T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.ÜROLOJİ KLİNİĞİ Şef: Prof. Dr. Erbil ERGENEKON

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.ÜROLOJİ KLİNİĞİ Şef: Prof. Dr. Erbil ERGENEKON TRUS BİYOPSİDEKİ PERİNÖRAL İNVAZYONUN TÜMÖR POZİTİF KORLAR VE BU KORLARDAKİ TÜMÖR YÜZDESİ İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Oktay AKÇA UZMANLIK TEZİ TEZ YÖNETİCİSİ Op. Dr. Ayhan DALKILINÇ İSTANBUL 2008

TEŞEKKÜR Üroloji eğitimim süresince derin bilgi, birikim ve tecrübelerinden faydalandığım, çalışma ortamımızı ben ve diğer asistan arkadaşlarım için samimi bir aile meclisi haline getiren çok saygıdeğer hocam klinik şefimiz Sayın Prof. Dr. Erbil EGENEKON a, hekimlik ahlakı ve insani değerler adına birçok hususda kendisinden değerini hiçbir zaman ödeyemeyeceğim meziyetler öğrendiğim, eğitimim için hiçbir fedakarlıktan çekinmeyen çok değerli şef yardımcımız Sayın Op. Dr. Ayhan DALKILINÇ a, asistanlık eğitimimin başlangıcında kısa bir süre de olsa bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım hocamız Sayın Doç. Dr. Turhan ÇAŞKURLU ya, eğitimim süresince üzerimde ciddi emekleri bulunan ve hiçbir zaman unutmayacağım uzman abilerim Op. Dr. Soner GÜNEY e, Op. Dr. Nurettin Cem SÖNMEZ e, Op. Dr. Serdar ARISAN a, Op. Dr. Osman Nuri AKBULUT a, Op. Dr. Serdar OGAN a, Op. Dr. İlker ÇÖMEZ e, Op. Dr. İbrahim DUMAN a, üroloji eğitimimde çok şey borçlu olduğum, sadece medikal kimliğiyle değil sosyal kimliğiyle de kendime örnek aldığım ve o derecede de sevdiğim abim Op. Dr. Murat Can KİREMİT e, herzaman yakın dost ve arkadaş olduğumuz Op. Dr. Bahadır ERMEÇ e, Op. Dr. Zeynel CANOĞULLARI na, Op. Dr. Ömer Onur ÇAKIR a, kardeşim gibi bildiğim Op. Dr. Ramazan Gökhan ATIŞ a, bereber sevinip beraber üzüldüğümüz, evimizden ailemizden ziyade hep birlikte olduğumuz fedakar ve çalışkan asistan kardeşlerim Dr. Burhan COŞKUN a, Dr. Tucay ARI ya, Dr. Yılmaz OFLUOĞLU na, Dr. Mehmet PEHLİVANOĞLU na, Dr. Mecit YAVUZ a, Dr. Fatih KILINÇ a, hem servis hemşiremiz hem ablamız olan Nurten Hemşire ye ve Aysel Hemşire ye, en sıkıntılı anlarında bile bizden ablalığını esirgemeyip bizi hiç kırmayan servis sekreterimiz Sema Hanım a, ameliyathane hemşiremiz Kezban Hemşire ye ve Sevil Hemşire ye, Hemşire kardeşlerim Kader Hemşire, Özden Hemşire, Özgür Hemşire, Aysel Hemşire, Filiz Hemşire,Şeniz Hemşire ve Suna Hemşire ye, yardımcı sağlık personeline, beni her zaman anlayışla karşılayan eşime ve desteğini her zaman dağ gibi hissettiğim ailem ve arkadaşlarıma en derin saygı, sevgi, hürmet ve teşekkürlerimi bildirmeyi bir borç bilirim... Dr. Oktay AKÇA - 2 -

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR... 2 İÇİNDEKİLER... 3 GİRİŞ ve AMAÇ... 4 GENEL BİLGİLER... 6 A) PROSTAT... 6 1) Embriyoloji... 6 2) Anatomi... 7 B) PROSTAT KANSERİ... 14 1) Etiyoloji ve Risk Faktörleri... 15 2) Epidemiyoloji... 16 3) Patoloji... 18 4) Tanı... 21 5) Ayırıcı Tanı... 31 6) Evreleme... 31 C) TRUS... 35 1) Prostat Hacmi Hesaplanması... 37 2) TRUS Bulguları... 37 3) TRUS Biyopsi Teknikleri... 41 D) TUR-P Sonrası İnsidental Prostat Kanseri... 43 MATERYAL ve METOD... 45 BULGULAR... 47 TARTIŞMA... 52 SONUÇ... 56 ÖZET... 57 KAYNAKLAR... 58-3 -

GİRİŞ ve AMAÇ Prostat kanseri gelişmiş ülkelerde, erkeklerde en sık görülen kanserdir (1,2). Günümüzde daha fazla hasta erken evrede tanı almaktadır. Prostat kanserinin biyolojik heterojenitesi, her hastaya spesifik tedavi planı yapmayı gerekli kılmaktadır. Bu ihtiyaç, tümörün pek çok hastada yavaş ilerleyen bir seyir göstermesi, ileri yaş hasta grubunda görülmesi, tedavi alternatiflerini karşılaştıran iyi planlanmış, randomize, yeterli izlem süresi ve hasta sayısı olan çalışmaların bulunmaması ve hastanın komorbiditesi, yaşı, yaşam kalitesi ile ilgili beklentiler gibi birçok yan faktörün seçilecek tedavi yönteminde ve elde edilecek sonuçta etkili olmasından doğmaktadır. Çok sık rastlanılan bir kanser olmasına karşın, kanser oluşumuna ve progresyona yol açan mekanizmalar net değildir (2,3). Tanıdan sonra üroonkologlar prostat kanserinin evresini ve olası senaryoları planlamak arzusundadırlar. Bunun esas nedeni, prostata sınırlı hastalığı öngörebilmektir. Çünkü bugün için potansiyel olarak kür sağlanabilecek prostat kanserleri sadece organa sınırlı kanserlerdir (3). Bununla beraber latent veya klinik önemli olmayan kanserleri öngörebilmek de, karar aşamasında önemlidir (4). Bir başka deyişle, prostat kanserinde agresif kanserleri öngörebilecek parametreleri bulabilmek tedavi seçimi ve takipte önem kazanmaktadır (2,3). Son 20 yılda yeni tanı koyulan prostat kanseri olgusu sayısındaki büyük artış, prostata özgü antijen (PSA) testinin çok yaygınlaşmasına ve iğne biyopsisi sayısındaki artışa bağlıdır. 1986-1991 yılları arasında 65 yaşın üzerindeki erkeklerde prostat iğne biyopsisi sayısı, 100.000 de 685 ten 2.600 e çıkmıştır (5). Bütün bu gelişmelere paralel olarak prostat görüntüleme ve biyopsi tekniklerinde de gelişmeler dikkati çekmektedir. 1963 yılında Takahashi transrektal ultrasonografi (TRUS) ile ilk kez prostatı görüntülemiştir (6). TRUS un prostat zonal anatomisini görüntülemedeki üstünlüğü sonucunda TRUS eşliğinde prostat biyopsisi, prostat kanserinin histolojik tanısında yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır (7,8). Nitekim TRUS eşliğinde yapılan prostat iğne biyopsisi prostat kanseri tanısında 1989 yılında ilk kez Lee ve arkadaşları tarafından bildirildiğinden beri altın standarttır (9). Biyopsi sonucunda sadece kanser tanısı koyulmayıp aynı zamanda tedavi planı ve progresyon hesapları da yapılmaktadır. - 4 -

Prostat kanserinde hangi tedavi uygulanırsa uygulansın, hem hastalar hem de üroonkologlar için tedavi sonuçlarıyla ilgili bazı belirsizlikler vardır. Bu belirsizlikler kanser tedavisi ve tedavi sonucu oluşabilecek ciddi yan etkileri içerir (10). Prognoz hakkında bilgi sahibi olmak, prostat kanseri tedavi alternatifleri arasında seçim yapmak ve daha sonraki dönemdeki riskleri belirlemek açısından önemlidir. Günümüzde patolojik evreyi belirlemede en önemli göstergeler; PSA, klinik evre ve histolojik derece olarak kabul edilmektedir (10). Bu göstergeler patolojik evrenin yanı sıra progresyonu göstermede de en önemli öngörü araçlarıdır (11). Bu bağlamda biyopsideki perinöral invazyonun (PNI) değerlendirilmesi de tedavi şekli, progresyon, organ sınırlılık, cerrahi sonuçlar, hastalıksız yaşam süresi, PSA nüksü olmadan yaşam süresi gibi başlıklar altında literatürde yer almaktadır (12). PNI biyopsilerde %38 oranında saptanır ve tek malignite bulgusu olabilir (13). İğne biyopsilerinde saptandığında yüksek ekstraprostatik uzanım olasılığına işaret eder (14), ancak Gelason Skoru, serum PSA ve kanser yaygınlığı göz önüne alındığında bağımsız bir prognostik faktör değildir (15), yine de varlığı ekstraprostatik uzanım ile ilişkilidir (%93-%38) (16,17). Buna karşın lenf nodu metastazı ve progresyonu bağımsız olarak öngördüğünü, radyoterapi ardından olumsuz gidişle ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğunu bildiren çalışmalar da vardır (18). Alberto ve ark. nın 2007 yılında yapmış oldukları çalışmada biyopsideki PNI oranı tümör hacmi hesaplamasında da kullanılmıştır (19). Algaba ve ark. 2005 te 300 hastanın biyopsi ve radikal prostatektomi sonuçlarını içeren çalışmalarında biyopsideki PNI pozitifliğini, ekstraprostatik yayılım için 3,95 kat artmış risk olarak rapor etmişlerdir ve ayrıca tümör hacmiyle ilişkisini de literatüre benzer şekilde anlamlı bulmuşlardır (16,20). Biz bu çalışmamızda Nisan 2004 - Eylül 2008 arası, kliniğimizde TRUS biyopsi yapılan 282 hastadan patoloji sonucu prostat adenokarsinomu saptanan 85 hastanın iğne biyopsi patoloji bulgularını retrospektif olarak inceledik. İğne biyopsisindeki PNI pozitifliğinin, kanser pozitif korlar ve korlardaki tümör yüzdesi ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. - 5 -

GENEL BİLGİLER A) PROSTAT 1) Embriyoloji Erkek genital sisteminin en büyük aksesuar bezi olup, erkek üretrasının başlangıç kısmını oluşturur (23). Prostat, mezonefrik kanal girişinin hem yukarı hem de aşağısındaki üretral epitel tomurcuklarından gelişir. Bu basit tübüler oluşumlar 11. haftanın sonunda 5 ayrı grup halinde gelişirler ve 16. haftada gelişme tamamlanır. Bunlar dallanır ve ürogenital sinüsün etrafında farklılaşan mezenkimal hücrelerle karışan, karmaşık bir kanal sistemiyle sonuçlanır. Bu mezenkimal hücreler 16. haftada tübüller çevresinde gelişmeye başlar ve periferde daha da yoğunlaşarak prostatik kapsülü oluşturur. 22. haftada müsküler stromanın oldukça geliştiği görülür ve doğuma kadar gelişmesini sürdürür (21). Beş grup epitel tomurcuğundan nihayet anterior, posterior, median ve iki lateral lob olmak üzere 5 lob gelişmeye başlar. Başlangıçta bu loblar birbirlerinden oldukça ayrık olmasına karşın daha sonra aralarında herhangi bir septum olmaksızın birleşirler. Her bir lobun tübülleri iç içe girmez, yalnızca yan yana dururlar (21). Anterior lobun tübülleri diğer loblarınki ile aynı anda gelişmeye başlar. Erken evrelerde anterior lob tübülleri genişlemiş olmalarına ve birden fazla dallanma göstermesine karşın yavaş yavaş küçülür ve dallanmalarının çoğunu kaybederler. Kontrakte olmayı sürdürürler ve bu nedenle doğumda artık lümenleri görünmez, ufak sert embriyonik epitelyal oluşumlar şeklinde görülürler. Posterior lob daha az sayıda ancak yaygın ve daha geniş dallanmalar gösteren tübüllere sahiptir. Bu tübüller büyüdükçe gelişmekte olan median ve lateral lobların posterioruna yayılır ve prostatın rektumdan hissedilen posterior yüzeyini oluştururlar (21). PSA 28. haftada ortaya çıkar; olgun prostata kıyasla gelişmekte olan prostatın tüm kısımları ile daha zayıf reaksiyon verir. Prostatik asit fosfataz (PAP) aktivitesi PSA ile aynı zamanda ortaya çıkar, aktivitesinde farklılıklar gösterir, en yüksek aktiviteye periferal zonun lateral kesimlerinde rastlanır (22). - 6 -

Prostatik kanallar, postpartum 5. ve 6. hafta arasında prolifere olarak sekresyon oluşturmaya başlar. Bunu takiben alveol oluşur. Maternal hormonlar tarafından indüklenen alveolar epitel ve verumontanum metaplazisi tersine döner ve prostat puberteye kadar değişmeden kalır. Puberteden sonraki 6-7 sene içinde prostat olgun büyüklüğüne erişir. Yaşamın daha sonraki bölümlerinde, stroma tarafından indüklenen transizyonel zonun periüretral bezleri farklılaşarak benign hiperplaziyi oluşturur. Erişkinde normal prostat, fibromuskuler bir stroma içinde 30-50 adet tubuloalveoler bezlerin bulunduğu bir organdır. Bezler 16-32 arasında değişen sayıdaki ekskretuvar kanalla verumontanumun iki yanından prostatik üretraya açılmaktadır. Prostat esas olarak epitelyal hücreler ve stromadan oluşur. 2) Anatomi Kısmen tubuloalveoler bezlerden, kısmen de bu bezlerin arasını dolduran ara dokudan oluşan prostat, yaklaşık 3 cm yüksekliğinde, 4 cm genişliğinde ve 2 cm kalınlığında iri bir ceviz büyüklüğünde olup, yaklaşık 18-20 gram ağırlığındadır. Prostat bezi, pelvis minörün aşağı bölümünde, symphysis pubis in arka sınırının gerisinde, ampulla recti nin önünde, diaphragma urogenitale nin yukarısında ve mesane nin altında bulunur. Prostatın basis kısmı mesane tarafında yani yukarda ve apex kısmı da aşağıda bulunur. Prostatın basis i komşusu olduğu mesane ile devamlılık halindedir. Apex kısmı m.sphincter urethra externus ve m.transversus perinei profundus un üst yüzü ve fasyası ile komşudur (24), (Şekil 1). Şekil 1. Prostatın Anatomisi ve Komşulukları (A ve B kesit yerleri). - 7 -

a) Prostatın Lobları Bazı tümörler prostat bezinin belli bölgelerini etkilediği için prostat bezinin loblarının tarifi önemlidir. Prostat bezinin bütün lobları disseksiyonla birbirinden ayrılabilir. Bezin loblarının tamamında anatomistler arasında küçük isimlendirme farklılıkları bulunmaktadır. Bezin rektal komşuluğunu dorsal lob oluşturur. Bu kısım hariç üretranın etrafını median lob oluşturur. Daha ön kısımda ise lateral loblar vardır. Ductus ejeculatoriusların prostat bezine girerken oluşturdukları çukurlar, bezin arka yüzünü yukarıda küçük, aşağıda ise büyük olan iki bölüme ayırırlar. Yukarıda kalan küçük bölüme lobus medius denir. Bu lob, bezin üretra ve ductus ejekulatoriuslar arasında kalan bölümüdür. Arka yüzün aşağıda kalan büyük bölümünün orta kısmında uzunlamasına bir oluk bulunur. Bu median oluk, bezi lobus dexter ve lobus sinister olmak üzere iki esas bölüme ayırır. Bu iki lob üretranın arka tarafında birbirleriyle devamlılık gösterirler. Üretranın ön-üst tarafında bu lobları birbirine bağlayan bölüme ise isthmus prostate denir. Isthmus kısmı kapsül yapısında olup, bez dokusu içermez (23,25). Bazı anatomistler ise bezin loblarını üretra ve ductus ejeculatoriusları kullanarak adlandırmışlardır. Buna göre üretranın önünde kalan kısma lobus anterior, üretranın arkasında kalan kısma lobus posterior, üretra ile ductus ejeculatoriuslar arasında kalan kısma lobus medius ve yan taraflarda kalan kısımlara ise lobus lateralis (iki adet) adını verirler (24,26,27,28,29,30). b) Prostatın Zonları Prostat bezini oluşturan glandüler doku 3 farklı alt zonda incelenebilir. Bunlardan periferal zon dokunun %70 ini, santral zon %25 ini ve transizyonel (periüretral) zon ise %5 ini oluşturur. Nonglanduler doku (fibromuskuler stroma) periferal zonlar arasındaki aralıkları doldurur. Santral zon prostatik üretranın arkasında olmak üzere ductus ejeculatoriusu çevreler ve verumontanumun apexinde koni şeklini alır. Transizyonel zon, santral zonun apexinde ve ductus ejeculatoriusun hemen proksimalinde prostatik üretranın distal kısmının etrafında bulunur. Bu kısmın kanalları preprostatik sfinkterin hemen aşağısında ve periferal zonun kanallarının hemen yukarısında olmak üzere prostatik üretraya girer. Periferal zon, ön kısım hariç olmak üzere - 8 -

santral transizyonel zonu ve prostatik üretrayı çevreler. Ön kısım ise fibromuskuler stroma ile doludur. Bu dokuda prostatik üretranın etrafında, mukus salgılayan basit bezler yer alır. Bu basit bezler kadın üretrasındaki bezlerle aynı özelliktedir (31,32). Prostat bezinin zonal anatomisi özellikle klinik olarak çok önemlidir, çünkü birçok karsinoma periferal zon kaynaklıdır. Halbuki BPH (benign prostat hipertrofisi) transizyonel zondan gelişir. Ductus ejeculatoriusu çevreleyen santral zon nadiren hastalıklardan etkilenir (31,32). Zonal anatomi bazı radyolojik görüntüleme metodlarında da önemli olup bu zonlar birbirinden ayırtedilebilir. Transrektal ultrasonografide (TRUS), santral ve periferal zonlar genellikle uniform bir yapıda görünürler ve düşük seviyeli ekojeniteye sahiptirler. Oysa prostatik üretra daha az ekojeniteye sahip bir dokuyla çevrelenir. Bu doku preprostatik sfinkter, periüretral bez dokusu ve transizyonel zondur. Ductus ejeculatoriusları görmek için bezin saggital taraması yapılmalıdır. Vesicula seminalisler ise hipoekojen yada anekojen özelliktedir (31,32), (Şekil 2, Şekil 3). Şekil 2 - Transvers Şekil 3 - Sagital Prostat zonlarının transvers ve saggital planlarda şekil çizimleri ve TRUS görüntüleri.(afs:anteriorfibromuskuler stroma, U:Üretra, TZ:Transziyonel zon, PZ:Periferik zon, EJD:Ejekülatör dukt, CZ:Santral zon, DV:Dorsal ven kompleksi, L:Levator kası, NVB:Nörovasculer bundle). - 9 -

Magnetik rezonansda T2 ağırlıklı görüntülerde de zonal anatomi incelenebilir. Normal periferal zon yüksek yoğunlukta iken, santral ve transizyonel zon nispeten daha az yoğunluktadır. Verumontanum, santral zonun ortasında daha fazla yoğunlukta olduğu için rahatlıkla görüntülenebilir. Yaşın ilerlemesiyle normal olarak zonların ilişkileri değişebilir. Santral zon atrofiye olurken, transizyonel zon büyür ve sonradan BPH oluşturabilir. Bu durumda sıklıkla hipertrofiye olmuş transizyonel zonun kenarlarında, periferal zonun sıkıştırılması sonucunda düşük sinyalli bir bant oluşur (31,32). c) Prostatın Fasyaları Prostatik Fasya (Prostat Kapsülü): Bez, dış taraftan, pelvic fasyadan köken alan ince ve sağlam fibröz bir kapsülle sarılmıştır. Bu kılıf öne ve yana doğru direkt olarak devam etmektedir. Dorsal venin major dalları bu kapsülle birlikte ilerlerler. Sinir ayrılması sırasında bu kılıf yerinde bırakılmalıdır. Fibröz kapsül ön tarafta puboprostatik ligamentlerle devam ederek pubise tutunur. Aşağıda ise m. sphincter urethra externus, m.transversus perinei profundus ve perinenin derin fasyalarıyla devam eder. Arka kısımda kılıfın kökeni farklı olup tamamen avaskülerdir. Beze sıkıca yapışmış olan fibröz kılıf, bezin içine fibromuskuler bölmeler göndererek, bezi daha küçük bölümlere ayırır (25,31,32,33). Levator Fasya (Fasya Subseroza): Prostat kapsülünün dışında, pelvik fasyanın organlar üzerindeki devamı olup, oldukça gevşek bir tabakadır. Bu tabaka pelvik kaslara komşudur. Prostat bezi apexinin distalinde levator fasya, m.sphincter urethra externusun üzerini çevreler. Prostat bezini besleyen kan damarları ve otonom sinirler levator fasya ile prostatik fasya arasında ilerledikleri için burada disseksiyon esnasında çok dikkatli olunmalıdır (25,31,32,33). Retrovesical Fasya (Denonvillier Fasyası): Oldukça hassas bir bağ doku tabakası olup, rectum ön duvarı ile prostat bezi arasındaki çok dar ve klinik olarak çok önemli bir aralıkta yer alır (25,31,32,34,35). Prostat bezini oluşturan tubuloalveolar bezlerin sayısı 30-40 adet olup, kanalları kısmen birleşerek, kısmen de ayrı ayrı olarak, bazıları - 10 -

colliculus seminalis üzerine, bazıları da bu kabartının yanlarındaki sinus prostaticuslara 20-30 adet delikle açılırlar (24,28,30). Prostat bezi kanallarında bir miktar salgı depo edebilir. Ejekulasyon sırasında ara dokuda bulunan kasların kasılmasıyla buradaki salgı üretraya boşaltılır (24,28,30). Prostat içinde 3 tip bez vardır; 1. Mukozal bezler: En içte yer alırlar ve mukus salgılarlar. 2. Submukozal bezler: Bezin ortasında yer alırlar. 3. Esas (external) Prostatik bezler: Bezin dış kısmımda yer alırlar, prostat salgısının büyük kısmını oluştururlar ve prostat kanseri genellikle bu bezlerden gelişir (31,32,33,34). d) Prostatın Fonksiyonu Semenin %60 kadarı seminal vesiküllerden, %20 kadarı prostat bezinden, %10 kadarı ductus deferensden ve %10 kadarı da küçük müköz bezlerle bulboüretral bezlerden gelen salgılarla oluşturulur. Prostat salgısının içinde bulunan maddeler, meninin 20-30 dk içinde akışkan hale gelmesine (likefaksiyon) neden olmaktadır. Prostat sıvısı baziktir. Kadında vajinanın ph ı asidik olup, 3,5-4 tür. Spermler ise ortamın ph ı 6-6,5 olana kadar hareketlilik göstermezler. Prostat bezinin salgısının ph ının bazik olması nedeniyle ortam nötralize edilir ve spermlerin hareketliliği sağlanır. Bu da fertilizasyon için şarttır (30,31,32,36,37). Salgının bir kısmı idrarla atılır ama esas kısmı ejekulasyonda semenle birlikte atılır. Bu salgı keskin bir koku veren spermin hormonu içerir. Prostatik sıvı su, sitrik asit, asit fosfataz, amilaz, kolesterol, kalsiyum, çinko, tamponlayıcı tuzlar, fosfolipidler, prostaglandinler, fibrinojen, seminalplasmin, β-mikroseminoprotein ve prostatik spesifik antijen (PSA) içerir. Bu salgılar spermleri hareketlendirmeye ve vajina ortamının asiditesini nötralize etmeye çalışırlar. PSA, ejekulasyondan sonra meniyi sıvılaştıran serin proteaz içerir. Asit fosfataz ve PSA nın serum değerleri prostatik karsinomanın belirlenmesinde önemli değerlerdir (30,31,32,36,37). Prostat bezinin salgısı içinde bulunan ve seminalplasmin denilen antibiyotik, penisilin, streptomisin ve tetrasiklinin antimikrobiyal aktivitesine benzer etki gösterir. Bu sayede vajinada bulunan bakteriler - 11 -

yok edilerek spermlerin vajinal ortamda enfeksiyonla karşılaşması önlenerek fertilizasyona yardımcı olunur (30,31,32,36,37). e) Arterleri A.vesicalis inferior, a.pudenta interna ve a.rectalis medianın dallarıyal beslenir. Bu arterlerin dalları bez ile mesanenin birleştiği yerde arka-dış bir hat boyunca bezi delerek içine girerler. A.vesicalis inferior, vesicula seminalise ve mesane tabanına birkaç küçük dal verdikten sonra, iki tane büyük grup prostatik damarlar halinde sona erer. Mesane boynuyla prostatın birleştiği yerde beze giren arterler, mesane boynu ve üretranın periüretral kısmını beslerler. Prostatın transurethral rezeksiyonu (TUR) sırasında sıklıkla bu arterler saat 5 ve 7 yönünde karşımıza çıkmaktadırlar. Lateral pelvik fasyada pelvis yan duvarı boyunca uzanan kapsüler dallar, prostat bezinin dış kısımlarını beslerler. Arterlerin yanında venleri de içeren bu kapsüler damarlar aynı zamanda kavernöz sinirlerin dayanacağı bir iskelet görevi de görürler. Böylece nörovasculer demetler oluşur. Bu demetler mikroskobik kavernöz sinirlerin belirlenmesinde yardımcı olan makroskobik landmarklardır (24,25,28,29). f) Venleri Bütün prostat venleri v.iliaca interna ve vesical venlere drene olur. Prostattan çıkan venler bezin alt ve yan taraflarında plexus prostaticusu oluşturular. Bu plexusa prostat cerrahisi sırasında çok dikkat edilmelidir. Venöz ağların hasar görmesi çok ciddi kanamalara yol açabilir. Kapsül etrafında oluşan bu venöz plexusa gelen en önemli dal v.dorsalis penis profundadır. Bu ven, penisin derin fasyası olan Buck fasyasının altında olmak üzere penisi terkederek üregenital diyaframı deler. Bu arada 3 büyük dala sahiptir (24,25,28,29). Bunlar; Superfsial dal: Prostat ve mesane boynunun üzerinde olmak üzere orta hatta seyreder. Retropubik operasyonlarda kolaylıkla görülebilir. Mesane pelvik yan duvarlarına birleştirici dallar verir. Sağ ve Sol lateral plexuslar: Mesane boynuna doğru arkaya dışa giden plexuslar daha sonra obturator ve vesical plexuslarla birleşirler. Bunlara ilave olarak prostat bezinin ön tarafında bezin apexi çok yoğun vasküler bir dorsal venöz plexus ile çevrelenmiştir. Buna Santorini Dorsal Venöz Plexusu denir. - 12 -

Prostatın etrafındaki venöz plexus ile eksternal vertebral venöz plexus (ektradural venöz plexus) arasında bağlantılar bulunmaktadır. Eksternal vertebral plexus ise daha içerde bulunan internal vertebral plexus (Batson Plexusu) ile bağlantılıdır. Batson plexusu vertebra korpusundan gelen v.basivertebralislerin drene olduğu plexus olup, yukarıda ve aşağıda olmak üzere tüm vertebral kanal boyunca medulla spinalisi sarar. Yukarıda dura sinüslerinden marginal sinus ile bağlantılı olduğu için bu plexus abdomen ve pelvisdeki patolojilerin hematojenik yolla beyine geçmesine neden olan yapıdır. Tüm bu bağlantılarda kapakçık bulunmamaktadır. Özellikle öksürme, aksırma, ıkınma ve geyirme gibi karın içi basıncı artıran durumlarda, prostatın venöz akımı tersine dönerek eksternal vertebral plexusa gider. Böylece Prostat kanseri sırasında prostat bezinin bir kısım kanı kalbe gitmeden direkt olarak veretebra korpuslarına ve beyine gider. Bu bağlantılarla prostat kanserinin, uzak kemik metastazı olarak da adlandırılan vertebralara, kafa kemiklerine ve beyine neden metastaz yaptığı açıklanabilmektedir. g) Lenf Drenajı Esas olarak internal iliak lenf düğümleri olmak üzere, sakral ve obturator lenf düğümlerine drene olur. Bezin arka yüzünden çıkan bir lenf damarı, mesanenin lenf damarlarına katılarak eksternal iliak lenf düğümlerine de drene olur. Yine ön yüzden ayrılan bir lenf damarı da üretranın membranöz bölümünün damarlarıyla birlikte internal iliak lenf düğümlerine drene olur (24,25,28,29). h) İnnervasyon Pelvik organların otonomik sinirler tarafından innervasyonu adrenerjik, kolinerjik, ve nonadrenerjik-nonkolinerjik peptiderjik sinir lifleri aracılığıyla gerçekleşmektedir. Pelvik (parasempatik) ve hipogastrik (sempatik) sinirlerden oluşan pelvik ganglion dalları prostatı inerve eder (38). Parasempatik sinirler asinüslerde sonlanır ve sekresyonu uyarır. Sempatik lifler kapsül ve stromanın düz kaslarının kontraksiyonunu sağlar. Prostatik inervasyon ejekülasyon ve işemenin kontrolünü idare eder (39). Prostat intramural ganglialar gibi tek tek ayrımı zor olan birçok siniri içeren zengin bir sinir dağılımına sahiptir. Sempatik lifler; spinal kordun son 3 torasik (T10-12) ve ilk 2 lomber (L1-2) segmentlerin gri cevherlerinin lateral sütunlarından - 13 -

oluşur, lomber sempatik paravertebral zincirden geçer ve süperior hipogastrik pleksus ve sempatik trunkusun pelvik uzantıları aracılığıyla pelvik pleksusa ulaşır. Süperior hipogastrik pleksus; çöliak pleksus ve iki hipogastrik sinire ayrılan ilk 4 lomber splanik sinir tarafından oluşturulur (38,40,41). Prostat diğer kromafin organlardan 5-6 kat daha fazla sempatik sinir dağılımına sahiptir (42). Parasempatik lifler; S2-4 sakral spinal sinirlerin intermediolateral sütunlarından köken alır. Pelvik splenik sinir olarak ortaya çıkarlar, hipogastrik sinirle ve sacral sempatik gangliondan gelen dallarla pelvik (inferior hipogastrik) pleksusu oluşturmak için birleşirler (41,43). Pelvik pleksus; kaudal kısmı, prostatı innerve eder ve kavernozal sinirleri oluşturur (44). Seminal veziküllerin uçlarından geçtikten sonra, bu sinirler lateral endopelvik fasyada Denonvillier fasyasıyla birleşme yerine yakın uzanırlar (45). Prostatın posterolateral sınırında rektum önünde ve prostatik kapsüler damarların lateralinde seyrederler (46,47). Bu yapı nörovasküler demet (NVB) olarak adlandırılır. Prostatik cerrahi sırasında, özellikle saat 5 ve 7 lokalizasyonunda olmak üzere apekste bu sinirler yaralanmaya açıktır (48,49). Bu demetten çıkan bazı sinir lifleri prostat kapsülünü perfore ettikten sonra sonlanırlar (43). Pelvik pleksusun anterior dallarından gelen diğer lifler mesane boynunun ön yüzü ile birleşmek için prostatın lateral yüzeyinden geçerler (43). B) PROSTAT KANSERİ Prostat kanseri gelişmiş ülkelerde, erkeklerde en sık görülen kanserdir (1,2). Günümüzde daha fazla hasta erken evrede tanı almaktadır. Prostat kanserinin biyolojik heterojenitesi, her hastaya spesifik tedavi planı yapmayı gerekli kılmaktadır. Bu ihtiyaç, tümörün pek çok hastada yavaş ilerleyen bir seyir göstermesi, ileri yaş hasta grubunda görülmesi, tedavi alternatiflerini karşılaştıran iyi planlanmış, randomize, yeterli izlem süresi ve hasta sayısı olan çalışmaların bulunmaması ve hastanın komorbiditesi, yaşı, yaşam kalitesi ile ilgili beklentiler gibi birçok yan faktörün seçilecek tedavi yönteminde ve elde edilecek sonuçta etkili olmasından doğmaktadır. - 14 -

Özellikle 50 yaş üzerindeki erkeklerde hasta sağlığını ciddi şekilde tehdit eden ve sıklığı artan bir kanserdir. Klinik olarak fark edilenler arasında bile biyolojik davranış ve metastatik potansiyel olarak geniş farklılıklar vardır. Prostat kanserinde klinik davranış spektrumunun çok farklı olması sonucu, her hastanın kişisel olarak tedavi edilebileceği bir çok seçenek vardır. Bu seçenekler sadece takipten, radikal cerrahi rezeksiyona kadar değişir (56). Perinöral invasyonun (PNI) ve tümör hacmi gibi parametrelerin önemi ise, 0.5cc nin üzerindeki tümörlerin ve iğne biyopside PNI pozitif olanların daha yüksek grade, ekstrakapsüler yayılım ve metastaza eğilimli olduğu bilgisine dayanmaktadır (14,57). 1) Etyoloji ve Risk Faktörleri Etyolojisi halen kesin olarak bilinmemekle birlikte bazı faktörlerin sorumlu olabileceği bildirilmektedir. a)yaş: Prostat kanseri riski yaşla artmaktadır. 40 yaşın altındaki erkeklerde nadiren saptanır ve yaşın ilerlemesi ile insidansı giderek artarak, 8. dekadda en üst düzeye ulaşır (57). Örneğin 39 yaşından küçük erkeklerde prostat kanseri gelişme ihtimali 1/10000 iken, 60-70 yaş arasında bu oran 1/8 e çıkar (58). Elli yaşını aşmış erkeklerin %30 unda, 80 yaşını geçmiş erkeklerin %70 inde klinik olarak bulgu vermeyen histolojik prostat kanseri bulunmaktadır. b)irk : Belirgin coğrafi ve etnik varyasyonlar gösterir. Klinik prostat kanseri sıklığı doğu ülkelerinde düşük İskandinav ülkelerinde daha yüksektir. Zencilerde, benzer eğitim seviyesi ve sosyoekonomik durumdaki beyazlara oranla sıklık daha yüksektir (58). c)genetik Yatkınlık : Tüm prostat kanserlerin yaklaşık %9 unda ve 55 yaşın altındaki olguların %43 ü otomozal dominant geçiş gösteren bir genetik yatkınlık saptanmıştır. Bundan 1q kromozomun uzun kolundaki HPC1 (Hereditary Prostate Cancer) geni sorumlu tutulmuştur (59). Bir erkekte kanser gelişme riski, kanserin ortaya çıkış yaşına ve etkilenen akrabaların sayısına bağlıdır. 50 yaşında kanser tanısı konmuş ve birinci derecede yakınlarında da kanser olan hastanın babasında ya da erkek kardeşinde hastalığın ortaya çıkma ihtimali, 70 yaşında tanı konmuş ve ek aile hikayesi olmayan bir hastanın babası ya da kardeşine göre 7 kat fazladır. Birinci derece akrabalarından birinde - 15 -

prostat kanseri olan bir kişinin prostat kanseri gelişme riski 2 kat artarken, akraba sayısı 2 ve 3 olursa bu risk 5 ve 11 kat artmaktadır (60). d)hormonlar: Doğumsal anorşili olgularda ve genç yaşta kastre edilenlerde kanser oluşmaması, prostat kanserli olgulara androjen verilmesiyle kanser hücrelerinde hızla çoğalma olması kastrasyonun hastalığın seyrinde dramatik bir gerilemeye neden olması hormonal faktörlerin önemli ve etkili olduğunu düşündürmektedir (58, 61). e)diyet: Özellikle aynı ırksal kökene sahip ama farklı coğrafi bölgelerde yetişen erkeklerde kanser insidansının farklı olması,diyetteki yağ ve kırmızı etle beslenme oranının önemli bir risk faktörü olduğunu düşündürmektedir. Son dönemde E Vitamini, selenyum ve likopen alımının prostat kanseri riskini ve özellikle agresif hastalığa karşı olduğunu belirtmişlerdir ancak tam tersini savunan literatür de mevcuttur (58). f)enfeksiyon ve Çevresel Etkenler: Enfeksiyöz ajanların kanser etyolojisindeki rolünü araştıran epidemiyolojik, virolojik, immünolojik çalışmalarda çelişkili sonuçlar yayınlanmıştır. Çevresel faktörler ile kanser arasında tam bir sebep sonuç ilişkisi ortaya konamamıştır (57). 2) Epidemiyoloji Prostat kanseri insidansı ırk, diyet alışkanlığı, yaşam tarzı, coğrafya, tarama çalışmaları ve chemoprevantion gibi nedenlerden dolayı, ülkeden ülkeye hatta aynı ülkenin farklı yerleşim bölgelerine göre değişmektedir. Orta yaşını aşmış erkeklerde kansere bağlı ölümlerde akciğer kanserinden sonra ikinci sırayı alan prostat kanseri önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir (62). Irklara ve dünya coğrafyasına göre değişen oranlarda insidans ve mortalitesi olmakla beraber dünya üzerindeki erkeklerde görülen en sık dördüncü kanserdir. Prostat kanseri en sık siyah ırkta görülmektedir. ABD bu açıdan değerlendirildiğinde etnik kökenlere bağlı olarak farklılık göstermekle beraber bu hastalığın en sık görüldüğü ülkelerden biridir. ABD deki Afrika kökenli erkeklerde 1995 yılı itibariyle prostat kanseri görülme insidansı yüzbinde 170, Latin kökenlilerde yüzbinde 104, Asya kökenlilerde yüzbinde 82 olarak saptanmışken beyaz ırkta bu oran yüzbinde 110 dur (63). Dünyanın diğer coğrafi bölgelerine - 16 -

bakıldığında İskandinav ülkelerindeki oranın Doğu ve Güney Avrupa ülkelerine oranla daha fazla olduğu görülmektedir. Örneğin Norveç te prostat kanseri görülme hızı yüzbinde 24 iken bu oran İspanyada yüzbinde 13 tür. Prostat kanserinin en az görüldüğü ülkeler Çin ve Japonya gibi Uzak doğu ülkeleridir. Japonya da bu oran yüzbinde 4 tür. (64) Kuzey Avrupa ülkelerinde daha yüksek oranda saptanmasının nedeni olarak bu ülkelerde yapılan tarama testleri ve yaygın olarak uygulanan transurethral rezeksiyonun (TUR) olabileceği de düşünülebilir ama daha sonra tartışılacak olan etiyolojik faktörlerin de varlığı göz ardı edilmemelidir. Ülkemizde prostat kanseri insidansı konusunda kesin rakamlar yoktur. Fakat Fidaner ve ark. (2001) nın 1993-94 yılları arasında İzmir de yaptıkları çalışmada prostat kanserinin İzmir deki insidans hızı yüzbinde 9.1 olarak belirtilmiştir. Bu oran Doğu Avrupa ülkeleri seviyesindedir ve Amerika Birleşik Devletlerinin 12 de biridir. Yaşam boyu mikroskobik prostat kanseri gelişme riski %30 civarındadır. Bu kanserlerin bir çoğu yavaş büyüme eğilimindedir ve klinik hastalık oluşturma oranı %10 dur. Böylece yaşam boyu prostat kanserinden ölme riski %3 tür. Son yıllarda klinik öneme sahip prostat kanseri insidansında önemli artışlar yaşanmaktadır. Bununla beraber dünyadaki insan populasyonu gittikçe yaşlanan bir toplum haline gelmektedir (65). Yaşlanan toplumların bir sonucu olarak prostat kanseri insidansının yıllar içinde artacağı öngörülebilir. Amerika Birleşik Devletlerinde yapılan çalışmalarda (SEER,1999) yaşa uyarlanmış prostat kanseri insidansında 1973 ve 1988 yılları arasında yıllık yüzbinde 2.7 lik bir artış tespit edilmiştir. Bu artış toplumun yaşlanması, TUR un yaygınlaşması sonucu daha sık organa sınırlı hastalığın yakalanması, ultrasonografi ve biopsi tekniklerindeki gelişmelere paralel olarak daha fazla hastanın tanı alması gibi nedenlere bağlanmıştır. Bunu takip eden 1988 ve 1992 yılları arasında ise insidans yıllık yüzbinde 16.2 lik bir artış göstermiştir. Bu duruma neden olan en önemli faktör 1990 larda prostat spesifik antijenin kanser taraması aracı olarak yaygın bir biçimde kullanılmaya başlanmasıdır. Bu sayede daha konvansiyel metotlarla yakalanmayan her yaş grubundan kanserlere tanı konurken, eski yılların tersine daha fazla oranlarda lokalize hastalıklar tespit edilmeye başlanmıştır (66). Bütün bunların yanı sıra Danimarka da tarama yapılmıyor olmasına rağmen kanser görülme oranının artmış olması, tarama sonucunda artan kanser - 17 -

yakalama oranından çok gerçekten klinik prostat kanserinin insidansının artmakta olduğunu gösteriyor olabilir (67). Görüldüğü gibi prostat kanseri insidansı Amerika Birleşik Devletlerinde 1987 den itibaren çok hızlı bir şekilde artmış ve 1992 yılında zirve yaparak düşüşe geçmiştir (68). 1992 95 yılları arasında yıllık yüzbinde 11.7 lik bir düşüş görülmüştür. Bu düşüşte etkili olan faktörün önceden de belirtildiği gibi tarama programları ile toplumda var olan kanserlerin çoğunluğunun ortaya çıkarılmış olması ve böylece tanı konacak hasta havuzunun küçüldüğü düşünülmektedir. 1995-1999 yılları arasında ise yıllık yüzbinde 1.4 lük bir artış saptanmıştır. Bu dönemde PSA ile yapılan taramalar sonucunda daha fazla TRUS biyopsi yapılmış ve bu nedenle de prostat kanseri insidans hızı artmıştır. Prostat kanserine bağlı mortalite değerlendirildiğinde ise 1999 SEER verilerine göre Amerika Birleşik Devletlerinde 1973-1987 arasında %0,9, 1987 1991 arasında %3 oranında artış saptanmışken, takip eden yıllarda 1991-1994 arasında % 7 ve 1995-1999 yılları arasında %4,3 lük bir düşüş saptanmıştır. A.B.D de 1995 yıllında 244.000 yeni prostat kanseri vakasına rastlanırken yaklaşık 44.000 kişi bu hastalık nedeniyle ölmüştür. Amerika Birleşik Devletleri için 2001 yılında tahmin edilen yeni vaka sayısı 198.000 olarak belirlenirken, aynı yıl 31 900 kişi prostat kanseri nedeniyle ölmüştür. Görüldüğü gibi geçen 7 yılda prostat kanserine bağlı ölümlerde bir azalma olmuştur (69). Ancak aynı şekilde 1995 de 44.000 olan ve 2001 de 31.000 rakamına gerileyen prostat kanseri ölümleri için farklı açıklamalar yapılmaktadır. Prostat kanseri için tarama yapılmasını savunan yazarlar mortalideki bu düşüşün erken tanı sayesinde hastalara verilebilen etkili tedavi programlarının eseri olduğunu öne sürmektedirler. Ancak tarama programlarının etkin olarak uygulanmadığı İngiltere ve Galler de de 1992 sonrası prostat kanseri insidansında görülen artışın çok az olmasını ve bu ülkelerde de prostat kanseri ölümlerinin son yıllarda azalma eğilimi göstermesini bu şekilde açıklamak mümkün olmamaktadır (68). 3) Patoloji Prostat kanserleri %98 oranında adenokanserdir ve çoğunlukla periferik zondan köken alır (%70). %10-15 oranında santral zondan, - 18 -

geri kalanı ise transizyonel zondan köken alır. Prostat kanseri %85 oranında multifokaldir. 40 yaşındaki her 100 erkeğin 30 unda mikroskobik latent prostat kanseri vardır. Çok yavaş geliştikleri için bir çoğu klinik önemli hale gelmezler. Klinik önemli kanser genelde 0.5 cm 3 ten büyük ve/veya gleason skoru 7 ve ya daha fazla olan kanser olarak tanımlanır. Gleason skorlaması en sık kullanılan prostat kanseri derecelendirme sistemidir. Gleason skorlamasında glandüler yapı dikkate alınır. En iyi diferansiye olmuş glandın skoru 1, en az diferansiye glandın skoru 5 olacak şekilde puanlandırılır. En sık görülen gland yapısıyla, daha az görülenin skorları toplanarak toplam bir skor elde edilir. Buna kombine Gleason skoru da denmektedir. Bu skor çok önemli bir prognostik göstergedir. Gleason skorlamasına göre 10 üzerinden; 2-4 skorları iyi diferansiye, 5-7 skorları orta diferansiye, 8-10 skorları az diferansiye kanser için kullanılır (57). a)perinöral İnvazyon: Literatürde, biyopsilerde %7-35 oranında rapor edilmektedir (16). Biyopsideki tek malignite bulgusu olabilir. Malignite için önemli bir kanıttır, ancak patognomonik değildir, çünkü nadiren benign asinuslarda da izlenebilir. Buna karşın siniri çepeçevre kucaklama, intranöral invazyon ve ganglion invazyonu sadece kanserde görülür. İğne biyopsilerinde saptandığında yüksek ekstraprostatik uzanım olasılığına işaret eder (14), ancak Gleason skoru, serum PSA ve kanser yaygınlığı göz önüne alındığında bağımsız bir prognostik faktör değildir (15), ancak varlığı ekstraprostatik uzanım ile ilişkilidir (%93-%38) (16,17). Buna karşın lenf nod metastazı ve progresyonu bağımsız olarak ön gördüğünü, radyoterapi ardından olumsuz gidişle ilişkili bağımsız bir risk faktörü olduğunu bildiren çalışmalar da vardır (18). (Şekil 4) Diğer bir yandan çok nadir olmakla beraber nöronal mesafeye benign invasyonlar da olabilir. Ali ve Epstein 2005 yılında benign prostatik dokunun perinöral yayılımını Benign Perinöral Yayılım olarak isimlendirmişlerdir ve 27 vaka sunmuşlardır (129). Şekil 4. PNI. Patoloji preparatındaki görüntüsü. - 19 -

b)ekstraprostatik Uzanım (EPU): Kanserin prostat sınırları veya kapsülü dışına uzanması EPU için diagnostiktir. Prostat içinde yağ dokusu son derece nadirdir. Dolayısı ile neoplastik bezler yağ hücreleri ile temas ettiğinde EPU kolayca tanınır. Ancak EPU için tümörün mutlaka adipositlerle birlikte olması şart değildir. Neoplasm prostat dışına ilerlediğinde yağ dokuda desmoplastik reaksiyona yol açar, dolayısı ile bezin dışında mı yoksa prostatın fibröz dokusu içinde mi olduğunu değerlendirmek güçleşir. Prostatın eksternal yüzeyi takip edildiğinde, dışa doğru ilerleyen tümörün yol açtığı normal dışı bir bombeleşme ve düzgün konturda bozulma, normal prostatik asinusların ötesindeki neoplastik bezlerle birlikte EPU için yeterlidir. Bu özellikle androjen deprivasyon tedavisi almış ve ekstraprostatik doku içinde desmoplastik reaksiyon uyandırabilen tümörlerde akılda tutulmalıdır. Nörovasküler demetler kanserin prostattan kaçması için en düşük direnç yollarıdır. Bu demetler posterolateral köşelerde bulunur. Yağ dokusu ile temas halinde olmasa bile nörovasküler demetlerde perinöral invasyon EPU ifadesidir. Ancak perinöral invasyon tek başına EPU göstergesi demek değildir ve prostat stroması içindeki büyük olabilecek sinirler nörovaskuler demet sanılamamalıdır. Diğer bir nokta anteriorda prostat fibromuskuler stromasının pubik kemiğe komşu çizgili ve düz kas dokusu ile iç içe olmasıdır ve bu bölgede ekstraprostatik dokuyu tayin etmeyi sağlayacak yağ dokusu genellikle yetersizdir; dolayısı ile EPU yu tanımak zordur, ancak prostat stroması ile çizgili kas arasındaki düzgün yuvarlak sınırı tümör tartışmasız olarak aşmışsa teşhis edilebilir. En sık EPU posterior ve posterolateral prostatta izlenir, zira tümörler en sık bu bölgelerde yerleşirler. Tümör hacmiyle EPU ve seminal vesikül invasyonu arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Bir otopsi çalışmasında hacmi 0,47cc den düşük olan tümörlerde EPU %2 iken, daha büyük tümörlerde bu oran %52 bulunmuştur (123). EPU varlığında %57-81 hastada cerrahi sınır pozitiftir (124,125). Prostat dışında sadece bir iki neoplastik bez izlenmişse EPU nun fokal olduğu belirtilmelidir. Nitekim EPU derecesi radikal prostatektomi sonrası progresyon riskiyle ilişkilidir. (Şekil 5). - 20 -

Şekil 5. L0,L1 ve L2 prostata sınırlı hastalığın üç seviyesini göstermektedir. L3, pt3a evresindeki hastalığı gösteriyor olup F fokal invasyonu, E ise ekstraprostatik uzanımı göstermektedir.(h.bonkhoff, Pathologe 2005 26:433 443 DOI 10.1007/s00292-005-0792-z Springer Medizin Verlag 2005). 4) Tanı Prostat kanseri periferal zondan köken aldığı için sıklıkla erken dönemde bulgu vermez. Prostat kanserine bağlı semptomların ortaya çıkması lokal ilerlemiş veya metastaz yapmış hastalığın habercisidir. Son yıllarda özellikle tarama çalışmalarının artmasıyla prostat kanserli hastaların başvuru şekilleri de oldukça değişmiştir. Önceki yıllarda prostat kanserli hastalar ileri evre hastalık nedeni ile kilo kaybı kemik ağrıları yorgunluk ve üriner retansiyon ile başvururlardı. Son zamanlarda asemptomatik olarak saptanan veya erken evrelerde yakalanan olgu sayısı artmaktadır. Mesane çıkımı obstrüksiyonu semptomları, prostat kanserinin kendisine bağlı olabileceği gibi, daha sıklıkla beraberindeki BPH ne bağlıdır. Obstrüktif semptomlar zayıf idrar akım hızı, rezidülü işeme iken irritatif semptomlar ise urgency, sık idrara gitme olarak sayılabilir. Lokal ileri evre prostat kanseri semptomları arasında hematüri, dizüri, inkontinans sayılabilir. Nörovasküler sinir demeti invazyonuna bağlı ağrı olabilir. Rektum invazyonuna bağlı konstipasyon, tenesmus ve rektal kanama görülebilir. Seminal vezikül invazyonuna bağlı hemospermi nadir olarak gözlenebilir. Metastatik hastalığa bağlı semptomlar olarak kemik metastazlarına özellikle pelvis ve lumbar vertebra metastazlarına bağlı sırt ağrıları sayılabilir. Patolojik kırıklar ve özellikle femur başı - 21 -

kırıkları görülebilir. Spinal kord kompresyonuna bağlı nörolojik semptomlar bulunabilir. Lenf nodu metastazlarına sekonder üreter obstrüksiyonu gelişebilir. Ayrıca alt ekstremite de ödem, bel ağrısı, anüri, anemi, kilo kaybı ve kanamalara sebep olabilir. Bunların dışında nadir olarak da periüreteral yayılıma bağlı olarak retroperitoneal fibrozis, paraneoplastik sendromlar ve dissemine intravasküler koagulasyon olabilir. Rutin serum PSA ve rektal muayene ile prostat kanseri taraması yapılmasının prostat kanseri mortalitesini azaltıp azaltmadığı tartışmalı bir konudur. Elli yaş üzerindeki erkeklerde parmakla muayene ve serum PSA ölçümleriyle prostat kanseri taraması yapılmasını öneren araştırmacıların dayanaklarını şu şekilde sıralayabiliriz: İlerlemiş prostat kanserinin tedavisi yoktur. Basit olan bu testler organa sınırlı hastalığı yakalamada oldukça etkindir ve organa sınırlı prostat kanserinin etkin tedavisi mümkündür. Prostat kanseri için tarama yapılmasına karşıt olanlar ise şu görüşleri savunmaktadır. Erken prostat kanseri tanısı alıp tedavi edilen ve tedavi edilmeyen hastaların uzun dönemdeki sağ kalımlarını ortaya koyan randomize bir çalışma yapılmamıştır ve erken tanının prostat kanseri mortalitesini azalttığını gösteren bir veri olmaksızın yapılan PSA ölçümü ileri gereksiz testlerin ve tedavilerin yapılmasına neden olabilir. Ayrıca tedavi hastaya fazladan morbidite yüklemektedir (70). Son yıllarda, prostat kanser antijeni (PCA) ile ilgili çalışmalar da artan sayıda literatürde yerini almaktadır. a) Tanı Yöntemleri Parmakla rektal inceleme (PRİ), prostat spesifik antijen (PSA) ve transrektal ultrason (TRUS) eşliğinde biyopsi, prostat kanserinin erken tanısında kullanılan tanı yöntemleridir. Prostat kanseri riskini belirlemede en yararlı olarak kullanılacak test PRİ ve PSA kombinasyonudur. Düşük prediktif değeri ve maliyet nedeniyle TRUS, tarama testinde ilk test olarak tercih edilmemektedir. Parmakla rektal inceleme prostat kanseri tanısında en basit ve en güvenli araçtır. Parmakla rektal incelemede prostat asimetrisi, nodül, seminal vezikül ve rektum patolojileri anlaşılabilir. Palpabl prostat nodüllerinin sadece - 22 -

1/3 ü aslında prostat kanseridir. Geri kalan 2/3 ise BPH, prostat taşı, prostatit, seminal vezikül anomalileri ve rektal patolojilerdir. Parmakla rektal inceleme yöntemi prostat kanserlerinin lokal yayılımlarının değerlendirilmesinde ilk kullanılan yöntemdir. Ancak, prostat kanserlerinin az bir bölümünün palpabl olması ve palpabl kanserlerin de bu aşamada prostat kapsülünü aşmış durumda bulunması, bu yöntemin önemli dezavantajlarını oluşturmaktadır (71). TRUS un kullanım alanına girmesiyle birlikte palpabl olmayan kanserler de belirli oranda görüntülenebilir hale gelmişlerdir. TRUS ve beraberinde alınan prostat biyopsileri ile günümüzde prostat kanserinin daha yüksek oranlarda tanısı mümkün olmuştur. Bugün için PRİ nin pozitif öngörü değeri %23 ile %56 arasında değişmektedir (71). Belirgin prostat kanseri riski nedeniyle, PRİ sinde patoloji saptanan erkeklerden PSA düzeyleri ne olursa olsun biyopsi alma gerekliliği vardır. Çünkü prostat kanserlerinin %25 inde serum PSA değeri normal kabul edilen 4 ng/dl nin altındadır. PRİ ile kanserlerin %23-%45 i atlanmaktadır (71). Üstelik PRİ ile yakalanan kanserler genellikle ileri evre kanserler olmaktadır. Serum PSA ölçümlerinden önceki yıllarda doktorlar sadece parmakla muayene bulgularına dayanarak kanser tanısı koymaktaydılar. b) Prostat Spesifik Antijen (PSA) 1970 yılında prostatta tanınmasını takiben, laboratuarda PSA ölçümü 10 yıl sonra 1980 de yapılmıştır. 1987 de Stamey in ilk büyük klinik yazısını takiben, 1991 ve 1992 de yapılan tarama çalışmalarında PSA çağı gerçek anlamda başlamış ve prostat kanseri için yeni bir dönem açılmıştır. PSA semenin likefaksiyonundan sorumlu bir glikoproteindir. Kallikrein gen ailesinin bir üyesi olan PSA, bir serin proteaz olup erkeklerde prostatik epitel ve periüretral bezlerden salgılanmaktadır. PSA yı kodlayan genin DNA sıralaması 19. kromozom üzerinde olduğu belirlenmiştir. PSA seminal sıvı içinde yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır (mg/ml). Serumda ise düşük konsantrasyonlardadır (ng/ml). Serumdaki PSA %65-90 oranında bağlı durumdayken geri kalanı serbest formda bulunur. Büyük çoğunluğu alfa-1-antikimotripsin ve alfa-2-makroglobulin gibi proteazlara - 23 -

bağlıdır. Bugün için immünolojik testlerle ölçülebilen serbest PSA ve alfa-1 antikimotripisine bağlı bağlı PSA dır. Alfa-2 makroglobuline bağlı PSA serumda tespit edilememektedir. Serumdaki serbest ve bağlı PSA oranlarının ölçümleri kanser tanısını kesinleştirmek için kullanılmaktadır. Bağlı PSA serumdan karaciğer yoluyla kaldırılır. PSA nın serumdaki yarı ömür 3 gün kadardır. Dolayısıyla radikal prostatektomi ile prostatın tamamı çıkarıldığında PSA nın ölçülemez düzeylere düşmesi birkaç hafta alacaktır. PSA salgılanması androjenler tarafından etkilenir. Serum PSA düzeyleri puberteden sonra başlayan lüteinize edici hormon ve testosteron salgılanmasıyla birlikte artmaktadır. Serbest PSA nın klirensi ise böbrekten glomerüler filtrasyon yoluyla veya antiproteazlarla yeni kompleksler oluşturma yoluyla olmaktadır ve yarı ömrü bağlı PSA dan daha kısadır (2-3 saat). Serum PSA yükselmesi prostatik doku bütünlüğünün bozulması sonucu prostatik dokudan kana karışan PSA nedeniyle gerçekleşmektedir. Bu duruma prostat hastalıkları neden olabileceği gibi buna çeşitli prostat manipülasyonları da (prostat masajı, prostat biopsisi) neden olabilir. Prostat biyopsisi sonrası artan PSA düzeyinin normale dönmesi 4 haftayı bulmaktadır. PSA 4 ng/ml nin üzerinde olan hastaların ancak %20-25 i prostat kanseri iken, PSA 10 ng/ml nin üzerinde olanların prostat kanseri oranları %60 a kadar bildirilmiştir. Parmakla muayene sonrası serum PSA düzeylerindeki yükselmelerin klinik olarak yanlış yorumlanmayacak düzeylerde olduğu bildirilmiştir (72). Prostat hastalığının varlığı (prostat kanseri, selim prostat hiperplazisi, prostatit) PSA yükselmelerindeki en önemli faktörlerdir (73,76). PSA yüksekliği prostat hastalığını göstermektedir ancak prostat hastalığı olan herkesin serum PSA değerleri yüksek olmadığı gibi PSA yüksekliği kansere de spesifik değildir. Kanser ve selim prostat hiperplazisi için uygulanan prostata yönelik tedaviler prostatik epitelin hacmini azaltarak serum PSA düzeylerindeki düşmeye neden olur. Antiandrojenler, LHRH analogları, orşiektomi, prostatın cerrahi eksizyonu, prostat radyoterapisi serum PSA düzeyini düşüren işlemlerdir. PSA nın rutin kullanımı, kanser yakalama oranlarını PRİ ile verilen rakamların üzerine çıkarır. PRİ nin pozitif öngörü değerini, organa sınırlı kanserlerinin tanı alma oranını arttırır. Serum PSA değerinin yüksek olması kanser açısından tek başına parmakla muayeneden veya TRUS ile tespit edilen bir lezyondan daha değerlidir. Kanser riski serum PSA değerinin düzeyi ile - 24 -

doğrudan ilişkilidir. Düzey ne kadar artarsa kanser ihtimali de o ölçüde artmaktadır (71). Her ne kadar kanser için serum PSA değerleri en yüksek pozitif prediktif değeri olan test olsa da PSA nın parmakla muayene yapılmadan kullanılmasının sakıncalı olacağı bildirilmektedir. Çünkü kanserlerin %25 inde serum PSA değerleri 4 ng/dl değerinin altında olmaktadır. Serum PSA düzeyi ölçümleri prostat kanser tanısı almaya kadar geçen süreyi kısaltmaktadır. PSA kullanılmaya başlamadan önce prostat kanseri tanısı almış hastaların dondurulmuş serumlarında yapılan çalışmalarda, serum PSA üst sınırı 4 ng/dl alındığında hastalara tanı aldıkları gerçek tarihten 4-6 yıl öncesinde tanı koymanın mümkün olabileceği görülmüştür. Bir başka bulgu da PSA ile tanı konulan hastaların patolojik olarak PRİ ile tanı konulan hastalara benzerlik gösterdikleridir. Yani PSA ile tanı konulan hastalar, tıpkı palpe edilebilir bir lezyon gibi klinik olarak önemli bir grubu temsil etmektedirler (74). PSA kullanımının artması ve toplumun bilinçlenmesi Amerika Birleşik Devletlerinde Stage migration yaratıp, tanı alan erkeklerin yarısından fazlasının T1c evresinde, yani PSA yüksekliği nedeniyle biyopsi yapılıp organa sınırlıyken yakalanmasına yol açmıştır (75). Serum PSA düzeylerinin yaşlanma ve selim prostat hiperplazisi nedeniyle arttığının gösterilmesi, araştırmacıların PSA nın kanser ve selim olaylar arasında ayrım yapabilme yeteneğini arttırmaya yönelik çalışmalara yöneltti. PSA nın özgüllüğünü artırmak için literatürde birçok çalışma vardır. Bu amaçla, serum PSA değerinin prostat hacmine göre ayarlanması (PSA dansitesi), serum PSA düzeyinin yaşa göre ayarlanması, PSA düzeylerindeki değişim hızının hesaplanması (PSA velositesi, ya da hızı) gibi yöntemler PSA nın pozitif öngörü değerini arttırmak amacıyla kullanılmaya başlanmıştır (77,78). Yeni immünolojik testlerin bulunmasıyla serum PSA nın moleküler formaları ölçülmeye başlamış ve serbest formdaki PSA nın düzeyleri kanser ayrımı yapmakta bir araç olarak kullanıma girmiştir. Son dönemde PSA sınırını düşürmeye yönelik araştırmalar yayınlanmaya başlanmış, PSA sınırını 3 hatta 2.5 ng/ml alırsak önemli oranda kanser yakalayabileceğimize dair önemli bilgilere ulaşılmıştır (79). Son günlerde yine bir human kallikrein gen ailesinin bir ürünü olan ve aminoaist dizilimini PSA nınkiyle %78 benzer olan hk-2 üzerinde - 25 -