Viral Meningoensefalit Olgularının Değerlendirilmesi

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11(4) Araştırma / Research Article TAF Prev Med Bull 2012; 11(4): 447452 Viral Meningoensefalit Olgularının Değerlendirilmesi [Evaluation of Viral Meningoencephalitis Cases] ÖZET AMAÇ: Erişkin viral ensefalit olgularının geriye dönük olarak değerlendirilmesi amaçlandı. YÖNTEM: Enfeksiyon hastalıkları kliniğine 2006 2011 yılları arasında yatırılarak takip ve tedavi edilen 15 viral ensefalitli hasta geriye dönük olarak incelendi. BULGULAR: Hastaların çoğu bahar aylarında (%60) müracaat etmişlerdi. Ateş (%87), konfüzyon (%73), ense sertliği (%73), baş ağrısı (%73), bulantıkusma (%33), şuur kaybı (%33), amnezi (%33), ajitasyon (%20), konvülziyon (%20), fokal nörolojik bulgular (%13), Brudzinski (%13) rastlanılan en sık bulgulardı. Elektroensefalografi çekilen 14 hastanın 13 ünde ensefalit ile uyumlu patolojik bulgulara rastlanırken, bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme gibi radyolojik metodlar uygulanan 14 hastanın 9 unda ensefalit ile uyumlu bulgular rapor edildi. Hastaların tamamının ilk beyin omurilik sıvısı (BOS) örneklerinde patolojik bulgulara rastlanırken, ilk örneklerde 14 hastada lenfosit, 1 hastada nötrofilik hücre artışına rastlandı. BOS protein düzeyi 9 hastada yüksek bulurken, glikoz düzeyi 2 hastada düşük tespit edildi. On dört hastanın BOS unda Herpes simpleks virüs polimerize zincir reaksiyonu (PZR) çalışıldı. Bunların 2 sinde (%14) pozitiflik tespit edildi. Selektif olarak bakılan hastaların birinde serumda Parvovirüs B19 pozitifliği, birinin idrarında Jacobscreutzfeld virüs PZR pozitifliği tespit edildi. Hastaların tamamına ampirik asiklovir tedavisi verildi. Bir hastada psikiyatrik sekel gelişti. SONUÇ: Mental durum değişikliğinin ön planda olduğu olgularda viral meningoensefalit düşünülmeli ve ampirik asiklovir tedavisine başlanılmalıdır. SUMMARY AIM: To evaluate retrospectively adult cases of viral encephalitis. METHOD: Fifteen patients described viral encephalitis hospitalized between the years 20062011 followup and treatment at the infectious diseases clinic were analyzed retrospectively. RESULTS: Most of the patients (%60) had applied in the spring. Fever (87%), confusion (73%), neck stiffness (73%), headache (73%), nauseavomiting (33%), loss of consciousness (33%), amnesia (33%), agitation (20%), convulsion (%20), focal neurological signs (13%), Brudzinskisign (13%) were most frequently encountered findings. Electroencephalography test was applied to 13 of 14 patients, and pathological findings compatible with encephalitis have been found. Radiological imaging methods such as CT and MRI were performed in 9 of the 14 patients, and findings consistent with encephalitis were reported. All of initial cerebrospinal fluid (CSF) samples were abnormal. The domination of the first examples was lymphocytes in 14 patients; only one patient had an increase in neutrophilic cells have been found. CSF protein level was high in nine patients, and low glucose level was detected in two patients. Herpes simplex virüs polymerized chain reaction (PCR) analyze was performed to fourteen patients CSF. Only two of them (14%) were found positive. One of the patients sample selectively examined was found to be Parvovirüs B19 (+), the other patient urine sample Jacobscreutzfeld virüs PCR was found to be positively. Empiric acyclovir therapy was given to all patients. Neuropsychiatric squeal developed at the one patient. CONCLUSION: The cases in the forefront of change in mental status viral meningoencephalitis should be considered and empirical treatment with acyclovir should be started. Gönderme Tarihi/Date of Submission: 03.06.2012, Kabul Tarihi/Date of Acceptance: 27.07.2012 Handan İlhan Ömer Coşkun Ahmet Karakaş Bülent A.Beşirbellioğlu Kemal Kara Can Polat Eyigün Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, AD, Ankara. Anahtar Kelimeler: Ensefalit, Menenjit, Viral. Key Words: Encephalitis, Meningitis, Viral. Sorumlu yazar/ Corresponding author: Ömer Coşkun Gülhane Askeri Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji, AD, Ankara, Türkiye. ocoskun@gata.edu.tr DOI:10.5455/pmb.1341379444 GİRİŞ Santral sinir sisteminin viral enfeksiyonları menenjit veya ensefalit ile sonuçlanabilir (1). Bu enfeksiyonların gerçek sıklığını tahmin etmek tanı konulmasındaki zorluklar, birçok olgunun bildirilmiyor olması veya spesifik viral etiyolojik ajanın doğrulanamamış olmasından dolayı oldukça zordur (2). Ne yazık ki bu hastalıkla ilgili rutin laboratuar testleri ve klinik bulgular nonspesifiktir. Ensefalitmenenjit ayırımını yapmada beyin fonksiyonlarının önemi büyüktür. Menenjitli hastalarda ajitasyon, letarji, aşırı baş ağrısı görülürken, serebral fonksiyonlar normal olarak kalır. Buna karşın ensefalitli hastalarda beyin fonksiyonlarında anormalleşmeye yaygın olarak rastlanır. Mental durumları değişir motor ve duyu fonksiyonları bozulur, davranış değişiklikleri ve kişilik bozuklukları gelişebilir. Konuşma ve hareket tarzlarında değişiklikler gözlenir. Epileptik nöbetler ve postiktal durumlar menenjitte de tek başına görülebilir. Bu durum ensefalit için tanı koydurucu bir özellik teşkil etmez. Hemiparezi, gevşek tip paralizi ve parestezi gibi diğer nörolojik belirtilerde www.korhek.org 447

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11() ortaya çıkabilir. Bununla birlikte bu iki durum arasında ayırım o kadar net değildir. Bazı hastalar hem parenkim hem de menenks tutulumu ve bunlara ait klinik özellikler ile gelebilirler. Bu hastalara hangi hastalığa ait bulgular belirginse o tanı konulmaktadır. Fakat genel eğilim meningoensefalit tabirinin kullanılması yönündedir. Viral meningoensefalit etkeni olarak Enterovirüsler, Herpes simpleks virüs (HSV), İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV), Batı Nil virüsü (WNV), Varisella zoster virüs (VZV), Mumps, ve Lenfositik koryomenenjit virüsü (LCM), St. Louis ensefaliti virüsü, La Crosse virüsü ve Japon B ensefalit virüsü gibi birçok etken sayılabilir (3). Tüm incelemelere rağmen genellikle ensefalit olgularının yaklaşık 1/3 2/3 ünde etken tespit edilemez (4). Ensefalit tanısında anamnez, klinik ve laboratuar bulgularının yanı sıra beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi, elektroensefalogarafi (EEG) bulguları, nörolojik sistemin bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları önemlidir. Günümüzde mikrobiyolojik tanıda BOS veya beyin dokusunda spesifik nükleik asit tanımlanması hücre kültüründe virüs izolasyonunun yerini almış olan altın standart yöntemdir (5). Tedavisiz olgularda mortalite hızı oldukça yüksek olduğundan viral ensefalitlerin erken tanı ve tedavisi önemlidir. Bu çalışmada 2006 2011 yılları arasında Gülhane Askeri Tıp Akademisi Enfeksiyon Hastalıkları kliniğinde viral ensefalit tanısıyla takip ve tedavi edilen 15 erişkin hastanın retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Enfeksiyon hastalıkları kliniğinde 2006 2011 yılları arasında viral meningoensefalit tanısıyla takip ve tedavi edilen 15 hastanın dosyaları retrospektif olarak incelendi. Tanıda anamnez, fizik muayene bulguları, BOS incelemesi, EEG, BT, MRG gibi radyolojik görüntüleme yöntemleri serolojik ve mikrobiyolojik sonuçlar dikkate alındı. Hastaların yaşı, cinsiyeti, müracaatlarındaki mevsim, fizik muayene bulgularından ateş, ense sertliği, konfüzyon, konvülziyon, şuur kaybı, amnezi, ajitasyon, baş ağrısı, bulantıkusma, fokal nörolojik bulgular, KernigBrudzinski bulguları; EEG sonuçları, radyolojik inceleme sonuçları, BOS incelemesinin kaç kez yapıldığı, BOS örneklerindeki basınç, görünüm, hücre sayısı ve tipi, protein ve glikoz düzeyleri ve mikrobiyolojik inceleme sonuçları değerlendirildi. BULGULAR Çalışmaya alınan hastaların 11 i (%73) erkek, 4 ü (%27) kadın, yaş ortalaması 35,4 yıl idi. Hastaların 6 sı (%40) ilkbahar, 3 ü (%20) yaz, 3 ü (%20) sonbahar, 3 ü (%20) kış mevsiminde müracaat etmişlerdi (Tablo 1). Tablo 1: Hastalara ait özellikler ve tanı konulan mevsimler. Cinsiyet Mevsim Özellik Sayı (%) Erkek Kadın (Ortalama yaş 35,4) İlkbahar Yaz Sonbahar Kış 11 (%73) 4 (%27) 6 (%40) 3 (%20) 3 (%20) 3 (%20) Hastaların 13 ünde (%86,6) ateş, 11 inde (%73,3) konfüzyon, ense sertliği ve baş ağrısı, 5 inde (%33,3) bulantıkusma, şuur kaybı ve amnezi, 3 ünde (%20) ajitasyon, konvülziyon ve fokal nörolojik bulgular, 2 sinde (%13) Brudzinski pozitifliği tespit edildi. Hastaların hiç birinde Kernig bulgusuna rastlanılmadı (Tablo 2). EEG tetkiki yapılan 14 (%93,3) hastanın tümünde ensefalit ile uyumlu patolojik bulgulara rastlanıldı. Hastalardan yalnızca 1 ine (%7) görüntüleme yöntemi uygulanmadığı, 2 (%13) hastaya sadece BT, 4 (%27) hastaya sadece MRG, 8 (%53) hastaya da hem BT hem MRG çekildiği tespit edildi. Radyolojik görüntüleme yöntemi uygulanan 14 hastanın 5 inde (%35) (4 üne BT ve MRG, 1 ine sadece BT) patolojik bulgulara rastlanmadı yorumu yer alırken, 9 (%64) hastanın sonucunda ensefalitle uyumlu bulgular tespiti görüldü. 448 www.korhek.org

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11(4) Tablo 2: Viral meningoensefalitli hastaların başvuru yakınmaları ve bulguları. hasta agonik olarak taburcu edildikten 6 ay sonra durumunda düzelme olmadan evinde eksitus oldu. Yakınma Bulgular Tansiyon arteriyel Kalp tepe atımı Lökositoz Sayı (%) Ateş (>37,8 C) 13 (87) Baş ağrısı 11 (73) Bilinç değişikliği 11 (73) Nöbet 3 (20) Ense sertliği 11 (73) Kernig bulgusu Brudzinsky bulgusu >140/90 mm/hg Normal <90/60 mm/hg >100/dk 60100/dk <60/dk (>11.000/mm 3 ) 5 (33) Normal 10 (67) <4000 Tablo 3: Viral meningoensefalitli hastaların BOS bulguları. BOS bulgusu n (%) Basınç Normal Artmış Görünüm Berrak Bulanık Ksantokromik Hücre sayısı/mm 3 10500 5011000 >1001 Hücre cinsi Lenfosit hakimiyeti PMNL hakimiyeti Protein artışı (mg/dl) 9 (60) 6 (40) 15 (100) >45 9 (60) Hastaların 1 ine (%9) 1, 8 ine (%53) 2, 3 üne (%20) 3 ve geri kalan 3 üne de (%20) 4 kez lomber ponksiyon (LP) uygulandığı tespit edildi. BOS örneklerinin tamamının ilk incelemesinde patolojik bulgular tespit edildiği görüldü. İlk BOS incelemelerinde 14 hastada lenfosit, 1 hastada nötrofil hücre artışı olduğu tespit edildi. BOS protein düzeyi 9 (%64) hastada yüksek, glikoz düzeyi ise 2 (%13) hastada düşük olarak tespit edildi. Hastaların tamamında BOS berrak, 14 ünde renksiz, 1 inde ksantokromik görünümde tespit edildi. Hiçbir hastanın BOS kültüründe üreme olmadı. BOS da HSV PZR çalışılan 14 hastanın 2 sinde (%14) pozitiflik bulunurken 15 hastanın 1 inde (%6) Parvovirüs B19 pozitifliği tespit edildi. Bir hastanın idrarında Jacobscreutzfeld virüs (JCV) PZR (+) liği tespit edilirken BOS unda da JCV IgG (+) liği tespit edildi (Tablo 3). Hastaların tamamına asiklovir tedavisi verildi. Hiçbir hasta kaybedilmedi. HSV tanısı doğrulanan bir hastada psikiyatrik sekel kaldı. JCV (+) liği olan BOS glikozu (mg/dl) <0.4 0,40,6 >0.6 Pandy reaksiyonu () (+) (++) (+++) (++++) PZR HSV JCV PVB19 5 (33) 8 (53) 11 (73) www.korhek.org 449

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11() TARTIŞMA Viral menenjitli hastaların cinsiyetlerine bakıldığında diğer çalışmalardakine (6,7) benzer oranlar (%73 ü erkek %27 si kadın) tespit edildi. Viral menenjitler çocuk ve genç erişkinlerde daha sık görülmektedir. Sümbül ve ark.larının çalışmasında viral menenjit vakalarının çoğu 2030 yaş aralığına iken, Pişkin ve ark.nın çalışmasında yaş ortalaması 36,8 olarak tespit edilmiştir (6,7). Bizim çalışmamızda da bu oran diğer çalışmalara benzer bir biçimde 35,4 olarak bulundu. Kupila L ve ark. larının yapmış oldukları çalışmada, viral menenjit etkeni olarak en sık sırasıyla Enterovirüsler (%26), HSV2 (%17) ve VZV (%8), ensefalit etkeni olarak da VZV (%12), HSV1 (%9) tespit etmişlerdir (3). Bizim çalışmamızda 15 hastanın 14 üne PZR çalışılmış, sadece 4 hastada (+) pozitif sonuç elde edilen vakalar içinde en sık HSV enfeksiyonu tespit edilmiştir. Sporadik ensefalitlerin en yaygın nedeni olarak HSV1 gösterilmektedir (8). Diğer etkenlerin görülme sıklığı bölgesel olarak farklılık gösterebilir (9). Viral menenjitensefalit vakalarının genel olarak bahar aylarında artış gösterdiği söylenmektedir. Hastalarımızın %60 ının bahar aylarında müracaat etmiş olası bu teoriyi desteklemektedir. Ensefalitli hastaların mental durumları hafif etkilenmiş ile tamamen kapalı arasında değişken olabilir. Ensefalitde menenks irritasyonuna ait belirti ve bulgular (fotofobi, rijidite) genellikle yokken meningoensefalitlerde bu şikâyetlere rastlanır. Hastalar konfüze ve ajitedirler. Genellikle, baş ağrısı, ateş, bulantıkusma bazen fotofobi ve ense sertliği gibi nonspesifik belirti ve bulgular verirler. Fizik muayenelerinde patognomonik bir bulgu tespit edilemez fakat tanıyı destekler. Fizik muayenede bazı ipuçları bize tanıda ensefalit düşünmemizi ve olası etken hakkında yardımcı olabilir. Örneğin parotitis Mumps ensefalitini veya dermatomlar boyunca görülen veziküler VZV ensefalitini aklımıza getirebilir (10). Bizim hastalarımızda da ateş en sık rastlanan bulgu olurken, meninengoensefalitte görülmesi beklenen diğer belirti ve bulgular konfüzyon, ense sertliği, baş ağrısı, bulantıkusma, şuur kaybı, amnezi, ajitasyon, konvülziyon, fokal nörolojik bulgular, Brudzinski pozitiflikleri tespit edildi. Görüntüleme yöntemleri (BT, MRG) tanıda yardımcı olsa da her zaman anormal radyolojik bulgular vermeyebilir. BT, boşluklarda yer kaplayan lezyonlar veya beyin absesi durumlarında daha yararlı iken MRG progresif multifokal lökoensefalopati gibi demyelinizan durumlarda daha hassas bir yöntemdir. Temporal lop tutulumu HSV ensefaliti lehine güçlü bir delil olsa da diğer Herpes grubu viral ensefalitlerde aynı bölgeyi etkileyebilirler (11,12). Çalışmamızda görüntüleme yöntemi bir hasta hariç bütün hastalara uygulandı. Görüntüleme yöntemi uygulanan 14 hastanın 9 unda ensefalit lehine bulgular tespit edildi. Bu sonuçlarla görüntüle yöntemlerinin meningoensefalit vakalarında tanıya katkısının önemli olduğu ifade edilebilir. Akut ensefalitte EEG sıklıkla anormal olarak bulunur. Özellikle temporal lobda fokal tutulum HSV ensefaliti ile ilişkilendirilir (13). Çalışmamızda da hastaların biri hariç hepsine EEG tetkiki yapıldı ve 13 ünde anormal olarak tespit edildi. Bu durum viral ensefalit düşünülen olgularda EEG tetkikinin tanıyı destekleyeceğini göstermektedir. BOS incelemesi tanı koydurucu değildir ama inflamatuar bir santral sinir sistemi (SSS) hastalığı olduğunu teyit eder. Viral SSS enfeksiyonlarında genelde WBC sayısında artış olur fakat 250/mm3 ü geçmez. Enfeksiyonun erken dönemlerinde bazen nötrofil sayısında artış olsa da yaklaşık 9 saat sonra tekrarlanan lomber ponksiyon incelemelerinde lenfosit hakimiyetine doğru değişim görülür (14). Protein konsantrasyonu genelde en fazla 150 mg/dl yi geçmeyecek tarzda yükselebilir. Glikoz konsantrasyonu ise genelde normaldir (eş zamanlı kan şekerinin yarısından az). Fakat bazen HSV, Mumps veya Enterovirüs enfeksiyonlarında hafif azalma görülebilir. Eğer LP travmatik yapılmadıysa eritrosit görülmez ama HSV1 veya nekrotizan ensefalitlerde BOS da eritrosit görülebilir (15). Bizim hastalarımızda da bir hasta hariç ilk BOS incelemelerinde lenfosit hâkimiyeti varken bir hastada erken dönemde nötrofil daha sonra lenfosit hâkimiyeti tespit edildi. Hastaların protein düzeylerinin diğer çalışmalarla uyumlu olarak çoğunda hafif yüksek bir kısmında da normal olduğu tespit edildi. Glikoz düzeyi ise sadece iki hastada HSV ensefaliti teşhisi konulmasına rağmen iki hastada düşük olarak tespit edildi. Bu durum tespit edilememiş Mumps virüs, Enterovirüs gibi BOS glikozunu düşürebilen diğer etkenlerden kaynaklanıyor olabilir. Çelik ve ark. larının çalışmasında viral meningoensefalitlilerin %62.5.inde BOS basıncını yüksek, tamamında BOS görünümünü renksiz berrak olarak değerlendirmişlerdir (16). Çalışmamızda hastaların tamamında BOS berrak, 14 ünde renksiz, 1 inde ksantokromik görünümde, basınç ise çoğunda normal olarak tespit edildi. Meningoensefalit vakalarının ancak %16 sında tanı doğrulanıp etkene yönelik tedavi 450 www.korhek.org

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11(4) verilebilmektedir. HSV ensefalitlerinde asiklovir tedavisi erken tanı konulup tedavi başlansa bile mortalite ve morbidite riski yüksektir. Yapılan bir çalışmada HSV1 tanısı doğrulanmış 231 ensefalitli hastanın bir yıllık mortalitesinin %14, psikiyatrik sekel, epilepsi gibi morbidite oranlarının da sırasıyla (%24, %22) olduğu bildirilmiştir (17). HSV meningoensefaliti tanısı sadece iki hastada doğrulansa da viral ensefalit düşünülen bütün hastalara ampirik olarak asiklovir tedavisi başlandı. Hastaların hiçbiri kaybedilmedi. HSV tanısı doğrulanan bir hastada psikiyatrik sekel kaldı. Bu durum diğer birçok ensefalit etkeni için endikasyonu olmasa da veya elimizde fazla seçenek bulunmasa da viral ensefalit düşünülen olgularda asiklovir seçeneğinin göz ardı edilemeyeceğini göstermektedir. Sonuç olarak, ensefalit olgularının menenjite göre daha çok mental durum değişiklikleri göstereceği, dikkatli bir fizik muayene ile anemnezin (seyahat öyküsü, postenfeksiyöz ensefalitler) tanıda çok yardımcı olacağı, görüntüleme yöntemlerinin tanıda değerli olduğu ve tanıda BOS incelemesinin vazgeçilmez olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca ensefalit düşünülen bütün hastalara ampirik olarak günde üç kez 10 mg/kg intravenöz yoldan asiklovir tedavisinin başlanmasını yararlı olacağı, daha sonra etkenin doğrulanmasıyla tedavinin yeniden değerlendirilmesi gerektiğini söyleyebiliriz. KAYNAKLAR 1. Whitley RJ. Viral encephalitis. N Engl J Med. 1990; 323(4): 242250. 2. Tyler KL. Emerging viral infections of the central nervous system. Arch Neurol. 2009; 66(9): 1065 74. 3. Kupila L, Vuorinen T, Vainionpaa R, Hukkanen V, Marttila RJ, Kotilainen P. Etiology of aseptic meningitis and encephalitis in an adult population. Neurology. 2006; 66(1): 7580. 4. Griffin DE. Encephalitis, myelitis and neuritis. Eds.: Mandel LG, Bennet JE, Dolin R. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 6 ed. Philadelphia. Elsevier, 2005, p. 11431150. 5. Rowley AH, Whitley RJ, Lakeman FD, Wolinsky SM. Rapid detection of Herpessimplexvirus DNA in cerebrospinal fluid of patients with herpes simplex encephalitis. Lancet. 1990; 335(8687): 440441. 6. Sünbül M, Esen Ş, Eroğlu C, Barut Ş, Pekbay A, Leblebicioğlu H. Menenjitli 130 Olgunun Retrospektif Değerlendirilmesi İnfeksiyon Dergisi. 1999; 3: 303308. 7. Pişkin N, Yalçın A, Aydemir H, Gürbüz Y, Tütüncü E, Türkyılmaz R. İkiyüzkırkdört Erişkin Santral Sinir Sistemi İnfeksiyonu Olgusunun Değerlendirilmesi. Flora. 2005; 10: 119124. 8. Mailles A, Vaillant V, Stahl JP. Infectious encephalitis in France from 2000 to 2002: The hospital database is a valuable but limited source of information for epidemiological studies. Med Mal Infect. 2007;37(2):95102. Encephalites infectieuses: donnees et limites du PMSI pour l'etude epidemiologique, France metropolitaine 20002002. 9. PerezVelez CM, Anderson MS, Robinson CC, et al. Outbreak of neurologic Enterovirus type 71 disease: a diagnostic challenge. Clin Infect Dis. 2007; 45(8): 950957. 10. Koskiniemi M, Piiparinen H, Rantalaiho T, et al. Acute central nervous system complications in Varicella zoster virus infections. J Clin Virol. 2002; 25(3): 293301. 11. Wasay M, Mekan SF, Khelaeni B, et al. Extra temporal involvement in Herpes simplex encephalitis. Eur J Neurol. 2005; 12(6): 475479. 12. Glaser CA, Honarmand S, Anderson LJ, et al. Beyond viruses: clinical profiles and etiologies associated with encephalitis. Clin Infect Dis. 2006; 43(12): 15651577. 13. Misra UK, Kalita J. Neurophysiological studies in Herpes simplex encephalitis. Electromyogr Clin Neurophysiol. 1998; 38(3): 177182. 14. Feigin RD, Shackelford PG. Value of repeat lumbar puncture in the differential diagnosis of meningitis. N Engl J Med. 1973; 289(11): 571 574. 15. Whitley RJ, Cobbs CG, Alford CA, et al. Diseases that mimic Herpes simplex encephalitis. Diagnosis, presentation, and outcome. NIAD Collaborative Antiviral Study Group. JAMA. 1989; 262(2): 234239. 16. Çelik İ, Özden M, Kılıçoğlu A, Demirdağ K, Kılıç SS. Yüzyirmibir Menenjit Olgusunun Retrospektif Olarak Değerlendirilmesi. Klimik Dergisi. 2003; 16: 1114. www.korhek.org 451

TAF Preventive Medicine Bulletin, 2012: 11() 17. Hjalmarsson A, Blomqvist P, Skoldenberg B. Herpes simplex encephalitis in Sweden, 1990 2001: incidence, morbidity, and mortality. Clin Infect Dis. 2007; 45(7): 875880. 452 www.korhek.org