MİGREN PATOGENEZİ ve YENİ TEDAVİ SEÇENEKLERİ Yrd. Doç. Dr. Aysel MİLANLIOĞLU 11.07.2013
Migren normal duyusal bir stimulusun (somatosensoriyal, visual, odituar ve olifaktör) değişmiş modülasyonu, trigeminal sinir ve onun bağlantıların disfonksiyonu ile karakterize kompleks bir beyin hastalığıdır. Russell MB. Is migraine a genetic illness? The various forms of migraine share a common genetic cause. Neurol Sci 2008,29(Suppl I):S52-54
Ağrıyla ilişkili komponentler: İntrakranial kan damarları ve meninksler İntrakranial periferal trigeminal terminaller Trigeminal nukleus caudalisdeki beyin sapı trigeminal konneksiyonlar ve kranial parasempatik yollar Lokal ve desendan ağrı modülasyonu Trigeminal sensoriyal transmisyonun modülasyonunda önemli olan dorsal raphe,lokus seruleus ve periaquaduktal gri madde En önemli ağrı yolları ise afferent periferal ve asendan santral trigeminal duyusal yollardır.
Aura Patofizyolojisi Migren aurasının açıklanması Leao tarafından ortaya konulan kortikal yayılan depresyona (cortical spreading depression) dayandırılmaktadır. CSD; oksipital korteksden başlayıp öne doğru yavaş yayılan (3mm/dak) oligemi ve nöronal supresyonu takip eden nöronal ve glial depolarizasyon dalgasıdır.
H a y v a n m o d e l l e r i n d e C S D d e n s o n r a m e y d a n a g e l e n h i p e r e m i n i n o r t a m e n i n g e a l a r t e r d i l a t a s y o n u n a, d u r a l k a n d a m a r l a r ı n d a n p r o t e i n e k s t r a v a z a s y o n u n a n e d e n o l a r a k v e T N C d a F o s e k s p r e s y o n u n u a r t ı r a r a k a u r a l ı m i g r e n d e k i b a ş a ğ r ı s ı n a n e d e n o l d u ğ u g ö s t e r i l i r i k e n i n s a n b e y n i n d e k i C S D i l e a ğ r ı a r a s ı n d a k i i l i ş k i h a l e n t a r t ı ş m a l ı d ı r. Charles A..Does cortical spreading depression initiate a migraine attack? Maybe Not. Journal of head and face 2010;50:731-733.
Migren nörobiyolojisinde iki ana temel olay vardır. Bunların ilki TGVS aktivasyonu iken ikincisi TGVS aktivasyonundan sonraki ağrı oluşum mekanizmalarıdır (meninkslerin nörojenik inflamasyonu, periferal ve santral trigeminal sensitizasyon). Kafa içindeki ağrıya duyarlı yapılardan biri olan meningeal kan damarları trigeminal sinirin oftalmik divizyonundan gelen nosiseptif duyusal afferent lifler ile innerve olmaktadır. Migren baş ağrısının başlaması bu afferent liflerin uyarılmasıyla ilişkilidir.
UyarMeningeal trigeminovasküler afferentlerin uyarılması TNC daki ikinci sıra dorsal horn nöronların ve üst servikal spinal kord divizyonunun aktive olmasına neden olmaktadır. ılar rostral olarak ilerler ve ağrı algılanmasında önemli yapılardan olan çeşitli talamus çekirdeklerine ve ventrolateral PAG'a ulaşırlar. Ek olarak TGVS uyarılması meningeal damarların vazodilatasyonuna neden olarak superior salivator nukleus seviyesinde parasempatik refleksin aktivasyonuna neden olmaktadır.
TGVS ve trigeminal gangliyonun uyarılması sinir uçlarından vazoaktif nöropeptidlerin (CGRP, SP, NKA) salınmasına bu durumun meningeal damarların vazodilatasyonuna, plasma esktravazasyonuna, mast hücre degranülasyonu ve duradan proinflamatuar maddelerin salınmasına neden olmaktadır (nörojenik inflamasyon).
Beyin Sapı Disfonksiyonu Beyin sapındaki nöromodülatör yapıların (lokus soreleus ve periaquaduktal gri madde) disfonksiyonu migren nörobiyolojisindeki hipotezler için önemlidir. Bu yapılar afferent nöron trafiğine cevabı modüle etmektedir.
PET çalışmalarında atak döneminde bu beyin sapı bölgelerinin aktive olduğu hatta PAG ın uyarılmasıyla migren benzeri baş ağrısının olduğu bilinmektedir.
Beyin Sapı Jeneratör Özellikle desenden ağrı inhibisyon mekanizmaları olmak üzere nosisepsiyonun santral kontrolünü sağlayan beyin sapı nukleuslarının epizodik disfonksiyonun migren baş ağrısı patogenezde önemli role sahip olduğu bilinmektedir. Fakat beyin sapı disfonksiyonunun trigeminovasküler afferentleri nasıl aktive ettiği halen net değildir. Defektif desenden antinosiseptif aktivitenin TNC nöronlarında azalmış inhibisyona neden olabileceği ve bu nöronların TGVS aktivasyonuna veya bu sistemin uyarılara daha duyarlı olabileceği üzerinde durulmaktadır.
Nörojenik Plazma Protein Ektravazasyonu Migren ağrısı patognezinde dural plazma protein ekstravazasyonu sonrasında oluşan steril nörojenik inflamasyonun önemli olduğu bilinmektedir. Trigeminal gangliyonun elektriksel uyarımı plazma protein ekstravazasyonuna neden olmaktadır. Bu ekstravazasyonu her ne kadar triptanlar bloke etse de patogenezdeki diğer komponetler nedeni ile bu ilaçlarlada tam manasıyla antimigren etkinlik sağlanamamaktadır. Bu nedenle plazma protein ekstravazasyonunun migren oluşumu ve trigeminal aktivasyon mekanizmalarından ziyade bir epifenomen olduğu görülmektedir.
Baş ağrısı santral ağrı modülasyonundaki değişiklikler ile meningeal ve kan damarlarındaki nosiseptörlerin aktivasyonu sonucu meydana gelmektedir. Trigeminal sinirin uyarılması sensory C terminallerinden SP ve CGRP salınmasına, plazma protein ekstravazasyonu ile steril nörojenik bir inflamasyonun oluşmasına neden olmaktadır. Nörojenik inflamasyon diğer sinir liflerini uyararak önceden stimuluslarla uyarılmayan liflerinde bu uyaranlara duyarlı hale gelmesine neden olmaktadır (periferal sensitizasyon)
Periferal Sensitizasyon PS, migren ağrısı başta olmak üzere bir çok ağrılı sendromuna katkıda bulunan hipersensitivitedir. İnflamasyon ve nöron injurysinin olduğu yerdeki external mekanik veya termik stimulasyona primer afferent nosiseptif nöronların artmış cevaplılığı olarak ifade edilmektedir. Bu değişiklik, önceki ineffektif stimulus yoğunluğuna gösterilen azalmış aktivasyon eşiği veya eşikte belirgin değişiklik olmadan stimulusa karşı oluşan cevabın genliğindeki artış olarak görülmektedir.
Santral Sensitizasyon Somatosensoriyal ağrı yollarındaki CS nin injury sonrasındaki ağrı hipersensitivitesindeki rolü ilk olarak rat spinal kordunda ortaya konulmuştur. Migrendeki CS nin en sık görülen semptomu ise skalp ve yüz derisinin mekanik veya termal stimülasyonu sonucu ortaya çıkan allodini fenomenidir. Saç tarama, tıraş olma, gözlük veya lens takma gibi aktivitelere cevap olarak ortaya çıkan allodini dura ve cillten duyusal input alan medullar dorsal kökteki nosiseptif trigeminovasküler nöronların sensitizasyonundan kaynaklanmaktadır.
Rat duralarına inflamatuar ajanların uygulanması trigeminovasküler yolakların aktivasyonuna, periorbital bölgedeki cilt ve duradan alınan duyusal inputunda medullar dorsal horndaki nöronlarda uzun süreli sensitizasyona neden olduğu bilinmektedir. Medullar dorsal horndaki nöronların sensitizasyonu ise hastaların %79 da atak geçtikten 1-2 saat sonra bile ipsilateral yüzde termal ve/veya mekanik allodinin varlığını ortaya koymuştur (Burstein et al, 2001).
Kalsitonin Gen-ilişkili Peptidler CGRP, trigeminal sinirdeki nöronların %50 de bulunan çok potent vazodilatatör etkili multifonksiyonal bir nöropeptiddir. Migren patogenezinde pek çok mekanizmada rol alan CGRP reseptörünün aktivasyonu anahtar bir moleküler oyuncudur.
CGRP güçlü bir vazodilatatör etkisinin yanında periferal salınımı ile mast hücre degranülayonuna neden olarak substance P ile birlikte nörojenik inflamasyona neden olmaktadır. Spinal trigeminal nukleus kaudalisde ikinci sıra nösiseptif nöronların sinaptik transmisyonunu artıran potent bir nöromodulatördür. Spinal kord dorsal hornda benzer etkiyle taktil uyaranla santral sensitizasyona neden olmaktadır. Satellit glial aktivasyona neden olarak gliaların mast hücresi benzeri davranış göstererek proinflamatuar sitokin salınımına neden olarak duyusal nöronların uyarılmasına neden olmaktadır. Dural Mast cells Trigeminal Ganglion Neurons and Satellite Cells Dural Arterioles
Nitrik Oksit NO, dural stimülasyon sonrasındaki TGVS aktivasyonunda veya duyarlılığında, dural inputu alan TNC nöronlarının santral sensitizasyonuna neden olarak migren patogenezinde rol oynamaktadır.
P/Q Kalsiyum Kanalopatisi Serebral korteksteki bir çok nöronda kalsiyum kanalları mevcuttur. P/Q kalsiyum kanalları kalsiyum ile aktive olan kortikal nöronların ateşleme davranışın kontrolünü ve bu nöronlardan glutamat salınımını sağlamaktadır. P/Q kanalının mutasyonunda kanal açıklığı artar, kalsiyumun kanal içine girişinin artması glutamat salınımının artmasına, kortikal network eksitabilitesinin artışına ve korteksin CSD ye karşı daha duyarlı hale gelmesine neden olmaktadır.
Yeni Tedavi Seçenekleri Migren tedavisi akut semptomatik ve profilaktik tedavi olarak ikiye ayrılmaktadır. Bugün potent 5-hidroksitriptamin agonistleri olan triptanlar akut migren tedavisinde halen altın standarttır. Vazokonstriktör etkileri klinik kullanımda limitasyona neden olduğundan patogenezdeki mekanizmaların ışığında yeni tedavi seçenekleri geliştirilmektedir.
Yeni Akut Semptomatik Tedavi Seçenekleri Trigeminal gangliyon nöronlarındaki 5HT1-F reseptör MRNA nın varlığı migren tedavisinde yeni, selektif, santral etkili 5HT1-F agonisti Lasmiditanın (50,100,200,400 mg) üretilmesine neden oldu. Lasmiditan diğer triptanlardan (HT1B/D agonistleri) farklı olarak tavşan safen veninde konstriksiyon oluşturmadan ve CGRP aracılı nörojenik dural vazodilatasyonu inhibe etmeden dural plazma protein ekstravazasyonunu inhibe ederek ve trigeminal gangliyon stimülasyonunu takip eden trigeminal nukleus kaudalisdeki c-fos ekspresyonunu azaltarak nosiseptif transmisyonun 2. sıra nöronlara ulaşmasını inhibe ederek etki göstermektedir. En sık görülen yan etkiler vertigo, dizziness, parestezi, somnolans ve vestibuler yan etkilerdir.
SP Antagonistleri Akut migren atağında trigeminal gangliyon stimulasyonu ile CGRP ve SP seviyeleri yükselmektedir. Son yıllarda SP (Nörokinin) reseptör antagonistleri geliştirilmiş ve deneysel migren modellerinde duradaki nörojenik inflamasyonu inhibe ettiği görülmüştür. L a n e p i t a n t v e A p r e p i t a n t ı n ise klinik pratikte akut tedavide etkinliklerinin az olduğu ve ilaçların yeterli plazma konsantrasyonuna erişemediği ortaya konulmuştur. Sonuç olarak SP nin eksternal juguler vende yükselmemesi (CGRP yükselir iken) ve tedavinin etkili olmaması migren patogenezinde SP salınımının primer olmadığı kanısına varılmasına neden olmuştur.
CGRP Antagonistleri CGRP reseptörleri meningeal kan damarları, trigeminal gangliyon ve afferentleri,pag gibi migren ile ilişkili pek çok beyin bölgesinde bulunmaktadır. Atakta eksternal juguler venöz kanda CGRP artmaktadır. Selektif CGRP reseptör antagonistleri olan Gepantlar vazokonstriktör etkileri olmadan ve daha az yan etkiler ile akut tedavide kullanılmaya başlanmıştır.
Olcegepant ilk üretilen gepanttır. İntravenöz 2,5 mg uygulanımının plaseboyla (%27) karşılaştırıldığında hastaların %66 sında etkili olduğu görülmüştür. İkinci üretilen gepant telcagepanttır. Oral 300 mg dozunun triptanlardan daha hızlı etki gösterdiği ve 2 saatteki baş ağrısızlık oranının %26 olduğu bulunmuştur (%11 plasebo, %41 rizatriptan 10 mg ve %35 almotriptan 12,5 mg). 3 ay boyunca günde 2 kez kullanımda ve menstruel migrenli bazı hastalardaki KCFT yükselmenin olduğu bildirilmiştir. Bugün klinik çalışmalar BMS-927711 üzerinden devam etmektedir.
NO Sentaz İnhibitörleri NOS inhibitörlerinin akut ve profilaktik migren tedavisinde plasebodan daha etkili olduğunun görülmemesi nedeni ile migren tedavisinde uygun bir hedef olmadıkları düşünülmektedir.
Yeni Profilaktik Tedavi Seçenekleri Kapsaisinin topikal olarak uygulanımı dermal nöronları stimüle ederek CGRP salınımına ve lokalize dermal kan akımı artışına neden olmaktadır. CGRP reseptörüne karşı oluşturulan insan monoklonal antikoru AA95 nde kapsaisinin neden olduğu dermal kan akımını inhibe ederek insan invivo farmakodinamik modellerde etkili olduğu ortaya konulmuştur. Son dönemlerde glial hücre aktivasyonunu engelleyen nalokson, minosiklin ve ibudilastın migren profilaksisinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir.