Aducanumab antikorunun Alzheimer hastalarında Aβ plaklarını azaltması

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Aducanumab antikorunun Alzheimer hastalarında Aβ plaklarını azaltması"

Duygu Örnek
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 Aducanumab antikorunun Alzheimer hastalarında Aβ plaklarını azaltması Dr. Berker DUMAN Ankara Üniversitesi Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD Konsültasyon-Liyezon Psikiyatrisi BD 53.Ulusal Psikiyatri Kongresi Ekim 2017, Bursa

2 Giriş Amiloid hipotezi; Aβ plakları ile ilişkili toksisitenin sinaptik disfonksiyona ve nörodejenarasyona yol açarak Alzheimer hastalığının karakteristik progresyonunun altında yatan neden olduğunu öne sürmektedir. Genetik, nöropatolojik ve hücre düzeyindeki çalışmalar Aβ plaklarının hedeflenmesinin Alzheimer hastalarının tedavisinde faydalı olacağına dair güçlü kanıtlar sunmaktadır.

3 Giriş Bu çalışmada Alzheimer hastalarında patolojik Aβ plaklarının yapısında yer alan neo-epitopları hedef alan B hücre klonları seçilerek oluşturulan immünoterapi yöntemi incelenmektedir.

4 Giriş Aducanumab rekombinant bir monoklonal antikor olup preklinik çalışmalarda transgenik fare modellerinde kan beyin bariyerini geçerek Aβ plaklarının azaltmak yönünde etki göstermiştir. Bu sonuç klinik çalışmalara temel oluşturmaktadır. Prodrom ve hafif evredeki Alzheimer hastalarında aylık aducanumab infüzyonunun güvenliğini, tolerabilitesini, farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini ortaya koyan; çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

5 Giriş Çalışmada tedavi öncesi ve sonrası Aβ plaklarının patolojisi pozitron emisyon tomografi (PET) ile incelenmiştir. Klinik değerlendirmeler ise Klinik Demans Ölçüm Skalası Mini Mental uygulanarak yapılmıştır.

6 Yöntem Çalışmaya Kasım 2012 ve Ocak 2014 arasında klinik olarak prodromal veya orta düzeyde Alzheimer hastalığı tanısı alan 166 hasta alınmıştır. Hastalar randomize bir şekilde ABD de 33 bölgeden seçilmiştir. Hastaların demografik, klinik ve laboratuar verileri değerlendirilmiş yaş arası prodrom veya orta dereceli Alzheimer hastalığı kriterlerini karşılayanlar çalışmaya dahil edilmiştir.

7 Yöntem Prodrom Alzheimer hastalığı: MMSE arası Objektif ve subjektif bellek yakınması olan serbest hatırlama skoru FCSRT de 27 Global klinik demans ölçüm skoru CDR 0.5 Günlük yaşam aktivitelerini sürdürübilen hastalar

8 Yöntem Hafif evre Alzheimer hastalığı: MMSE arası Global klinik demans ölçüm skoru Ulusal Alzheimer Enstitüsü nün Alzheimer hastalığı için olan çekirdek semptomlarının karşılanması

9 Yöntem Geçirilmiş akut veya subakut hemorajisi olanlar Önceden geçirilmiş makrohemorajisi olan hastalar >4 cm mikrohemorajisi olan hastalar Süperfisyal siderozisi olanlar MR görüntülemesi yapılamayan ya da sonuçları yeterli olmayan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

10 Yöntem Çalışma plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli, prospektif bir şekilde dizayn edilmiştir. Çalışmada farklı dozlarda aducanumabın güvenliği ve tolerabilitesinin değerlendirilmesi, serum konsantrasyonun belirlenmesi ve serebral amiloid plaklar üzerine etkisini n 18Fflorbetapir kullanılarak PET ile belirlenmesi amaçlanmıştır. PET görüntülemesi çalışma öncesi ve tedavinin 26 ve 54. haftalarında yapılmıştır.

11 Yöntem PET görüntülemesi çalışma öncesi ve tedavinin 26 ve 54. haftalarında yapılmıştır. Hastaların 6,18,30,42 ve 54. haftalarda beyin MR ları değerlendirilmiştir. Hastalara çalışmanın başlangıcından önce, 24, 52. haftalarda ve çalışmanın sonunda MMSE uygulanmıştır.

12 Yöntem Bireyler randomize bir şekilde iki gruba ayrılarak bir gruba plasebo diğer gruba ise aducanumab tedavisi başlanmıştır. Gruplar randomize edilerek bir yıl boyunca ayda bir 1,3,6 veya 10 mg/kg dozunda aducanumab infüzyonu veya aynı dozlarda plasebo verilmiştir. Çalışmayı tamamlayan:125 kişi Çalışmayı terk eden:40 kişi (20 si yan etki nedeniyle)

14 Yöntem Aducanumab tedavisinin doz ve süre bağımlı olarak Aβ plaklarını azaltmaktaki etkisi florbetapir PET görüntülemesi ile belirlenmiş. PET standart uptake value ratio= SUVR 1.44

15 Yöntem İstatistiksel yöntem olarak farmakodinamik etki ve ilacın etkinliğinin değerlendirilmesinde ANCOVA kullanılmıştır. PET değişikliklerinin yorumlanmasında ve klinik değişikliğin değerlendirilmesinde kullanılan ölçeklerin yorumlanmasında ise nonlineer karışık etki modeline başvurulmuştur.

16 Sonuçlar Aducanumab 54 haftalık tedavi süreci sonrasında 3,6 ve 10 mg/kg dozlarında plasebo ile karşılaştırıldığında Aβ plaklarında anlamlı azalma sağlamıştır. 6 mg/kg ve 10 mg/kg aylık infüzyon aducanumab kullanan hastalarda 26 hafta sonrasındaki etki ile 54 hafta sonraki etki büyüklükleri benzerdir.

17 Aducanumab ın PET SUVR skorlarına göre: hafif ve prodrom evredeki Alzheimer hastalarındaki etkisi benzerdir

18 Aducanumab ın PET SUVR skorlarına göre : APOE4 geni taşıyıcı Alzheimer hastalarında ve bu geni taşımayan Alzheimer hastalarındaki etkisi benzerdir.

19 Aducanumab ın pons ve subkortikal beyaz cevher dışındaki Aβ plaklarını azaltmak yönündeki etkisi tüm beyin bölgelerinde benzerdir.

20 Sonuçlar Aducanumab ile bir yıllık tedavi sonrası 3mg/kg ve 10 mg/kg aylık infüzyon dozlarında klinik demans derecelendirme skoru ve mini mental test sonuçları Alzheimer in klinik seyrinde yavaşlama olduğu yönündedir. ANCAK, Nöropsikolojik test bataryasında serbest ve ipucu ile hatırlama testlerinde anlamlı bir fark saptanmamıştır.

21 Sonuçlar Yan etkiler Aducanumab tedavisi sırasında en sık görülen yan etki amiloid ilişkili görüntüleme anormalikleridir. Bunlardan en spesifik olanı vazojenik ödemdir. Amiloid ilişkili görüntülenen anormaliklerinden vazojenik ödem aducanumab tedavisinin genellikle başlangıcında gözlenmektedir ve MR bulguları 4-12 haftada gerileyebilmektedir. *27 hastada vazojenik ödem görülmüştür. 15 inde bulgular tedavi sürecinde devam etmiştir.

23 Sonuçlar Aducanumabın plazma yarı ömrü 21 gündür. Transgenik fare çalışması sonuçları: Preklinik çalışmada transgenik farelerde intraperitoneal tek doz (30 mg/kg intraperitoneal) aducanumab dozdan 24 sonra diffüz ve kompakt Aβ plaklarına bağlanmıştır. Transgenik fare beyninde plazmaya oranla %1.3 oranla daha yüksek bulunmuştur.

24 Sonuçlar Tek doz aducanumab plazma ya da beyinde Aβ konsantrasyonunu etkilememektedir. Aducanumab serebral amiloid anjiopatide ise parankimal plaklarla karşılaştırıldığında damar duvarındaki plaklara daha az bağlanmaktadır.

25 Sonuçlar Histokimyasal ölçümler Kantitatif 6E10 immünhistokimyasal ölçümü tüm amiloid Aβ depolarında %70 e varan azalma göstermiştir. Thioflavin S ile boyanarak yapılan değerlendirme sonucunda korteks ve hippokampüste Aβ plaklarda doz bağımlı olarak %63 e varan istatistiksel olarak anlamlı bir azalma saptanmıştır.

26 Sonuçlar Histolojik olarak incelemeler sonucunda plak sayılarında >500 μm2 den büyük ve <125 μm2 den küçük olan plaklar da dahil olmak üzere anlamlı bir azalma saptanmıştır.

28 Sonuçlar Etki mekanizması: Mikroglialar antikorların Fc bölgesine bağlanarak fagositik aktivitede rol oynamaktadır. Aducanumab FcγR bölgesine bağlanan mikroglialar Aβ plakların fagositozunu gerçekleştirmektedir.

29 Sonuçlar Biyokimyasal Özellikleri: Aducanumab maksimal effektif konsantrasyonun yarı düzeyinde Aβ42 agregatlarına bağlanmaktadır. (0.1 nm) Ancak, Ne Aducanumab ne de şimerik Aducanumab Aβ40 monomerlerine katı dozda dahi (1 μm) bağlanmamaktadır.

30 Tartışma Prime çalışması sonuçları: Aducanumab beyne geçmekte ve Alzheimer hastalarında zaman ve doz bağımlı olarak Aβ plaklarını azaltmaktadır. 54 haftalık tedavi sonrasında 3,6 ve 10 mg/kg dozunda PET SUVR skorlarında plaseboya göre anlamlı düşüş saptanmıştır. CDR-SB ve MMSE skorlarında da düşüş olması Aβ düzeyinde düşüş sağlamanın klinik olarak da fayda sağladığına işaret etmektedir.

31 Tartışma Prime çalışması sonuçları: Aducanumab tedavisinde Aβ plaklarındaki azalma 6 ay içerisinde görülmekle beraber klinik yansıması 1 yılı bulmaktadır. Amiloid ilişkili görünlen anormalliklerden vazojenik ödem doz bağımlıdır ve APOE4 taşıyıcılarında daha yaygındır.

32 Tartışma Prime çalışması sonuçları: Vazojenik ödemin mekanizması net olmamakla birlikte immünoterapinin vasküler geçirgenliği etkilemesi ve lokal inflamatuar süreçlerle ilişkili olabilir.

33 Tartışma Prime çalışması sonuçları: Aducanumabın Aβ42 in çözünebilir ve çözünemeyen formlarını azaltmak için gerekli minimal etkin doz 3 mg/kg. Bu sonuç farelerde ve insanlarda benzerdir. Etki mekanizmasında : _ Mikrogliaların FcR bölgesine bağlanarak Aβ plaklarını fagosite etmesi _ Aşırı aktif olan kalsiyum kanalları üzerine etki göstermesi ve kognitif kayıpların altında yatan nöronal network işlevlerini düzenlemesi yatmaktadır.

34 Tartışma Kısıtlılıklar: Örneklem küçük Örneklem kısıtlı bir bölge seçiminden yapılmış Araştırmacılar vazojenik ödem yan etkisine kısmi kör Güvenlik, tolerabilite verileri örneklem küçük olduğu için yetersiz

35 Sorular, katkılar...

Benzer belgeler

Dr. Yasemin HOŞGÖREN ALICI. Gölbaşı Hasvak Devlet Hastanesi 53. Ulusal Psikiyatri Kongresi Ekim 2017, Bursa

Dr. Yasemin HOŞGÖREN ALICI. Gölbaşı Hasvak Devlet Hastanesi 53. Ulusal Psikiyatri Kongresi Ekim 2017, Bursa Dr. Yasemin HOŞGÖREN ALICI Gölbaşı Hasvak Devlet Hastanesi 53. Ulusal Psikiyatri Kongresi Ekim 2017, Bursa Amiloid plakları Alzheimer Hastalığındaki nöronal ve sinaptik kayıp ile ilişkili bulunmuştur.