (13). Heparin dozunun ayarlanması ile ilgili değişik uygulama protokolleri vardır. Bunlardan biri Cruickshank ve arkadaşları tarafından ortaya konan ve infüzyon dozuna göre heparin doz ayarlaması (Tablo 1) olup tedavi edici aptt düzeyi 60-85 saniye olarak alınmıştır (14). Diğer bir uygulama Raschke ve arkadaşları tarafından sunulan kiloya dayalı tedavi şeklidir (15). Akılda tutulması gereken bir nokta kumadin tedavisi genellikle heparin tedavisi ile eş zamanlı başladığından her iki ilacın birlikte uygulanması kumadin kullanımına bağlı aptt de beklenenden daha fazla uzama olacaktır (INR de her 1 artış, aptt yi yaklaşık 16 saniye uzatmakta). Sonuçta tedavi dozunun üzerinde aptt saptanan 29 olgudan 10 olguda gerçekte istenen heparin düzeyinin elde edilemediği görülmüştür (16). Heparin kullanımına bağlı başlıca yan etkiler olan kanama, trombositopeni ve osteoporoz unutulmamalıdır. Anfraksiyone heparin alan olgularda heparine bağlı trombositopeni riski nedeniyle trombosit sayısının düzenli izlenmesi gerekmektedir. Tedavi dozunda anfraksiyone heparin kullanan olgularda 14 güne kadar ya da heparin kesilene dek günaşırı trombosit sayımı yapılmalı, proflaktik doz anfraksiyone heparin ya da DMAH alanlarda 4 ile 14 gün arası ya da heparin kesilene dek her 2-3 günde bir trombosit sayımı yapılmalı, son 100 gün içinde anfraksiyone heparin alanlarda her iki heparin 5. İLK BASAMAK KURSU 83

TÖBÜ M. Antikoagülan Tedavi tedavisi başlangıcında bazal trombosit sayımı yapılmalı ve 4 saat içinde tekrarlanmalıdır (17). Venöz tromboembolizmin önlenmesinde başlıca perioperatif dönemde düşük doz subkutan heparin önerilmektedir. Alışılmış doz 5,000 U subkutan anfraksiyone heparin operasyondan 2 saat önce ve postoperatif her 8 ile 12 saat arayla uygulanmasıdır. Bu yolla derin ven trombozu ve pulmoner emboli riski önlenmektedir(18, 19). Klinik uygulamada heparin resistansı unutulmamalıdır. Hastanın tedavi edici dozda aptt değerine ulaşmak için 24 saatte 35,000 U den fazla heparine gereksinim göstermesidir. Başlıca nedenleri artmış heparin klirensi, heparin bağlayan proteinlerde artış, fibrinojen ve faktör VIII düzeyinde artış ve antitrombin eksikliği gelmektedir. Bu şekilde venöz tromboemboli olgularında aptt yerine anti-faktör Xa heparin konsantrasyonunu 0.35-0.7 U/ml olacak şekilde düzenlemek akılcı bir yaklaşımdır. DMAH ler Ortalama molekül ağırlığı 5000 Da olup anfraksiyone heparinin depolimerizasyonu ile elde edilir (20). Düşük molekül ağırlığından dolayı plazma proteinlerine ve hücrelere daha az bağlanırlar. Anfraksiyone heparin gibi faktör Xa yı inaktive eder ve plazma proteinlerine daha az bağlandığı için daha düşük dozda daha belirgin etki gösterir. Buna karşılık heparin, trombin, antitrombinden oluşan ternary kompleks oluşumu için yeterli sakkarit ünitesi (en az 18 sakkarit ünitesi olmalı) içermediğinden DMAH lerin trombin üzerine etkisi azdır. Heparin molekülüiçin anti-faktör Xa/antifaktör IIa oranı 1:1 iken DMAH ler için bu oran molekül büyüklüğüne göre 2:1 ile 4:1 arasında değişmektedir. DMAH ler düşük dozda subkutan biyoyararlanımı %100 olup plazma proteinlerie daha az bağlandığı için anfraksiyone heparin ile karşılaştırıldığında uygulanan doza göre yanıt ilişkisi daha belirgindir. Eliminasyon yarı ömrü subkutan uygulama sonrası 3 ile 6 saat olup standart heparinin aksine dozdan bağımsızdır. Bu yüzden DMAH ler kiloya uygun dozda laboratuar izlem gerektirmeden uygulanabilir. Avrupa Farmakope sine göre bir heparin derivesine DMA Heparin diyebilmek için, aşağıdaki özellikleri içermesi gerekmektedir (21). 1. Ortalama moleküler ağırlığı 8 kda dan az olmalı, 2. FXa yı inhibe etme gücü 70 U/mg Anti- Xa dan büyük, FIIa yı inhibe etme gücü ise 40 U/mg dan küçük olmalı, 3. Anti-Xa aktivitesi ile anti-iia aktivite oranı >1.5 olmalıdır. Ancak Dünya Sağlık Örgütü, DMAH ler için standart olarak Anti-FXa/Anti-IIa oranını 2.5 olarak bildirmiştir. Hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın, elde edilen DMAH molekül olarak SH in 1/3 ü kadardır (ortalama 5000 Da) DMAH lerin standart heparine üstünlükleri aşağıda verilmiştir (22). DMAH lerin standart heparine üstünlükleri 1. Trombini Faktör Xa ya göre daha az inhibe eder. 2. Deri altı yolu ile kullanıldığında biyoyararlanımı yüksektir. 3. Yarılanma ömrü daha uzun, plazma proteinleri ve endotel hücrelerine, makrofajlara daha az bağlanır. 4. Günde tek veya iki doz olarak kullanılabilirler. 5. Özel koşullar dışında laboratuar izlemi gerektirmeden devamlı antitrombotik etki gösterirler. 6. Platelet Faktör 4 edaha az bağlanır, HIT (Heparine bağlı immun trombositopeni) daha az sıklıkla görülür. 7. Osteoklast aktivasyonu ve osteopeni sıklığı daha azdır DMAH ler venöz tromboembolinin önlenmesi ve tedavisinde standart heparin kadar etkilidirler (23). Bunun yanında stroke ve anstabil anjinada kullanılmaktadır. Mekanik kalp kapağı replasmanı sonrası antikoagulan tedavide ve oral antikoagulanın kontendike olduğu mekanik kapak olgularında anfraksiyone heparin kadar etkilidir (24). DMAH ler proflaksi amacıyla sabit dozda, tedavi amacıyla ise vücut ağırlığına göre uygulanır. Laboratuar izlemi genellikle gerekli değildir. Ancak böbrek yetmezliği ve obesite olgularında laboratuar izlemi yapılmalıdır (25). Bu amaçla pıhtılaşmaya dayalı anti-faktör Xa testi (Heptest), kromojenik anti-faktör Xa testi uygulanabilir. Tedavinin kiloya göre ayarlanarak subkutan uygulanması ile ortalama 4 saatte anti-faktör Xa aktivitesi ortalama 4 saatte pik yapar ve bu izlem yapılacağı zaman önerilen dönemdir. (26). Tek başına anti-xa aktivitesinin inhibisyonu ile yeterli antitrombotik etki yaptığı klinik çalışmalarla gösterilmiştir (27) Her bir molekül kendine ait özel moleküler ve yapısal farklılıklar gösterir Bu yüzden tedavi sırasında anti-xa aktivitelerine bakarak DMAH ler arasında 84 5. İLK BASAMAK KURSU

Antikoagülan Tedavi TÖBÜ M. değişim yapmak uygun değildir. (28). Günde tek doz uygulama sırasında hedef anti-xa aktivitesi tinzaparin için 0.85 U/ml iken nardoparin ve dalteparin için sırasıyla 1.3 U/ml ve 1.05 U/ml. dir (29). Pentasakkarit (Fondaparinux) Heparin zincirinin üzerinde, AT e bağlandığı beş şeker ünitesinden oluşan özel bir bölümdür. AT e bağlanma sadece anti-xa inhbisyonu yapmakta, anti-iia yı inhibe etmemektedir. Bu nedenle pentasakkarit indirekt selektif Xa inhibitörüdür. Sentetik yoldan elde edilir ve her seferinde aynı kalitede ürün elde edilmektedir. Günümüzde pentasakkarit ortopedik cerrahi sonrasında ven tromboz proflaksisinde onay almıştır (30,31). Gerek kardiyoloji alanında (32,33), gerek diğer cerrahi işlemlere ve gerekse medikal hastalarda (34) tromboz proflaksisinde ve tedavisinde (35), pulmoner emboli tedavisinde (36) çalışmalar yapılmaktadır. Fondaparinux başlıca standardizasyon sorunu olmayışı, uzun yarı ömrü ve tek ve sabit doz kullanılması ve PF4 ile etkileşiminin olmayışı ile üstünlüklere sahipken parenteral uygulanışı, kanama riskinin DMAH den fazla olması, TFPI salınımının olmayışı, maliyet yüksekliği ve nötralize edilememesi olumsuz yönleridir (37-39). DİREKT TROMBİN İNHİBİTÖRLERİ Hirudin ve Deriveleri İlk direkt trombin inhibitörü olup etkisini antitrombinden bağımsız olark gösterir. Trombin molekülü üzerinde aktif bölge, fibrinojen bağlayan bölge ve antitrombin bağlayan bölge olmak üzere üç bölge vardır. Hirudin, aktif bölge ve fibrinojen bağlayan bölgeye bağlandığı için güşlü bir trombin inibitördür. Bağlanma geri reversibldir ve hem fibrine baağlı trombine hem de fibrine bağlı olmayan serbest trombine etkili oluşu bir üstünlüktür. Halbuki heparin-at kompleksi sadece serbest trombine etki etmekte, fibrine bağlı trombin üzerine etki göstermemektedir. Parenteral yolla uygulanır ve derialtı yoluyla emilim % 100 e yakındır (40). Tedavinin izlenmesinde aptz testi kullanılabilmesine rağmen ECT (Ecarin Clotting Time) testi hirudin ile tedavinin izlenmesinde spesifik bir testtir (41). 1998 yılında HIT olgularında kullanım için onay almıştır. Bivalirudin bir hirudin türevi olup girişimsel kardiyolojide ve HIT de kulanılmaktadır (40). Argatroban sentetik bir L-arginin türevidir. HIT tedavisinde onay almıştır (42). Argatroban tedavisi gören HIT olgularında hirudinin aksine ilacın antikoagulan etkisini değiştirebilen antikor gelişmediği için daha güvenle kullanılmaktadır. Ximelagatran, oral olarak kullanılan bir direkt trombin inhibitörü olduğu için oral antikoagülan ilaçlar başlığı altında değerlendirilecektir. ORAL ANTİKOAGÜLANLAR Warfarin / Kumadin Bu grup ilaçlar ya 4 hidroksi-coumarin ya da 1,3-indanedione türevidir. İndanedion türevleri ağırlıklı olarak Avrupa da, Coumarin türevleri ülkemizde ve ABD de kullanılmaktadır. FII, FVII, FIX, FX ve doğal antikoagülan proteinler olan protein C ve protein S in karaciğerde sentez sonrasında işlevsel rol kazanması için K vitaminine gerek vardır. Karaciğerde sentezlendikten sonra, moleküllerin amino terminal kısımlarındaki glutamik asit residülerinin gama karboksilasyonuna ihtiyaç vardır. Gama karboksilasyon için, indirgenmiş K vitamini bir koenzim olarak rol oynamaktadır. İndirgenmiş K vitamininin oluşumunu sağlayan enzimler ise, vitamin K epioksid redüktaz ve vitamin K redüktaz dır. Warfarin bu enzimleri inhibe ederek indirgenmiş vitamin K oluşumunu azaltır. İndirgenmiş vitamin K olmayınca, karaciğerde sentezlenen bu faktörler gama karboksillenemeyecek ve işlevsel faktörler şeklini alamayacaklardır. İşlevsel olmayan faktörler membran fosfolipidlerine kolaylıkla bağlanamayacak ve gerek koagülasyonda ve gerekse antikoagülasyonda rol oynayamayacaklardır (44). Warfarin başlıca albumin olmak üzere proteine bağlanır. Biyolojik olarak aktif kısım ise serbest kısımdır. Warfarin güçlü antitrombotik etkiye sahip bir ilaçtır. Örneğin, atrial fibrilasyonu olan hastalarda iskemik inme sıklığını %70 oranında ve düşük riskli derin ven trombozlu hastalarda ise tekrarlama olasılığını %90 oranında azaltmaktadır. Ancak warfarin kullanımı kısıtlayan önemli faktörler; etki başlangıcının geç oluşu, pek çok ilaç ve diyetsel faktörden etkilenmesi, laboratuar izleminin gerekliliği, antikoagulan tedavi başlangıcında düşük olabilen protein C ve S değerlerin daha da düşebileceğinden warfarine bağlı deri nekrozları görülebileceğidir (45). Laboratuar izlem: Warfarin etkisini ölçmek için kullanılan Protrombin zamanı testi FII, FVII ve FX aktivitesinde azalma durumunda duyarlı fakat FIX aktivitesinde azalma durumunda duyarlı değildir. 5. İLK BASAMAK KURSU 85

TÖBÜ M. Antikoagülan Tedavi Farklı tromboplastinlerin ve farklı laboratuarların etkilerini standardize etmek için INR (International Normalized Ratio) kullanılmaktadır. Venöz tromboemolizm tedavisinde hedeflenen INR düzeyi 2 ile 3 arasındadır. Mekanik kalp kapağı olan olgularda ise 2.5 ile 3.5 arasında tutulur. Başlangıç dozu 5 mg/gün, yaşlı olgularda ise biraz daha düşüktür. Kişiler arasında tedavi dozuna ait duyarlılık farkı warfarini inaktive eden karaciğerdeki sitokrom P- 450 enzimindeki polimorfizme bağlıdır (46). Oral antikoagulan tedavinin taşınabilir koagülometre ile hasta tarafından ayarlanması ile klinik hekim tarafından ayaktan izlemi karşılaştırıldığında INR değerinin hedeflenen düzeyde tutulması her iki grupta da aynı olmasına rağmen hemoraji ve tromboz gibi major komplikasyonlar (% 7.3 ile % 2.2) ve minör kanama (% 4.1 ile % 1.6) oranı hastanın kendi koagulometresi ile takibinde daha az oranda görülmüştür (47). Warfarin tedavisine bağlı kanama antikoagulan tedavinin derecesi ile ilişkilidir. Atrial fibrilasyonlu olguda INR değeri 4 ün üzerinde iken risk artmaktadır (48). Warfarin kullanan olguda aşağıdakilerden bir yada daha fazlası varlığında kanama riski artmaktadır (49-51). 75 yaşın üzerinde olması Hipertansiyon (sistolik 180mmHg ve diasolik 100 mmhg nın üzerinde olması Akut veya kronik alkolizm, karaciğer hastalığı İlaç uyumu yetersizliği Kanama lezyonları varlığı (gastrointestinal kan kaybı, peptik ülser, intrakranial kanama) Koagülasyon defektleri, trombositopeni Nonsteroid antiinflamatuar ilaç kullanımı INR değerinin düzensiz seyretmesi ve INR nin 3 ten büyük olması Warfarin teratojenik etki nedeniyle gebelikte kontrendikedir. Ximelagatran ve Melagatran 1940 lardan günümüze, güçlü bir antitrombotik etki ile birlikte pek çok sıkıntıları taşımasına rağmen warfarin, oral antikaogülan tedavide tek ilaç olarak kalmıştır. Ancak son yıllarda yapılan araştırmalarda yeni oral direkt trombin inhibitörleri bulunmuştur. İlk oral direkt trombin inhibitörü Ximelagatran (XiM) olup, melagatran (Mel) ise, bu ilacın parenteral olarak kullanılabilen aktif formudur. XiM hızlı etki başlangıcına sahip olup oral kullanımdan 1.6-1.9 saat sonra pik değeri elde edilir. PZ ve aptz sürelerine pek etki etmediğinden laboratuar izlemi önerilmemektedir. Emilim besinlerden etkilenmemekte, ancak renal fonksiyon bozukluğu olanlar ve yaşlılarda atılım uzayabilmektedir. En önemli yan etkisi kanama ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluktur (52). XiM ortopedik cerrahi sonrası tromboproflakside (53), DVT unun ikincil proflaksisinde (54) ve atrial fibrilasyona bağlı iskemik inmenin ikincil korunmasında (55) kullanılması için onay alma çalışmaları devam etmektedir. Kaynaklar 1. Fareed J, Hoppensteadt DA, Bick RL. An update on heparins at the begining of the new millenium. Semin Thromb Hemost 2000;26(suppl 1):5-21 2. Hoffman Mionroe D.M. A cell-based model of hemostasis. Tromb Haemost 2001;85:958-65 3. Linhardt RJ, Günay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(3):5-16 4. Weitz J. Low-molecular weight heparins. N Eng J Med 1997; 337(10): 688-99 5. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecularweight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 188S. 6. Weitz J, Hudoba M, Massel D et al. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparinantithrombin III but is suspectible to inactivation by antithrombin III-dependent inhibitors. J Clin Invest 1990; 86:385-91 7. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, et al. Continuous intravenous heparin compared with intermittent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal vein thrombosis. N Engl J Med 1986; 315:1109-1114 8. Antman EM, Beasley JW, Califf RM, et al. ACC/AHA guidelins for the management of patients with unstable angina and non-st segment elevation myokard infarction: a report of the American College of Cardiology. American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of patients with unstable angina. J Am Coll cardiol 2000;36:970-1062. 9. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction: a report of the ACC/ AHA Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction) J Am Coll Cardiol 1999; 34:890-911. 10. EPILOG Investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade and low-dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Eng J Med 1997; 336:1689-1696. 11. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest 2004; 126:401S- 428S. 86 5. İLK BASAMAK KURSU

Antikoagülan Tedavi TÖBÜ M. 12. Olson JD, Arkin CF, Brandt JT, et al. College of American pathologists Conference XXXI on laboratory monitoring of anticoagulant therapy: laboratory monitoring of unfractionated heparin therapy. Arch Pathol lab Med 1998; 122: 782-798. 13. Hull RD, Raskob GE, Brant RF, et al. Relation between the time to achieve the lower limit of APTT therapeutic range and recurrent venous thromboembolism during heparin treatment for deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 157: 2562-2568. 14. Cruickshank MK, Levine MN, Hirsh J, et al. A standard heparin nomogram for the management of heparin therapy. Arch Intern Med 1991; 151:333-337. 15. Raschke RA, Gollihare B, Peirce JC. The effectiveness of implementing the weight-based heparin nomogram as a practice guideline. Arch Inter Med.1996; 156:1645-1649. 16. Kearon C, Johnson M, Moffat K, et al. Effect of warfarin on activated partial thromboplastin time in patients receiving heparin Arch Intern Med 1998; 158:1140-1143. 17. Warkentin TE, Greinacher A. heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and thrombolytic Therapy. Chest 20004; 126:311-337. 18. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients. Results of meta-analysis. Ann Surg 1988; 208:227-240. 19. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomised trials in general, orhhopedic and urologic surgery. N Eng J Med 1988; 318:1162-1173. 20. Fareed J, Jeske W, Hoppensteadt D, et al. Are the available low-molecular-weight heparin preparations the same? Semin Thromb Hemost. 1996;22 Suppl 1:77-91. 21. European Pharmacopeia Commision. Pharmeuropea 1991;3:161-165 22. Demir M, Vural Ö. Düşük molekül ağırlıklı heparinler: temel kavramlar. II. Ulusal Tromboz, Hemostaz ve Anjioloji Kongresi, 7-8 Kasım 2001 23. Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, et al. A meta-analysis comparing low molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thrombooembolism: Examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000; 160:181-188. 24. Montalescot G, Polle V, Collet JP, et al. Low molecular weight heparin after mechanical heart valve replacement. Circulation 2000; 101:1083-1086. 25. Kessler CM. Low molecular weight heparins: Practical considerations. Semin Hematol 1997; 34:35-42. 26. Kessler CM, Esparraguera IM, Jacobs Hm, et al. Monitoring the anticoagulant effects of a low molecular weight heparin preparation. Am J Clin Pathol 1995; 103:642-648. 27. Samama MM, Gerotziafas GT. Comparative pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 2000;26(1 suppl):31-37 28. Fareed J, Bick R. Differentiation of low molecular weight heparins: Practical implications. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 2004; 10(4): 299-300. 29. Boneu B, demoerloose P. How and when to monitor a patient treated with low molecular weight heparin. Semin thromb Hemost 2001; 27:519-522. 30. Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR, Turpie AGG. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hipfracture surgery. N Eng J Med 2003; 345:1294-1304 31. Turpie AGG, Bauer KA, Eriksson BI, Lassen MR. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 359:1721-1726 32. Vuillemenot A, Schiele F, Meneveau N, Claudel S, Donat F, Fontecave S, Cariou R, Samama MM, Bassand JP. Efficacy of a synthetic pentasaccharide, a pure factor Xa inhibitor, as an antithrombotic agent-a pilot study in the setting of coronary angioplasty. Thromb Haemost 1999; 81:214-220 33. Walenga JM, Jeske WP, Bara L, Fareed J, Samama MM. Development of a synthetic heparin pentasaccharide as an antithrombotic drug. In: New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis, eds: Sasahara AA, Loscalzo J, II.edition, Marcel Dekker Inc., New York, 2003, pp:241-264 34. The Artemis Study Group. Arixtra significantly lowers thr risk of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. PR Newswire, July 14, 2003 35. The Rembrandt Investigators. Treatment of proximal deep vein thrombosis with a novel synthetic compound (SR90107A/ORG31540) with pure anti-factor Xa activity. Circulation 2000; 102:2726-2731 36. The Matassie Investigators. Subcutaneous fondaparinux versus unfractionated heparin in the initial treatment of pulmonary embolism. N Eng J Med 2003; 349:1695-1702 37. Walenga JM, Jeske WP, Bara L, Samama MM, Fareed J. Biochemical and pharmacological rationale for the development of a synthetic heparin pentasaccharide. Thromb Res 1997; 86:1-36 38. Walenga JM, Jeske WP, Samama MM, Frapaise FX, Bick RL, Fareed J. Fondaparinux: a synthetic heparin pentasaccharide as a new antithrombotic agent. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11(3):397-407 39. Turpie AG, Eriksson BI, Bauer KA, Lassen MR. New pentasaccharides for the prophylaxis of venous thromboembolism: clinical studies. Chest 2003; 123 (suppl 6):371S-378S 5. İLK BASAMAK KURSU 87

TÖBÜ M. Antikoagülan Tedavi 40. Bates SM, Weitz JL. Direct thrombin inhibitors for treatment of arterial thrombosis: potential differences between bivaluridin and hirudin. Am J Cardiaol 1998; 82(8B):12P-18P 41. Iqbal O, Tobu M, Aziz S, et al. Successful use of recombinant hirudin and its monitoring by ecarin-clotting time in patients with heparin-induced thrombocytemia undergoing off-pump coronary artery revascularization. J Card Surg 2005; 20(1):42-51. 42. Argatroban anticoagulant therapy in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2001; 103:1838-43. 43. Walenga JM, Ahmad S, Hoppensteadt D, et al. Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res. 2002; 105(5):401-405. 44. Uras F, Uras AR. Protrombinin dünü-bugünü. IV. Ulusal Tromboz, Hemostaz ve Anjioloji Kongresi Kitabı, Ed. Ulutin ON., May Matbaacılık Ltd., İstanbul, 2003, s. 85-95 45. Crowther MA. Oral direct thrombin inhibitors. In: New therapeutic agents in thrombosis and thrombolysis, eds: Sasahara AA, Loscalzo J, II.edition, Marcel Dekker Inc., New York, 2003, pp:265-271 46. 47. 48. Torn M, Van Der Rosendaal FR. Lowering the intensity of oral anticoagulant therapy: effects on the risk of hemorrhage and thromboembolism. Arch Intern Med 2004; 164:668-673. 49. Fitzmaurice DA, Blann AD, Lip GY. Bleeding risks of antiyhrombotic therapy. BMJ 2002; 325:828-831. 50. Veeger NJ, Piersma-Wichers M, Tijssen JG et al. Individual time within target range in patients treated with vitamin K antagonist: main determinant of quality of anticoagulation and predictor of clinical outcome. A retrospective study of 2300 consecutive patients with venous thromboembolism. Br J Haematol 2005; 128:513-519. 51. Oden A, Fahlen M. Oral anticoagulation and risk of death. A medical record linkage study. BMJ 2002; 325:1073-1075. 52. Duxbury B, Poller L. The oral anticoagulant saga: past, present and future. Clin Appl Thromb Hemost 2001:7(4);269-275. 53. Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl E, Lassen MR, Mouret P, Rosencher N, Kalebo P, Panfilov S, Eskilson C, Anderson. The The direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the EXPRESS study J Thromb Haemost. 2003 Dec;1(12):2490-2496. 54. Schulman S, wahlander K, Lundström T, Clason SB, Eriksson for the THRIVE III Investigators. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor Ximelagatran. N Eng J Med 2003;349:1713-1721. 55. Olsson SB, Executive steering committee on behalf of the SPORTIF III investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trial.lancet. 2003;362(9397): 1691-1698. 88 5. İLK BASAMAK KURSU