UYKU APNE SENDROMU HASTALARINDA BOZULMUŞ OTONOM SİNİR SİSTEMİ FONKSİYONU ÜZERİNE APAP IN DÜZELTİCİ ETKİSİNİN SABİT BASINÇLI CPAP İLE KARŞILAŞTIRMASI

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 7.GÖĞÜS HASTALIKLARI KLİNİĞİ ŞEF DOÇ DR SEDAT ALTIN UYKU APNE SENDROMU HASTALARINDA BOZULMUŞ OTONOM SİNİR SİSTEMİ FONKSİYONU ÜZERİNE APAP IN DÜZELTİCİ ETKİSİNİN SABİT BASINÇLI CPAP İLE KARŞILAŞTIRMASI UZMANLIK TEZİ DR. PINAR ÖZKAN İSTANBUL 2006 1

TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince yanında çalışmaktan onur ve keyif duyduğum, üstün bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, yenilikçi ve girişimci özelliklerini her zaman örnek aldığım; sabır, hoşgörü ve ilgisini benden hiç esirgemeyen, beni her zaman destekleyen ve yönlendiren, çok sevdiğim ve saydığım değerli hocam Doç. Dr.Sedat Altın a, Değerli bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, uzmanlık eğitimim boyunca ilgilerini esirgemeyen hocalarım Dr. Saadettin Çıkrıkçıoğlu na ve Doç. Dr. Filiz Koşar a ve diğer klinik şeflerimiz Doç Dr.Güngör Çamsarı ya, Doç.Dr.Pınar Yıldız a, Doç.Dr.Veysel Yılmaz a, Dr.Emel Çağlar a, Doç.Dr.Esin Tuncay a, ayrıca cerrahi klinik şeflerimiz Doç.Dr.Atilla Gürses e, Doç.Dr.M.Ali Bedirhan a, ve şef muavini Dr. İbrahim Dinçer e, Kendisinden çok şey öğrendiğim, öğretmekten hiç yorulmayan, eğitimim boyunca yardımını hep yanımda hissettiğim 7.klinik şef muavini Doç.Dr.Erdoğan Çetinkaya ya, Tezimin her aşamasında olduğu gibi tanıştığımız günden beri her konuda büyük yardım ve desteğini gördüğüm, uyku bilimine olan ilgimin doğmasına sebep olan, birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım Dr.A.Levent Karasulu ya, Servis içerisinde bilgilerinden faydalandığım, yardım ve desteklerini hissettiğim, güleryüzlü ve hoşgörülü tavırları ile birlikte çalıştığımız Dr.E.Cengiz Seyhan a, Dr.Atayla Gençoğlu na, Birlikte çalışmış olmaktan çok keyif aldığım ve şanslı olduğumu düşündüğüm, zorlukları birlikte aştığımız sevgili arkadaşlarım; Dr.Sabahattin Sert e, Dr.Gülşah Şafak a, Dr.Nurdan Kalkan a, Dr.Levent Dalar a, Dr.Sinem N. Sökücü ye, Dr.Nurdan Şimşek e, Dr.Hülya Abalı ya, Dr.Pelin Karadağ a ve özellikle tezim sırasındaki yardımları ile Dr.Kürşat Epöztürk e, Sevgilerinin ve iyi niyetlerinin karşılığını asla ödeyemeyeceğim, desteklerini hep yanımda hissettiğim, birlikte yorulduğumuz ve ekip çalışmasının tadına vardığımız başta Yurdanur Oral olmak üzere 7.kliniğin güler yüzlü tüm hemşirelerine, Uyku laboratuvarında geçirdiğim saatleri daha güzel ve eğlenceli kılan, mutluluk içinde birlikte çalıştığımız, tezimin yapım aşamasında her birinin benim 2

kadar emeği olan laboratuarımızın sertifikalı teknikerleri Oğuzhan Ası, Mehmet Cengiz e ve sekreterimiz Ünal Kapuçam a, Hep mutlulukla hatırlayacağım, sohpetlerini ve sofralarını paylaştığım, birlikte olmaktan sevinç duyduğum fedakar ve vefalı 7.klinik personeline, Hayatımda güzelden yana ne varsa en çok onların emeği, alın teri ve imzası olduğundan sevgili aileme, özellikle de annem ve babama, Kalbimin en derinliklerinden ve sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Pınar Özkan 3

İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ VE AMAÇ 6 2.GENEL BİLGİLER 7 2.1. NORMAL UYKU 7 2.2. OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU (OUAS) 8-15 2.3. OUAS NUN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLERİ 16-18 2.4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ 20-25 3.GEREÇ VE YÖNTEM 27 3.1 ÖLÇÜMLER 28-29 3.2 İSTATİKSEL ANALİZ 29-30 4.BULGULAR 31-38 5.TARTIŞMA 38-41 6.ÖZET 42 7.KAYNAKLAR 43-60 4

KISALTMALAR OUAS: Obstruktif uyku apne sendromu CPAP: continuous positive airway pressure (Sürekli pozitif havayolu basıncı) APAP: Autoadjusted continuous positive airway pressure (Otomatik CPAP) KHD : Kalp hızı değişkenliği LF: Low frequancy (Düşük frekans) HF: High frequancy (Yüksek frekans) VLF: Very low frequancy ( Çok düşük frekans) AHI: Apne hipopne indeksi REM: Rapid eye movement (Hızlı göz hareketi) NREM: Non rapid eye movement (Hızlı göz hareketi olmayan) BKİ: Beden kitle indeksi IPAP: İnspiratory positive airway pressure (inspiratuvar pozitif hava yolu basıncı) EPAP: Expiratory positive airway pressure (ekspiratuvar pozitif hava yolu basıncı) BPAP: Bilevel positive airway pressure (iki seviyeli pozitif hava yolu basıncı) KOAH: Kronik obstruktif akciğer hastalığı FFT: Fast Fourier Transform GSY: Güç spektrum yoğunluğu SDNN: Standard deviation of the NN interval SDANN: Standard deviation of the averages NN interval PSG: Polisomnografi NuHF: Düzeltilmiş HF NuLF: Düzeltilmiş LF 5

1. GİRİŞ VE AMAÇ Obstrüktif uyku apne sendromu (OUAS); uyku sırasında üst hava yolunun sürekli olarak tekrarlayan tıkanmaları ile seyreden bir tablodur (1).. Son çalışmalar OUAS a, erişkin popülasyonda oldukça sık rastlanıldığını göstermektedir. Erişkin yaştaki erkeklerin %1 5 inde, kadınların %1.2 2.5 inde OUAS görülmektedir (2,3). En sık rastlanan gece semptomu horlamayken, gündüz semptomu ise aşırı uykululuk halidir (1,4,5). OUAS, sosyal ve nöropsikolojik sonuçlarının yanı sıra kardiovaskuler sonuçlarıyla da ciddi morbidite ve mortalite kaynağıdır (6,7,8,9). Son yıllarda en çok ilgi çeken konulardan biri OUAS ve kardiovaskuler sonuçları arasındaki fizyopatolojik bağıntıdır. Tekrarlayan solunum olaylarının ve arousalların yol açtığı otonom sinir sistemi değişiklikleri, hipoksi ataklarının ve uyku yoksunluğunun yol açtığı sistemik inflamatuar değişiklikler, inceleme konusudur (6,9). OUAS nun en yaygın tedavisi sürekli pozitif hava yolu basıncı(cpap) uygulamasıdır (10). Güncel çalışmalar CPAP kullanımının başta kardiovaskuler sonuçlar olmak üzere OUAS nun tüm olumsuz etkilerini önlediğini göstermiştir(11). Ancak CPAP tedavisi ile ilgili en önemli sorunlardan biri, CPAP uyunçunun oldukça düşük olmasıdır (10). Teknolojik gelişmeler bu sorunu çözmeye yönelik değişik seçenekler üretmiştir. Bu seçeneklerden biri de otomatic CPAP adı verilen cihazlardır. Bu cihazlar gece boyu solunum olaylarını algılayarak bu olaylara basınç yanıtı verirler. Hasta konforunu arttırdığını ve toplam basınç maruziyetini azalttığını bildiren araştırmacılar vardır (12). Ancak az sayıda araştırmacı APAP cihazlarının OUAS nun kardiovaskuler sonuçları üzerine etkilerini incelemiştir (13). Kalp hızı değişkenliği (KHD) otonom sinir sistemi fonksiyonunu incelemek için yaygın olarak kullanılan non invaziv bir yöntemdir(14). KHD birim zaman içerisinde sinüs hızındaki periyodik değişiklikleri gösterir. Bu yöntem ile elektrokardiyografideki sinyallerin spektral analizi yapılmakta, parasempatik ve sempatik sinir sistemi ile ilişkili bazı özgül frekans bantlarına dayanarak kardiyak otonomik tonüs değerlendirilebilmektedir. Yüksek frekans bandı parasempatik sinir sistemi, düşük frekans bandı ise sempatik sinir sistemi göstergesi olarak alınmaktadır(15). APAP cihazlarının KHD ile değerlendirilen otonom sinir sistemi fonksiyonu üzerine akut etkileri belirsizdir. 6

Çalışmamız, APAP cihazlarının KHD üzerine etkilerini ve dolayısıyla da OUAS da bozulmuş olan otonom sinir sistemi fonsiyonunu düzeltmedeki etkisini CPAP cihazı ile karşılaştırmayı amaçlamaktadır. 2. GENEL BİLGİLER 2.1. NORMAL UYKU Uyku, hızlı göz hareketlerinin olduğu paradoksal uyku (rapid eye movement, REM) ve olmadığı yavaş dalga uykusu (non rapid eye movement, NREM) olmak üzere iki ayrı evrede incelenmektedir. I. NREM Uykusu NREM uykusu dört evreden oluşur. Evre1 ve Evre2 yüzeyel veya hafif uyku, Evre3 ve Evre4 ise derin uyku veya yavaş dalga uykusu olarak adlandırılır. Tüm gece uykusunun %75-80 ini oluşturur. Normal popülasyonda NREM uykunun evrelere göre genel dağılımına bakacak olursak; NREM Evre1: Tüm gece uykusunun %2-5 ini, NREM Evre2: Tüm gece uykusunun %45-55 ini, NREM Evre3 ve Evre4: Tüm gece uykusunun %20-25 ini oluşturur. NREM uyku fiziksel dinlenmeyi sağlar. NREM Evre3 ve Evre4 büyüme ve hücre onarımında rol oynar. Uykunun yarısını oluşturan NREM Evre1 ve Evre2 nin işlevleri ise henüz bilinmemektedir. II. REM Uykusu (paradoksal uyku) Tonik ve fazik REM olmak üzere iki bölümde incelenir. Normal popülasyonda tüm gece uykusunun %20-25 ini oluşturur. REM uykusunun ruhsal dinlenmenin sağlandığı ve rüyaların görüldüğü dönem olduğu bilinmektedir. Uyku süresince, REM dönemi 90 120 dakika aralarla gerçekleşir ve 5 30 dakika süren siklüsler halinde gece boyunca 4 6 kez tekrarlanır. REM döneminde solunum ve kalp hızı düzensizleşir, kas tonüsü azalır ve düzensiz kas hareketleri ortaya çıkabilir; sonuç olarak REM beynin aktif olduğu bir dönemdir. Gecenin ilk yarısında gerek sayı, 7

gerekse süre açısından NREM, ikinci yarısında ise REM dönemi ağırlık kazanmaktadır (16). 2.2. OBSTRÜKTİF UYKU APNE SENDROMU (OUAS) 2.2.1.Tarihçe Uyku apnesinin batı literatüründe ilk yer alışı 1666'da Aelinaus Yazıtları'ndadır. Obezite ve hipersomni ilişkisi ise Charles Dickens'ın 1837'de yazdığı ünlü romanı, Pickwick Yazıları"ındaki şişman "Joe" tiplemesinde dikkat çekmektedir. "Pickwick sendromu" terimini ilk kez Osler, 1919'da kullanmaya başlamıştır. Elektroensefalografinin 1959'da Berger tarafından kullanılmaya başlanmasıyla beraber uykunun kompleks bir aktivite olduğu ve uyanıklık ile uyku arasında farklar bulunduğu anlaşılmıştır. Elektrookülografinin kullanılmasıyla yavaş ve hızlı göz hareketleri tanımlanmış, REM fazı sırasında; rüya görme, solunumsal ve kardiyovasküler fenomenlerin farkına varılmıştır (17). Burwell ve ark. 1956'da, "Pickwick sendromu" ile obezite, aşırı uykululuk ve solunum sorunlarının ilişkili olduğunu tanımlamıştır (18). Pickwick sendromlu hastalarda uykuda solunum monitorizasyonu ile ilgili ilk yazılar 1965'de Fransa'dan Gastaut, Tassinari, Duran ve Almanya'dan Jung, Kuhlo tarafından yayınlanmıştır. Bu çalışmalarda soluk hava akımının tekrarlanan epizodlarla azalması ya da durması, "uyku apnesi" olarak tanımlanmış ve oksijen desatürasyonlarıyla ilişkili olduğu bulunmuştur. Önceleri uyku apnesinin sadece Pickwick morfolojisi olan hastalarda görüleceği düşünülmüş, fakat daha sonra bu özellikleri olmayan kişilerde de görülebileceği anlaşılmıştır (1,19). Türkiye de apne ile ilgili ilk yayın 1973 yılında Barış tarafından yapılmıştır(20). Uyku apne Sendromu ilk zamanlar trakeostomi ile tedavi edilmekteydi (21). Nazal CPAP'ın 1981'de Sullivan ve ark. tarafından geliştirilmesi ile uyku apnesinin invazif olmayan, güvenli, kolay uygulanabilir ve etkili tedavisi gündeme gelmiştir (22). 2.2.2. Epidemiyoloji OUAS, uyku sırasında hava akımının tekrarlayan tıkanmaları ile seyreden oldukça sık rastlanan bir tablodur. Günümüzde OUAS nun prevalansı erişkin popülasyonda; kadında %1.2 2.5 ve erkekte %1 5 olarak kabul edilmektedir. Bugüne dek, epidemiyolojik açıdan yapılan en geniş çalışma, Wisconsin uyku kohort çalışmasıdır. Yaşları 30 ile 60 arasında değişen 602 erkek ve kadın olgu PSG ile 8

değerlendirilmiş; erkekte %24, kadında %9 oranında obstrüktif uyku apne sendromu tespit edilmiştir. Bu grupta gündüz aşırı uykululuk sırasıyla %22 ve %17, OUAS prevalansı da erkekte %4, kadında %2 bulunmuştur. Bu çalışmada en yüksek prevalans 45 64 yaşları arasında %4.7 olarak saptanmış, 64 yaş ve üzerinde ise %1.7 olarak bulunmuştur (2). Ülkemizde de yapılan epidemiyolojik çalışmalarda, OUAS prevalansı %1.8 olarak bildirilmiştir (23) 2.2.3. Tanım ve risk faktörleri Uyku apnesinin en önemli özelliği, uyku sırasında, üst hava yolunun kollapsı ile solunumun tekrarlayıcı olarak engellenmesidir. Solunum, tamamen (apne) veya kısmen (hipopne) engellenebilir. Erişkinlerde apne; solunumun en az 10 saniye süre ile tamamen kesilmesi ve hipopne; solunumun en az 10 saniye süre ile %50 oranında azalması olarak tanımlanmıştır (24). Birçok klinisyen, hipopne tanımına, en az %4 lük bir oksijen desatürasyonu ve/veya uyanayazma (arousal) da ek olarak gerekli görmektedir. Uykunun her saati başına düşen apne ve hipopnelerin ortalama toplamı, apne-hipopne indeksi (AHİ) veya solunumsal sıkıntı indeksi (SSİ) olarak tanımlanır. AHİ, uyku apnesinin derecesini belirlemede genel bir kabul kazanmışsa da, oksijen desatürasyon indeksi (ODİ), uyanayazma (arousal) sayısı gibi değişkenler de sıklıkla kullanılmaktadır. OUAS a eğilimi artıran faktörler: I. Yaş II. Cinsiyet III. Genetik özellikler IV. Obezite (boyun çevresinin genişliği ve kısa kalın boyun) V. Kraniofasial anomaliler (retrognati, mikrognati) VI. Sigara, alkol, hipnotik ilaç kullanımı I. Yaş: Bu sendromda iki farklı yaş grubunda insidans artmaktadır. İlki, tonsiller hipertrofi veya çene anomalilerine bağlı olarak çocukluk çağı, diğeri de 45 65 yaşları arasındadır. Yaşla insidansın arttığı gösterilememiş, fakat son yıllarda yapılan bir 9

çalışmada, BKİ değişimlerinden bağımsız olarak, OUAS şiddetinin ileri yaşlarda azaldığı gösterilmiştir (25). II. Cinsiyet: Genel popülasyonda OUAS lu erkek/kadın oranı; 2.5/1 olarak saptanmıştır (2). Premenopozal kadınlarda nadirdir ve sıklıkla morbid obezite ile birliktelik gösterir (26). OUAS prevalansı, kadınlarda menopozdan sonra artmaktadır, bu da OUAS da kadın seks hormonlarının koruyucu, erkek seks hormonlarının ise eğilim yaratıcı etkisini göstermektedir. Erkeklerde üst hava yolunun mekanik özellikleri, kadınlarınki ile karşılaştırıldığında, bazı farklılıklar göze çarpmaktadır (27). Whittle ve ark. magnetik rezonans görüntüleme kullanarak, boyun yumuşak doku hacmi ve yağ dağılımı açısından yaş, BKİ ve Epworth uykululuk skalası sonuçları eşleştirilmiş, 10 normal kiloda erkek ve kadın olguyu karşılaştırmışlar ve total boyun yumuşak doku hacmi ile farengeal yağ dokusu kitlesinin erkekte daha fazla olduğunu göstermişlerdir (28). III. Genetik Özellikler: OUAS nun hem semptom hem de laboratuvar bulguları, hastaların akrabalarında normal popülasyona kıyasla daha sık görülmektedir (29). IV. Obezite: OUAS için obezite önemli bir risk faktörüdür. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1997 de, BKİ:26-30kg/m 2 olan erişkinleri kilolu, BKİ>30kg/m 2 olanları ise obez olarak tanımlamıştır (5). Obezitenin üst hava yolunu daraltarak, kollapsa neden olması konusunda, çeşitli potansiyel mekanizmalar öne sürülmüştür. Genel olarak obez OUAS lu olgular, daha büyük bir dil ve daha dar bir üst hava yolu geçişine sahiiptir (30). Ayrıca, obez OUAS lu hastalarda solunum kas gücünün azaldığı da gösterilmiştir (31). Bu nedenle, santral obezite ile OUAS birlikteliği, anormal üst hava yolu kas fonksiyonu ile ilişkilendirilebilir. OUAS lu hastalarda, kilo kaybından önceki ve sonraki çalışmalar, üst hava yolunda yapısal değişimlerden çok fonksiyonel değişimler olduğunu göstermektedir (32). Yayınlanmış epidemiyolojik çalışmaların çoğu obezitenin, OUAS riskini arttırdığını göstermektedir. Boyun çevresi ve bel/kalça oranının OUAS riski için 10

önemli belirleyiciler olduğu öne sürülmüş, fakat bu bazı çalışmaların bulguları ile desteklenememiştir (33). V. Üst Hava Yolu Anatomisi: Üst hava yolu genişliğini azaltan tüm faktörler, OUAS oluşumuna ve hastalığın şiddetinin artmasına katkıda bulunur. Retrognati veya mikrognati gibi kraniofasial anomaliler ve nazal septum deviyasyonu üst hava yolu geçişini daraltarak, uyku apnesine eğilim yaratır (34,35). Obstrüksiyonun bir başka potansiyel nedeni de, yağ depolanması veya büyük tonsillere bağlı olarak üst solunum yolunda yumuşak doku kitlesinin normalden fazla olmasıdır (36,37). Ayrıca sırtüstü pozisyonda uyumak, dil kökünün üst solunum yolunu tıkanmasına yol açarak uyku apnesinin şiddetini arttırabilir (38). Akromegali ve hipotiroidizm gibi hastalıklar da üst hava yolu pasajını daraltarak uyku apne hipopne sendromuna yol açabilir (39,40). VI. Alkol ve Sigara: Issa ve ark. yaptığı bir çalışmada, alkolün, farenksin dilatatör kas aktivitesini bozduğu ve apnelere uyanayazma cevabını azalttığı için, OUAS nun şiddetini arttırdığı göstermiştir (42). Aynı çalışmada, apnelerin sayısı ve sıklığının, alkol alındıktan sonraki ilk bir saat içindeki uykuda daha şiddetli olduğu gösterilmiştir. Stradling ve Crosby, sigara ve OUAS arasında bir ilişki gösteremezken, Wisconsin uyku kohort çalışmasında ise bağımsız bir ilişki saptanmıştır (1,42). Sigara, hem kadın hem de erkekte doza bağımlı olarak horlama prevalansını arttırmaktadır (2). 2.2.4. Tanı Klinik tabloyu OUAS olarak isimlendirebilmek için, semptomların yanı sıra laboratuvar bulguları da gerekmektedir. Tanıda kullanılan altın standart yöntem polisomnografidir (PSG). Apne-hipopne indeksinde (AHİ) 5/saat ve üzeri değerler, OUAS için sınır olarak kabul edilmiş, fakat bunun gündüz semptomları ve hastalığın uzun dönem komplikasyonları ile yeteri kadar doğru orantı gösterdiği henüz tam olarak kesinleşmemiştir (43). OUAS şiddeti AHİ değeri ile ifade edilir (Tablo 1). OUAS da en sık rastlanan semptom ve bulgular Tablo 2 de belirtilmiştir. Genellikle hastalar gürültülü horlama ve gündüz aşırı uykululuk anamnezi verirler ve takip eden yıllar içinde OUAS tanısını alırlar (42). Tedavi almamış hastaların 11

prognozunu hedef alan çalışmalar, OUAS nun progresif bir hastalık olduğunu desteklemektedir (44). Tablo 1. OUAS Sınıflandırması AHİ < 5 AHİ 5 15 AHİ 15 30 AHİ > 30 Normal Hafif Orta Ağır Horlama, OUAS nun en sık rastlanan gece semptomudur ve horlama olmaksızın apne görülmesi nadirdir (4). Epidemiyolojik çalışmalar, tek başına horlamanın, vasküler hastalıklar için bir risk olduğunu göstermektedir. Horlama, 30 40 yaşları arasında, kadınlarda %5, erkeklerde %10 oranlarında görülürken, 50 60 yaşları arasında rakamlar, %15 ve %20 ye yükselmekte, 60 yaş üzerinde ise, prevalans eşitlenmektedir. Horlama, OUAS da hastayı hekime yönlendiren anahtar semptomdur. Horlaması olan erkek olgularda, 10 yıl içinde OUAS gelişme riski yüksektir (5). Tablo 2. OUAS da en sık rastlanan semptom ve bulgular (45); 1. Horlama 2. Tanıklı apne 3. Gündüz aşırı uykululuk 4. Unutkanlık 5. Kişilik bozuklukları 6. Gece terlemesi 7. Gece sık idrara çıkma 8. İmpotans ve libido azalması 9. Sabah baş ağrıları ve aşırı yorgunluk OUAS da gece semptomları, hasta tarafından genellikle göz ardı edilse de, gündüz semptomları oldukça dikkat çekicidir. Gündüz aşırı uykululuk; günlük aktiviteyi, iş performansını ve trafikte araba kullanmayı engelleyecek kadar ağır olabilmektedir. Gündüz aşırı uykululuk (excessive daytime sleepiness, EDS) en rasyonel olarak Epworth Uykululuk Skalası (Epworth Sleepiness Scale, ESS) (Tablo 12

3) ile saptanabilmekte ve bir dizi çalışmada gösterildiği üzere hastalığın şiddeti ile yakından ilişkilidir. Tablo 3 de Epworth Uykululuk Skalası bileşenleri ve hesaplama yöntemi gösterilmiştir. Tablo 3. Epworth Uykululuk Skalası 1.Otururken, okurken 2.Televizyon seyrederken 3.Tiyatro, toplantı salonları gibi genel yerlerde inaktif olarak otururken 4.Araba içinde ara vermeden 1 saatlik sürede yolculuk yaparken 5.Öğleden sonra dinlenirken 6.Bir başkasıyla oturup konuşurken 7.Alkol almadan öğle yemeğinden sonra otururken 8.Araba kullanırken trafikte birkaç dakikalık sürede dururken iç geçmesi, uyuklama, hafif uykuya dalma var mı? sorularına hastanın aşağıdaki seçeneklerden biriyle cevap vermesi istenir. 0-asla yok 1-hafif derecede var 2-orta derecede var 3-ileri derecede var Tüm sorular cevaplanarak, her bir cevabın karşılığı puan toplandığında hastanın Epworth uykululuk skoru elde edilir. 2.2.5. Tedavi Birçok çalışmada, klinik OUAS nun tedavisi konusunda çeşitli alternatifler tartışılmıştır (46,47). Bu tedavi alternatifleri arasında; zayıflama, alkol ve sedatiflerden uzaklaşma, ağız içi aygıt, nazal CPAP ve cerrahi tedavi [uvulo palato farengoplasti (UPPP) trakeostomi, maksillofasiyal cerrahi] yer almaktadır (15,48). OUAS lu hastalarda zayıflama ile AHİ'de azalma ve uyku kalitesinde düzelme görülür. Üstelik sırtüstü pozisyonda uyumanın engellenmesiyle hafif pozisyona bağımlı OUAS'lularda, uykudaki solunum bozukluklarının düzeldiği görülmüştür (15). Bugüne dek, OUAS' nun tedavisinde kabul görmüş bir farmakolojik ajan yoktur. 13

Pozitif hava yolu basıncı son iki dekaddır uyku apnesinin seçkin tedavisidir. Pozitif hava yolu basıncı tedavisinin etki mekanizmasına dair en çok kabul gören teori pozitif basıncın bir tür stent gibi üst hava yolu kollapsını engellediği ve açıklığı devam ettirerek apneleri önlediği yönündeki görüştür. Bu teori ilk kez 1981 yılında Sullivan ve arkadaşlarının makalesiyle ortaya atılmıştır (22). Bazı araştırmacılar. CPAP ın akciğer volumunde artışa yol açtığını bununda üst hava yolunu stabilize edici etkisini arttırdığına dikkat çekmişlerdir (49). AHI 5 in üzerinde olan tüm semptomatik uyu apne hastalarına CPAP önerilmekle birlikte (10) Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi AHI 20 nin üzerinde olan tüm hastaların ya da AHI 10 un üzerinde olan semptomatik hastalarda CPAP kullanımını önermektedir (50). Amerika da Medcare, AHI 15 in üzerinde olan ya da 5-15 arasında olmakla birlikte beraberinde gün içi aşırı uykululuk, duygu durum değişikliği, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, serebrovasküler hastalık ve uykusuzluk sorunları olan hastalarda CPAP kullanımını onaylamaktadır. Plaseboyla karşılaştırıldığında 6 haftalık kullanım sonunda CPAP gün içi aşırı uykuluğu azaltır (51). Orta şiddette uyku apne hastalarında da şiddetli uyku apne hastalarında da gün içi uykululuğun hem objektif hem de subjektif ölçütlerinde düzelme sağlanır (52). Uyku apne sendromu öğrenme ve hafıza gibi bilişsel fonksiyonları olumsuz yönde etkiler. Olumsuz etkilenen önemli fonksiyonlardan biri de araç sürüş performansıdır (53,54). CPAP kullanımından sonra bu tür bilişsel işlevler düzelir (55). Motorlu araç kazaları dikkat azalmasının önemli bir sonucu olarak ortaya çıkar. CPAP kullanımı trafik kazalarını da azaltır. Uyku apne sendromuyla pek çok kardiovaskuler hastalık arasındaki yakın ilişki çok sayıda çalışmayla ortaya konmuştur. Hipertansif uyku apne hastalarında CPAP kullanımı hem nokturnal hem de gün içi kan basıncını düşürür (56). CPAP ın uyku apnelililerde kardiovaskuler sistem üzerindeki olumsuz etkileri nasıl bertaraf ettiğine dair mekanizma açık değildir. Ancak sempatik tonusu azaltıcı etkisinin en önemli role sahip olduğu yönündeki bilgi çeşitli çalışmalarla desteklenmektedir (57,58). Uzun süreli CPAP tedavisi uyku apne hastalarında diurnal sempatik tonusu anlamlı ölçüde azaltır (59,60). Pozitif hava yolu uygulama şekilleri: CPAP hastaya inspiriumda da ekspiriumda da aynı pozitif hava yolu basıncının uygulanmasıdır. Konvansiyonel CPAP uygulamasının yanı sıra bilevel 14

Şekil 1 CPAP cihazının, OUAS da uyku mimarisi ve oksijenizasyon üzerine düzeltici etkisi 15

pozitif hava yolu basıncı ve otomatik pozitif hava yolu basıncı uygulamaları da yapılabilir Bilevel Pozitif Hava Yolu Basıncı(BPAP) cihazları inspiriumda ve ekspiriumda farklı basınçlar verilmesine olanak tanır. İnspiriumda verilen basınç inspiratory positive airway pressure (IPAP) ekspiriumda verilen basınç expiratory positive airway pressure (EPAP) olarak adlandırılır. Ekspirium basıncı üst hava yolunun ekspirium sonunda kollapsını önleyecek asgari basınca ayarlanırken.inspirium basıncı inspiriumda üst hava yolunun kısmi ya da tam kollapsını engelleyecek asgari basınca ayarlanır. EPAP genellikle IPAP tan daha düşüktür. Böylece hava yolu açıklığının özellikle ekspiriumda daha düşük basınçlarla kontrol edilmesi olanaklıdır. BPAP ın ek yararları solunum desteği sağlaması ve hasta konforunu arttırmasıdır. CPAP ile oksijen destürasyonları, gün içi hiperkapnileri düzeltilemeyen hastalarda BPAP kullanımı bu sorunu çoğu kere çözer (61,62). Özellikle KOAH ta hastaların yüksek ekspirium basıncına karşı ekshalasyon yapamalarının getireceği sorunların önüne geçilebilir. Otomatik Pozitif Hava Yolu Basıncı(APAP), teknolojik gelişmelerle birlikte CPAP tedavisinde yapılan değişiklikler sonucunda ortaya çıkan yeni bir tedavi modudur. Temelde akım sınırlanmasının ve üst hava yolu direncinin cihaz tarafından algılanması ve belli bir algoritma eşliğinde basıncın tüm gece boyunca yeniden ayarlanması esasına dayanır. Tüm gecelik uygulanan ortalama basıncın azaltılmasını sağlar (63). Üst hava yolu stabilitesi sağlandıktan sonra basınç cihaz tarafından kademeli olarak azaltılır APAP ın arousal indeksi, AHI üzerine etkinliği konvansiyonel CPAP a benzerdir (64). Bu tür yararlarına rağmen APAP ın kardiopulmoner hastalığı olan, santral uyku apnesi hastalarında ve obezite hipoventilasyon sendromu gibi hastalıklardaki etkinliği belirsizdir. Bu nedenle kullanılması önerilmez. Bunun yanı sıra APAP uvulopalatofaringoplasti geçirmiş dolayısıyla horlamayan hastalarda da kullanılamaz (65). 2.3. OUAS NUN KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ÜZERİNE ETKİLERİ 2.3.1. Normal Uykuda Hemodinamik Değişiklikler Normal uyku, kalp hızı ve kan basıncında değişimlerle birliktelik gösterir. Uyku sırasında kan basıncı ve kalp hızı azalır, kardiyak debi değişmez veya azalır (66,67). Uykunun REM döneminde kan basıncı yükselir, düzensizleşir, fakat yine de uyanıklık 16

seviyelerinin altındaki düzeylerini korur (68). Uykudaki bu hemodinamik değişiklikler, uykunun evreleri ile ilişkilidir ve öncelikle otonomik sinir sistemindeki dalgalanmalarla gerçekleşmektedir (69). 2.3.2. OUAS da Akut Hemodinamik Değişiklikler Tekrarlayıcı obstrüktif apnelerin sonucu olarak kardiovaskuler otonomik aktivite ve hemodinamik değişkenlikler apneik ve ventilatuar fazlara eşlik edecek sekilde dalgalanır. Kalp hızı ve kan basıncındaki değişikliler tipik olarak apne sonlanmasından 5-7 sn sonra ortaya çıkar (70,71). Üç fizyopatolojik değişiklik OUAS da kardiovaskuler dalgalanmaların ortaya çıkmasını sağlar. Bunlar Negatif intratorasik basınç, hipoksi ve arousaldır. I.Negatif İntratorasik Basınç: Etkisiz inspirium çabası obstrüktif tip apnelerin en önemli belirteçlerinden biridir. Negatif intratorasik basıncın artışı ekstrakardiak ve intrakardiak basınçlar arasındaki dengeyi bozarak sol ventrikül transmural basıncının artmasına yol açar. Aynı anda venöz döşün artması nedeniyle sağ ventrikül hacmi artar ve interventriküler septum diastolik doluşu bozacak tarzda sol ventriküle kayar (72). İntratorasik negatif basınçtaki artış aynı zamanda sol ventrikül diastolik relaksasyonunu da bozar (73). Akciğerlerin dolması sempatik aktiviteyi inhibe eder. Bu nedenle nefes tutma esnasında sempatik aktivite baştan sona hipoksiye bağlı olarak giderek artar. Obstrüktif apne ve Muller manevrasında sempatik aktivite düşer bu durum obstrüktif apnelerin baroreseptörleri etkilemesine bağlıdır. İntratorasik negatif basınç transmural aortik basıncı arttırarak baroreseptörler yoluyla sempatik aktiviteyi azaltır (74). Diğer yandan strok volumdeki bu ani azalma karotis kemoreseptörleri yoluyla sempatik deşarja yol açarak refleks sempatik aktivite artışına yol açar. Bu olayların net sonucu sempatik aktivitenin baskılanmasıdır. Ancak bu durum hipoksinin derinliğine bağlı olarak sempatik aktivitenin artışıyla sonuçlanır kan basıncı apnenin sonunda yükselir (75). II.Hipoksi: Obstrüktif apneler esnasında hipoksini sempatik sistemi uyarıcı etkisi apne ve karbondioksit retansiyonunun etkileriyle güçlenir.bununla birlikte hipokseminin etkisi yukarıda da belirtildiği gibi dolaşım, akciğer ve kemoreseptörlerden kaynaklanan 17

gecikme nedeniyle apne başlangıcından çok sonra ortaya çıkar. Sonuçta apneye bağlı kan basıncı ve kalp hızı değişiklikleri postapneik fazda gözlenir (76). Myokardın oksijen ihtiyacı artarken sunum azalır. Hipoksi atakları bir yandan myokardı doğrudan deprese ederken diğer yandan pulmoner arteryel vazokontriksiyon yoluyla pulmoner arter basıncını arttırarak kalp performansını bozar (77). Her apneden sonra ortaya çıkan desatürasyonun şiddeti apne sonrasında ortaya çıkan kan basıncı artışının şiddeti ile ilişkilidir (78,79). Muller manevrası sırasında oksijen verilmesiyle bu etkiler kısmen azalsa da (74). Uyku apneli hastalarda oksijen tedavisinin kan basıncı değişiklikleri üzerine çok az etkisi vardır (71,80). Bu gözlem hipoksi dışında arousal ve hiperkapni gibi nedenlerin de hemodinamik değişkenleri belirlediğini düşündürmektedir. Hipoksi hava akımı yokluğunda karotis cisimciği üzerindeki uyarı ile vagotoniye ve bradikardiye yol açarken hava akımı varlığında taşikardiye yol açar. III.Uyanayazma (Arousal): Uyanayazma uyku apnesinde boğulmayı engelleyen savunma mekanizmasıdır. Aynı zamanda apne sonlanmasının ardından kan basıncı ve kalp hızında ani artışlara yol açar (81). 2.3.3 OUAS da Kronik Fizyolojik Etkiler I.Otonom Kardiovaskuler Fonksiyon Üzerine Etkileri: Uyku apnesi uyku ve uyanıklıkta kronik kardiovaskuler otonom bozukluklara yol açar sempatik sistem aktivitesinde artış, barorefleks duyarlıkta azalma, kalp hızı değişkenliğinde azalma ve kan basıncı değişkenliğinde artma bu kronik sonuçlardan bazılarıdır (82,83,84) II.Periferik Kemoreseptörler ve Sempatik Sinir Sistemi Aktivitesi Üzerine Etkileri: Uyku apne hastalarında persistan sempatik aktivasyonun mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Hipoksinin rolünü destekleyen çok sayıda kanıt vardır. Üriner epinefrin düzeyleri noktürnal minimal oksijen satürasyonu değeriyle ters orantılıdır (85). Ayrıca kısa süreli devamlı ya da aralıklı hipoksi ve hiperkapninin yarattığı sempatik deşarj, kan gazı değişiklğinin sonlanmasında 20 dakika sonrasına kadar devam eder (86,87). 18

2.3.4 OUAS nun Kardiovasküler Sonuçları I.Hipertansiyon Erişkin toplumun %20 sini etkileyen hipertansiyon en sık görülen hastalıklardan biridir. Hipertansiyon koroner kalp hastalığı serebrovaskuler olay ve kalp yetmezliği gelişimi açısından en önemli risk faktörlerinden biridir. Hipertansiyon hastalarının yalnızca %5-10 u tedavi edilebilir başka hastalıklar sonucunda hipertansif olan sekonder hipertansiyon hastalarıdır. Sleep Heart Health çalışmasında uyku apnesi ile hipertansiyon arasındaki açık ve obezite yaş gibi diğer faktörlerden bağımsız ilişki saptanmıştır (88). II.İnme İnme toplum sağlığını hem ölüme yol açan sık bir hastalık olması hem de kalıcı sakatlık bırakıyor olması nedeniyle oldukça olumsuz yönde etkiler. Sleep Heart Healt study de uyku apne hastalarında inme sıklığının yaklaşık 2 kat yüksek olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan inme hastalarının %43-91 inde uyku solunum bozukluğu görülür (89,90). III.İskemik Kalp Hastalığı Uyku apne hastalarında iskemik kalp hastalığı 1.27 kat daha fazla görülür (91). Yukarıda tanımlandığı gibi uyku apnesi myokard iskemisine eğilimi arttıran çok sayıda fizyopatolojik değişikliğe yol açar. Uyku apnesinde iskemi ile ilişkili EKG değişiklikleri, apne ile ilgili kalp hızı ve kan basıncı değişiklikleriyle, oksijen satürasyonu değişiklikleriyle olduğundan daha ilişkilidir. Bu gözlem iskeminin ana tetikleyicisinin oksijen tüketiminde artış olduğunu düşündürmektedir (92). 2.4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİ Son 20 senede otonom sinir sistemi ile ani kardiyak ölüm dahil kardiyovasküler mortalite arasında belirgin bir ilişki tanımlanmıştır. Ölümcül aritmilere yatkınlık ile artmış sempatik ya da azalmış vagal aktivite arasında bir ilişki oldğuna dair deneysel kanıtlar otonomik aktivitenin kantitatif göstergelerinin geliştirilmesini cesaretlendirmiştir. Kalp hızı değişkenliği (KHD) bu göstergeler arasında en çok ümit 19

verenlerden biridir. (15). Sağlıklı bireylerde otonomik sinir sistemini değerlendirmek üzere iki noninvazif yöntemden söz etmek mümkündür; RR aralıklarının (kalp hızı) değişkenliği Barorefleks duyarlılığı RR değişkenliği (kalp hızı değişkenliği), düşük maliyet ve kolay uygulanabilirliği ile kardiyovasküler olayların değerlendirilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. 2.4.1. Tarihçe Ardışık kardiyak sikluslardaki osilasyonu tarif etmek için siklus uzunluğu değişkenliği, kalp periyodu değişkenliği, RR değişkenliği, RR mesafesi takogramı gibi başka ter(imler literatürde kullanılmıştır. Bunlar analiz edilenin kalp hızının kendisi değil, ardışık atımlar arasındaki mesafe olduğu gerçeğini daha uygun şekilde vurgulamaktadır. Ancak Kalp Hızı Değişkenliği hem anlık kalp hızı hem de RR mesafelerindeki değişimleri tanımlamak için geleneksel olarak kabul edilmiş bir terim haline gelmiştir (15 ). Kalp hızı değişkenliği (KHD) ilk defa 1965 yılında Hon ve Lee tarafından, kalbin hızı değişmeksizin atımlar arası mesafedeki değişimlerin izlenmesi ile fetal distress değerlendirmesinde klinik uygulamaya sokulmuştur (45). 20 yıl önce Sayers ve arkadaşları kalp sinyallerinde atımlar arasında izlenen fizyolojik ritme dikkat çektiler (23,24). 1970 lerde Ewing ve arkadaşları diyabetik hastalarda otonomik nöropatiyi tespit edebilmek için KHD ni kullandılar (25). Hızla genişleyen kullanım alanı bulan KHD, 1980 lerden itibaren özellikle akut miyokard infarktüsü sonrası mortalitenin güçlü bir göstergesi oluşu ile dikkat çekmiştir (94.95). Son dönem çalışmalarda ise normal bireylerde uyku fizyolojisinin incelenmesinde kullanılmaya başlanmıştır (66,96). 2.4.2. Kalp Hızı Değişkenliği Ölçümü Kalp hızındaki değişiklikler çeşitli yöntemlerle ölçülebilir. Bunları sınıflandırmak gerekirse öncelikle zaman bazlı ve frekans bazlı olmak üzere iki ana başlık altında toplayabiliriz. 20

Kalp Hızı Değişkenliği Ölçüm Yöntemleri: I. Zaman alanlı metodlar a. İstatistiksel b. Geometrik II. Frekans alanlı metodlar a. Kısa süreli kayıtlar b. Uzun süreli kayıtlar I. Zaman alanlı: Bu yöntemde herhangi bir zamanda alınan kalp hızı veya birbirini izleyen normal kompleksler arasındaki mesafe belirlenir. Süreklilik gösteren bir EKG kaydında, her bir QRS kompleksi bulunarak, (sinüs nodundaki depolarizasyondan kaynaklanan ardı ardına gelen QRS ler arasındaki aralık) normal-normal (NN) aralıkları veya anlık kalp hızı hesaplanır. Genelde zaman/alanlı metodlar kısa dönemli kayıtların analizi için idealdir. Zaman bazlı yöntemler, istatistiksel veya geometrik olabilir (15,47) A. İstatiksel metodlar özellikle uzun süreler boyunca ( geleneksel oalrak 24 saat) kaydedilmiş olanlar olmak üzere, anlık kalp hızları veya siklus mesafeleri dizisinden daha karmaşık istatiksel zaman-anlamlı ölçümler hesaplanabilir. Bunlar iki sınıfa ayrılabilir:1)nn mesafeleri veya anlık kalp hızının doğrudan ölçümlerinden türetilenler, 2) NN mesafeleri arasındaki farklardan türetilenler. Hesaplanan en basit değişken NN mesafesinin standart derivasyonu (SDNN), yani varyansın kareköküdür. varyans matematiksel olarak spektrum analizinin toplam kuvvetine eşit olduğundan, SDNN kayıt süresindeki değişkenlikten sorumlu tüm siklüs bileşenlerini yansıtır. Ancak SDNN değerlerini ( ve benzer şekilde diğer KHD ölçümlerini ) belirlemek için kullanılan kayıtların süreleri standardize edilmelir. Kısa dönmli 5 dakikalık kayıtlar ve nominal 24 saatlik uzun dönem kayıtlar uygun seçenekler olarak görünmektedir. B. Geometrik metodlar NN mesafeleri dizisi geometrik bir modele de dönüştürülebilir. Üç genel yaklaşım kullanılır. 1)Geometrik modelin basit bir ölçümü (örneğin dağılım histogramının belli bir seviyedeki genişliği) KHD ölçümüne dönüştürülür. 2)Geometrik model matematiksel olarak tanımlanmış bir şekil ile interpole edilir. 21

(örneğin dağılım histogramının bir üçgenle yaklaşık olarak hesabı ya da diferansiyel histogaramın eksponansiyel bir eğri ile yaklaşık olarak hesabı) 3) geometrik şekil KHD in değişik sınıflarını temsil eden birçok model temelli kategorilere göre sınıflandırılır. ( örneğin Lorenz şemasının eliptik, lineer ve üçgensel şekilleri (15). TABLO 4. KALP HIZI DEĞİŞKENLİĞİNİN ZAMAN/ALAN ÖLÇÜM TANIMLARI (15) DEĞİŞKEN Birim TANIM SDANN msn 5 dakikadan uzun süreli sikluslar yüzünden kalp hızında oluşan değişikliklerin tahmini hesabı olan, genellikle 5 dakikalık kısa periyodlar üzerinden hesaplanan ortalama NN mesafesinin standart sapması SDNN msn Tüm 24 saatlik EKG kaydındaki tüm normal RR aralıklarının standart sapması SDNN İndeksi: msn 24 saatlik bir EKG kaydındaki tüm 5 dakikalık segmentler için tüm normal RR aralıklarının standart sapmalarının ortalaması PNN50: % 24 saatlik EKG kaydında ardışık normal RR aralıkları arasında 50 msn den büyük farkların yüzdesi RMSSD: msn ardışık farkların kareleri ortalamasının karekökü SDSD: msn Ardışık normal döngüler arasındaki farkların standart sapması=rmssd Bunlardan RMSSD ve PNN50 gibi ardışık döngüler arasındaki farklardan hesaplanan değişkenler, 0,9 un üzerinde korelasyona sahiptir. Bu değişkenler kuvvetle vagal tonusu yansıtırlar. Döngü uzunluğu değişkenliği(clv) veya baselline genişlik gibi daha geniş tabanlı zaman/alan ölçütleri, kısa dönem zaman/alan değişkenliği ile daha zayıf korelasyon gösterir, çünkü bunlar aynı zamanda diürnal döngüden, kısa dönem sempatik etkilerden ve vagal tonustan etkilenirler. (15) II. Frekans alanlı: 1960 lardan bu yana çeşitli spektral yöntemler uygulanmaktadır (26). Güç spektrum yoğunluğu (GSY) analizi, gücün (değişkenliğin) nasıl frekans işlevi gösterdiğini anlamamız için temel bilgiyi analiz eder. GSY nonparametrik ve 22

parametrik olmak üzere iki şekilde analiz edilir. Fast Fourier Transform (FFT) bu yöntemlerden en kolay olarak uygulanabilenlerindendir (15). Temel olarak kayıtlar, 2 ile 5 dakika arasında değişen kısa (47,23,27) veya 24 saatlik uzun (28,29) zaman dilimleri ile ele alınmakta, ardından 3 ana spektral bileşen hesaplanmaktadır. Bu bileşenler; çok düşük frekans (VLF), düşük frekans (LF) ve yüksek frekans (HF) olarak tanımlanmaktadır. Gücün yayılımı, LF ve HF nin merkez frekansı sabit değildir, kalbin otonomik kontrolü sırasında değişim gösterirler (15). 2.4.3. Kalp Hızı Değişkenliği Bileşenleri Kalp hızı değişkenliğinin spektral analizi ile sinus nodu üzerine nöral mekanizmaların etkilerini anlama imkanı bulunmuştur. Spektral analiz bileşenlerini sırası ile ele alırsak; Yüksek frekans (HF); 0.16 0.40Hz arasında izlenir. Bu bileşenin, deneysel ve klinik çalışmalarla solunum sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi olduğu gösterilmiştir (15,27,97,98 ). Düşük frekans (LF); 0.04 0.15Hz arasında izlenir. Bazı araştırmacılar bu bileşeni sempatik aktivitenin göstergesi olarak kabul ederken ( 27,30,31,32 ), bir grup ise hem sempatik hem de vagal etki altında olduğunu düşünmektedir (15,97,99). Bu çelişki sempatik eksitasyonla beraber bazı koşullarda LF bileşeninin mutlak gücünde azalma gözlenmesindendir. Bu noktada sempatik aktivasyon sonucu gelişen taşikardiye, genellikle toplam güçte göze çarpan bir azalmanın eşlik ettiği, tersi bir durumun ise vagal aktivasyon sırasında gözlenildiği hatırlanmalıdır (15) Çok düşük frekans (VLF); 0.0033 0.04Hz arasındaki enerjidir. Bu bileşen fizyolojik olarak oldukça az tanımlanabilmiştir. Uzun süreli kontrol mekanizmaları (hümoral faktörler, ısı, diğer yavaş bileşenler) ile ilişkili olduğu sanılmaktadır. Kalp hızı değişkenliğine neden olan özgül fizyolojik bir süreç ile ilişkilendirilememiştir (15,100,101). LF/HF oranı; 3 ana bileşen dışında ele alınması gereken bir başka parametredir. LF ve HF arasında karşılıklı bir ilişki mevcuttur. LF nin HF ye oranı, sempatovagal dengeyi yansıtmaktadır (15,100,101). Bazı araştırmacılara göre bu oran sempatik sistemin etkileri için de gösterge olarak alınabilmektedir. 23

2.4.4. Kalp Hızı Değişkenliği nin Klinik Kullanımı KHD ön planda kardiyak incelemeler olmakla beraber felç, multıpl skleroz, diyabet, alkolizm, neonatal yaş, kanser, glokom ve diğer hastalıkları içeren çeşitli koşullarda otonom işlev değerlendirmesi için kullanılmştır. Ve her geçen gün farklı alanlarda kullanımı araştırılmaktadır. Güncel yaklaşımda ise özellikle iki grup; miyokard infarktüs geçirmiş hastalar ve diyabetik hastalar ele alınmaktadır. Akut miyokard infarktüs sonrası KHD de tespit edilen azalmanın, bu olgularda mortalite ve aritmik komplikasyonlar açısından değerli bir belirleyici olduğu gösterilmiştir (15,95,102). KHD nin bu belirleyiciliği, diğer postinfarktüs risk faktörlerinden bağımsız bulunmuştur. KHD nin bu özelliği basit bir şekilde sadece sempatik sistemin aşırı çalışmasına ve/veya zayıf ventrikül performansına bağlı vagal geri çekilmeye bağlanamaz. KHD ndeki azalma, ventriküler aritmilerin ve kardiyak ani ölümlerin patogenezi ile yakından ilişkili olan baskılanmış vagal aktivitenin göstergesidir (34). Diyabetes mellitusun sık ve erken gözlenen komplikasyonlarından olan otonomik nöropatide hem sempatik, hem de parasempatik küçük sinir liflerinde nöronal dejenerasyon izlenir (35). Klinik nöropati bulguları ortaya çıktıktan sonra beklenen 5 yıllık mortalite yaklaşık %50 oranındadır (93). Bu nedenle subklinik otonomik fonksiyon bozukluğunun KHD analizi ile erken dönemde belirlenmesi, hem risk analizi hem de tedavi planı açısından önemlidir. 2.4.5. Kalp Hızı Değişkenliği ve Uyku Otonomik sinir sisteminin, kalp hızının kontrolü, kan basıncının düzenlenmesi ve kardiyovasküler sistemin kararlılığı için kritik bir önemi vardır. İnsanda otonomik sinir sistemi gün içerisinde belirgin değişiklikler gösterir. Uyku da dinamik bir süreç oluşu ile otonomik sistemde meydana getirdiği hızlı dalgalanmalarla dikkat çekmektedir. Bu sebeple uykunun otonomik fonksiyonlar üzerine etkileri birçok çalışmada incelenmiştir (28,36,37). Kalp hızı değişkenliği (KHD), otonomik sinir sistemini noninvazif olarak inceleyen yöntemlerden biridir. HF (0.16 0.40 Hz) bileşeni parasempatik aktivitenin, LF (0.05 0.15 Hz) bileşeni sempatik aktivitenin ve LF/HF oranı ise sempatovagal dengenin göstergesi olarak kabul edilmektedir (96). KHD nin 24 saatlik analizlerinde, RR aralıkları arasındaki mesafenin aritmetik ortalamasında noktürnal bir artış izlenmektedir(38). KHD de geceleri gözlenen bu 24

tipik yükseklik, uyku süreci genel olarak ele alındığında, vagal aktivitenin baskın, sempatik aktivitenin göreceli olarak az olduğu görüşünü desteklemektedir. REM uyku sırasında oluşan hızlı göz hareketleri sempatik aktivasyonu gösterse de, bu görüş hem REM hem de NREM uyku için doğru kabul edilebilir (39). Uykunun başlaması ile beraber parasempatik sinir sistemi aktivitesi etkisini göstermekte ve etkinliğini NREM uyku boyunca yüksek seviyelerde devam ettirmektedir. REM uyku sırasında ise parasempatik sinir sisteminin aktivitesi uyanıklık seviyesine doğru düşüş göstermekte, fakat yine de hafif yüksek seyretmektedir. Sempatik sinir sistemi aktivitesi ise bu denge içerisinde NREM uyku sırasında düşük, REM uyku sırasında ise yüksek seyretmektedir. Şimdiye dek yapılan çalışmaların sonuçlarının ışığı altında, uyku sırasında evrelere göre KHD nin bileşenlerini gözden geçirirsek (36-42,66,67100 ): HF bileşeni; uyku başlangıcı ile beraber hızlı bir yükseliş göstermekte ve tüm uyku evreleri boyunca (hem REM uyku, hem NREM uyku) yüksek seyretmektedir. NREM ve REM uyku kıyaslandığında, HF nin NREM uyku sürecinde REM uykuya göre daha yüksek olduğu görülmüştür. LF bileşeni; NREM uyku sürecinde sempatik sinir sistemi aktivitesine benzer olarak azalmakta ve özellikle yavaş dalga uykusu sırasında en düşük seviyeye ulaşmaktadır. REM uyku sırasında ise sempatik sinir sistemi aktivitesi uyanıklık seviyesinin üzerine çıkarken, LF de artar. LF/HF oranı; NREM uyku sürecinde, Evre1 ve Evre2 ye göre yavaş uyku sırasında belirgin azalmakta, REM uyku sırasında ise artmakta, uyanıklığa yakın seviyelere gelmektedir 2.4.6. Kalp Hızı Değişkenliği ve OUAS OUAS nun tanısında polisomnografi (PSG) kullanımı ideal yöntem olarak tanımlansa da pahalı ve zaman gerektiren bir yöntem olduğu da bilinmektedir. Ayrıca laboratuvar ortamı da sıklıkla hastada ilk gece etkisiyle uyku kalitesinde bozulmalara yol açmaktadır. Popülasyondaki yaygınlığı erişkin yaştaki erkeklerde %1 5, kadınlarda % 1.2 2.5 olarak bildirilen OUAS nun (41,43-45,103) tanısı için hem bu 25

yüksek talebi karşılamak, hem de maliyeti düşürmek üzere yıllardır alternatif yaklaşımlar denenmektedir (65,68,69,104-107). OUAS da kronik tekrarlayıcı obstrüktif apne dönemlerinin, sistemik hipertansiyon, kalp yetmezliği, miyokard infarktüs ve inme için bağımsız bir risk faktörü olduğu düşünülmektedir (108-110). OUAS ile kardiyak aritmiler arasındaki ilişki de 1977 yılından bu yana yapılan çalışmalarla incelenmiştir (111-113). Holter ile elektrokardiyografik incelemeler sırasında da, uyku ile ilişkili solunum bozukluklarında ciddi kalp ritm bozuklukları olduğu görülmüştür (114,115). Obstrüktif uyku apne hipopne sendromunda, tekrarlayıcı apne ve hipopnelerin kalp hızının periyodik değişkenliği üzerine etkileri uzun zamandır dikkat çekmektedir (116). Bu noktada, KHD nin otonomik sinir sisteminin etkilerini izleme olanağı sağlayışı ile OUAS olan olgularda da kullanımı gündeme gelmiştir (117-120). OUAS olan hastalarda KHD nin incelenmesi ile apne/hipopne dönemlerinde, özellikle frekans bazlı yöntem ile yapılan incelemelerde, sempatik nöral aktivitenin belirgin olarak arttığı gösterilmiştir (119,122). Fazik sempatik aktiviteyi yansıtan RR süreleri, apne ve ardından gelen hiperventilasyon sırasında gelişen güç dalgalanmalarından etkilenmektedir. LF deki azalma santral tonik sempatik aktivasyonu gösterir. Bu aktivasyon; havayollarında meydana gelen tıkanıklık veya darlığa karşı gelişen solunumsal çaba ve apne/hipopne sonuna doğru negatif intratorasik basınçtaki artış ile ilişkilidir. Her apnenin sonunda büyük olasılıkla hem sempatik hem parasempatik sistem aktivitesi artmakta, kompansatuvar hiperventilasyon döneminde ise azalmaktadır (122). Uyku sırasında gelişen bu sempatik aktivasyon tekrarlayıcı apnelerle de açıklanabilir. Burada dikkat çekici olan sempatik sinir sistemi aktivasyonunun, OUAS olan hastalarda gündüz hastalar uyanıkken ve arter kan gazı değerleri normalken bile devam etmesidir (82,83,123,124). Bu da hastalarda kardiyovasküler riske neden olmaktadır (124). Kronik sempatik aktivasyonun, OUAS ile kardiyovasküler morbidite arasındaki ilişkide anahtar mekanizmayı oluşturduğu düşünülmektedir (121). Gula ve ark. yaptığı başka bir çalışmada (125) ise LF/HF oranındaki azalmanın OUAS nun şiddetini gösterebileceği ifade edilmiştir. OUAS ciddiyeti arttıkça, HF ön planda olmak üzere LF ve HF bileşenlerinde artma eğilimi gözlenmiştir. Bu da hastalığın ciddiyeti arttıkça sempatik sistemdeki aktivasyonun daha belirgin olduğunu desteklemektedir. OUAS lu hastalarda solunumsal paterndeki derin değişikliklerden HF nin ön planda etkilenmesi de bu bileşenin zaten solunum 26

sırasında gözlenen efferent vagal (parasempatik) aktivitenin (solunumsal sinüs aritmisi) majör belirleyicisi oluşundandır. Kalp hızı değişkenliğinin uyku çalışmalarında daha etkin kullanımı için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Kalp hızı; uyku evreleri, uykudaki solunum paterni ve kardiyak bozukluklardan etkilendiğinden, yeni yöntemlerin uygulanması ile bu etkilerin ayrımı da mümkün olabilir. OUAS dünyada oldukça yaygın ve kardiyovasküler hastalıklarla da gittikçe artan sıklıkta gözlenmektedir. Tedavi edilmeyen OUAS, sempatik aktivasyonun da dahil olduğu birçok mekanizma ile direk veya indirek olarak kardiyovasküler fonksiyonları etkileyebilir. Ayrıca OUAS, hipertansif hasta popülasyonunun büyük bir bölümünde sempatik nöral mekanizmalar üzerinden kan basıncı düzeylerinin yükselmesine veya yüksek kan basıncı düzeylerinin daha da artmasına neden olabilir. Bu yönden ele alındığında, OUAS nun yaygınlığı ve sonuçları nedeniyle kardiyovasküler sistem hastalıkları açısından önemi büyüktür. 3.GEREÇ VE YÖNTEM Giriş bölümünde tanımlanan amaca yönelik olarak oto kontrollü uzantısal klinik çalışma kurgulandı. 2005-ekim 2006 kasım tarihleri arasında Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Uyku laboratuarına horlama ve gün içi aşırı uykululuk yakınmasıyla başvuran ve ilk polisomnografilerinde AHI 15 in üzerinde bulunan 30 hasta, çalışmaya aşağıdaki dahil etme ve dışlama kriterlerine uygun olarak seçildi. Hastaların tamamından anamnez alındı; fizik muayene, epworth uykululuk ölçeği, spirometri, uyanıklık EKG si ve ekokardiyografi yapıldı. Dahil Etme Ölçütleri: 1-AHI in 15 ve üzerinde olması 2-CPAP kullanmayı kabul etmesi Dışlama Ölçütleri: 1. Kalp ritim bozukluğu olan hastalar 2. PLM (periyodik bacak hareketleri), bruksizm gibi parasomnilerin varlığı 27

3.Otonom sinir sistemini etkileyen ilaç kullanan hastalar 4. Polisomnografi kayıtlarında artefaktları olan 5. Bilinen diabetes mellitus gibi otonom nöropatiye yol açması muhtemel hastalığı olanlar 6. Düzenli alkol, sedatif, psikotrop ilaç kullanımı 7-Uvulophalatopharingoplasti yapılmış hastalar 8-REM e bağlı oluşan uyku apne sendromu 9-Supin pozisyondaki AHI indeksi tüm gece ortalamasının %50 den fazla olan hastalar 10-Tanı çalışması sırasında sık santral apneleri gözlenen hastalar 3.3 ÖLÇÜMLER A. Polisomnografi: Elektroensefalografik (C3A2 ve C4A1), bitemporal elektrookülografik, submental elektromiyografik ve elektrokardiyografik inceleme için elektrotlar yerleştirildi. Nazal kanül takıldı. Göğüs ve karın duvarındaki hareket değişikliklerini kaydetmek üzere basınç transduserine toraks ve abdominal pnömobantlar yerleştirildi. Pulseoksimetre hastanın parmağına bağlandı ve en az üç saat olmak üzere Embla cihazı (Flaga hf. Medical Devices, Iceland) ile sertifikalı tekniker tarafından tüm gece kaydedildi; bu süre altında kalan çalışmalar tekrarlandı. En az birer haftalık aradan sonra sırasıyla APAP ve CPAP cihazlarıyla ikinci ve üçüncü polisomnogarafik incelemeler benzer kayıt işlemleriyle yapıldı. Akım üreticisi olarak Respironics Remstar Auto cihazı kullanıldı. APAP moduyla yapılan çalışmada saptanan optimal basınç değeri CPAP gecesinde yirmi dakikalık bir rampa ile sabit basınç olarak uygulandı. 28

B. Uyku Kayıtlarının Değerlendirilmesi Hastaların uykuları Somnologica 3.3.2 (Flaga Inc) programı ile Rechtschaffen-Kales kuralları ile (126) 30 saniyelik epoklar halinde skorlandı. Kortikal arousallar uluslarası kriterlerle (127) işaretlendi. Nasal hava akımının en az 10 saniye boyunca izlenmemesi apne, hava akımının en az 10 saniye boyunca %50 oranında azalması ve bu azalmaya arousal ve/veya en az %3 oksijen desatürasyonun eklenmesi hipopne olarak sınıflandırıldı. C. Kalp Hızı Değişkenliğin Değerlendirilmesi Kalp hızı değişkenliği yine Somnologica 3.3.2 programı ile 5 dakikalık zaman dilimleri halinde 1996 yılında American Heart Association tarafından bildirilen kriterlere uygun olarak incelendi (128). Zaman alanlı metodlardan SDNN, SDNN indeksi, SDANN, RMSSD değerleri; frekans alanlı metodlardan da LF bandı, HF bandı, LF/HF değerleri elde edildi. Bu değerlerden frekans alanlı LF ve HF değerlerinden özellikle LF değerinin solunumsal sinus aritmisinden etkilendiği bilinmektedir. Bu nedenle doğrudan kaydedilen dalga formunun toplam spektral gücü (TP) ve çok düşük frekans bandı (VLF) verlilerinden HF/(TP-VLF)x100 formülüyle düzeltimiş HF (nuhf), LF/(TP-VLF)x100 formülüyle de düzeltilmiş LF (nulf) hesaplandı(128) 3.4. İstatiksel Analiz Veri analizi amacıyla SPSS 11.0 paket programı kullanıldı. Parametrik verilerin karşılaştırlıması için Wilcoxon işaret testinden yararlanıldı. 29