Paroksetin ve Depresyon Nevzat Yüksel 1 1 Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara Giriþ Genel toplumda major depresyon yaygýnlýðý %3-5 kadardýr. Bazý araþtýrmalarda bu oran %10 a dek çýkmaktadýr. Bir yýllýk prevalans %2.6-6.2 olarak verilmektedir. Hayat boyu risk, erkekler için %3-12, kadýnlar için %10-26'dýr. Herhangi bir duygulaným bozukluðu için yaþam boyu prevalans %7.8 kadardýr. Bu oranlar deðiþik etnik gruplarda büyük ölçüde farklýlýk göstermemektedir. Bu olgularýn önemli bir bölümünün týbbi uygulama dýþýnda kaldýðý düþünülmektedir. Ortalama baþlangýç yaþý 20-30 yaþlar arasýndadýr. ECA çalýþmalarýna göre major depresyonun ortalama baþlama yaþý 27'dir. Ancak çocuk ve ergenlerde artýyor gibi görünmektedir. Kadýnlarda sýklýkla, ilk atak doðum sonrasý dönemde çýkabilmektedir. Postpartum depresyon olgularý daha sonraki doðumlarýn ardýndan depresyona girme yönünden daha duyarlýdýrlar. Daha önce depresyon geçirmiþ kadýnlarýn doðum sonrasý dönemde depresyonlarýnýn yineleme olasýlýðý %43 kadardýr. Akut atak geçirenlerin yaklaþýk %12-20 kadarýnda depresyon süregenleþme eðilimi gösterir. Yineleyici depresyonlar da kadýnlarda daha sýktýr. Unipolar depresif olgularýn %85 ya da daha fazlasý bilinen olaðan tedavi yöntemlerinden yararlanýr. Bir ilaca yanýt ise %70 kadardýr. Tedavi edilmeyen olgular 6-24 ayda remisyona girerler. Bu özelliði ile depresyon kendi kendini sýnýrlayan bir hastalýktýr. %5-10 kadar olguda ise iki yýldan fazla sürer. Tedavi ile bu süre birkaç hafta ile birkaç aya indirilebilmektedir. Tedaviye erken baþlamak yanýt alma süresini kýsaltýr. Yanýt alma süresi aðýr ve süregen olgularda daha uzundur. %10-15 olgu ise süregen seyir gösterir. Altta yatan süregen depresyonla yineleme hýzýnda artma arasýnda istatistiksel açýdan da önemli bir baðlantý bulunmaktadýr. Baþlama yaþý yönünden ayný aile bireyleri arasýnda benzerlik vardýr. Erken baþlayanlarda yineleme olasýlýðý daha yüksektir. Stres etkenleri ile baþlamasý arasýnda bir iliþki olabilmekle birlikte bu zorunlu deðildir. Depresyon yaþam boyu ataklar ve yinelemelerle sürer. Depresyon biyolojik etkenler, kiþi ve çevre arasýnda karþýlýklý etkileþimle oluþur. Ego gücü az olan, kiþilik sorunu olan olgular ve engellenmeye dayanma gücü az olan kiþilerde seyir ve prognoz daha kötüdür. Ýlaç ve psikoterapinin birlikte kullanýldýðý olgularda prognoz daha iyidir. Bir atak geçiren olgularýn yarýsýnda hastalýk tekrarlar. Atak sayýsý arttýkça yineleme olasýlýðý da artar. Ataklarýn süresi deðiþkendir. Günler olabileceði gibi yýllarca da sürebilir. Ýntiharlar da prognozu etkiler. Süregen olgularda ve unipolar olgularda bu oran daha yüksektir. Diðer bir anlatýmla seyri birçok etkene baðlý olarak deðiþkenlik gösterir. Yineleme olasýlýðý düzelmenin hemen ardýndan en yüksektir. %25 olgu 12 hafta içinde, %12 olgu ise 4 hafta içinde yineler. Ardýndan yine yukarýda verilen tedaviye yanýt oranlarý fiili durumu yansýtmamaktadýr. Örneðin antidepresan ilaçlarýn etkinliði konusunda yapýlan araþtýrmalarda tedaviye yanýt Hamilton 3
Yüksel N. Depresyon Ölçeði veya benzer bir ölçekle ölçülen depresif belirti puanlarýnýn %50 ve daha fazla azalmasý olarak tanýmlanmaktadýr. Oysa klinikte kalýntý belirtilerin uzun süre devam edebildiðini görmekteyiz. Ayrýca her belirti her ilaca ayný þekilde yanýt vermemektedir. SSRI lar ile duygudurum belirtileri önemli ölçüde düzeldiði halde biliþsel sorunlarýn yoðun biçimde devam edebildiðini görmekteyiz. Týbbi durumlara baðlý depresyonlarýn ve týbbi durumlarýn eþlik ettiði depresyonlarýn tedavisinde ise durum daha da kötüdür. Eleme olasýlýðý düzenli bir biçimde azalýr. Yineleme oraný ilk ataktan sonra bir yýl içinde %50, 2. ataktan sonra %70, 3. ataktan sonra %90 kadardýr. Antidepresan ilaç tedavisinin erken kesilmesi ile yinelemeler arasýnda belirgin bir iliþki bulunmaktadýr. Örneðin bir yýldan önce ilaç kesilmesi ile bir yýl içinde yineleme olasýlýðý %50 iken, antidepresan tedavinin remisyondan sonra bir yýl sürdürülmesi ile yineleme olasýlýðý %10-15'e kadar düþmektedir. Yeti kaybýna yol açan önemli, bir hastalýktýr. Yaþlýlarda, yeti kaybý ile yaþanan yýllar açýsýndan ikinci sýrada yer almaktadýr. Yeti kaybýna yol açmasý yanýnda yaþam niteliðini de önemli ölçüde bozan bir hastalýktýr. Bir kez depresyon geçirenlerde yaþam boyu yineleme olasýlýðý %75'den fazladýr. Ortalama atak sayýsý 5 kadardýr. Olgularýn % 50'si tam olarak düzelir. %30 olgu önemli ölçüde düzelir. %10-15 olgu ise süregenleþme eðilimi gösterir. Olgularýn %20'si intihar giriþiminde bulunmakta, %10-15 olgu ise intiharla ölmektedir. Ýntihar eden olgularýn %70'inin son 6 aylarýnda birinci basamak hekimlerince görüldüðü bilinmektedir (Angst 1992, Yüksel 1995). Tedavi edilmeyen veya yeterli bir biçimde tedavi edilmeyen depresyonlarda özkýyým olasýlýðý, yeti kaybý ve hastaneye yatma olasýlýðý daha da artmaktadýr. Bu gözlemler konunun önemini açýk biçimde göstermektedir. Paroksetin ve depresyon SSRI larda optimum etkinliði saðlamak için %60-80 oranýnda serotonin geri alým inhibisyonu gereklidir. Bu inhibisyon SSRI lar arasýnda genellikle minimum etkin dozlarda gerçekleþmektedir. Bu dozlar sitalopram için 40 mg, fluoksetin ve paroksetin için 20 mg/gün dür. Ancak bu inhibisyonu gerçekleþtiren dozlar kiþiler arasýnda farklýlýk gösterebilmektedir. Bu nedenle yanýt alýnamadýðýnda doz arttýrýlmasý önerilmektedir (Vaswani ve ark. 2003). Tedavi öncesi trombosit serotonin düzeyi yüksekliði ile serotonerjik antidepresanlara yanýt arasýnda ters bir iliþki olduðu ileri sürülmektedir. Figueras ve ark. (1999) araþtýrmalarýnda bu baðlantýyý araþtýrmýþlardýr. Ýlaç almayan 74 depresyon hastasýnda tedavi öncesi ve dört haftalýk tedavi sonrasý trombosit serotonin düzeylerini ölçmüþlerdir. Paroksetin dört haftalýk tedavi süresinde trombosit serotonin düzeyini %17 oranýnda düþürmüþtür. Tedaviye yanýt verenlerin tedavi öncesi trombosit serotonin düzeyleri, yanýt vermeyenlerden %22 oranýnda daha düþük bulunmuþtur. Tedavi öncesi trombosit düzeyi yüksek olanlarda yanýt %11 iken düþük olanlarda bu oran %50 kadar olmuþtur. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda paroksetin depresyon tedavisinde plasebodan belirgin olarak üstün bulunmaktadýr. Paroksetin birçok antidepresanla ve elektokonvulzif tedavi ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Karþýlaþtýrmalý çaluýþmalarda paroksetin trisiklikler ve diðer antidepresanlara benzer etkinlikte bulunmaktadýr. Paroksetinin etkisinin imipramine göre daha çabuk baþladýðý konusunda gözlemler vardýr. Fluoksetinle karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda da paroksetinin etkisinin erken baþladýðý gözlenmektedir (Bourin ve ark. 2001). Paroksetinin diðer birçok antidepresana benzer biçimde uzun süreli kullanýmda depresyon ataklarýnýn yinelemesini de önlediði gösterilmiþtir. Bipolar depresyonlarda da etkindir. Maniye kayma riski diðer antidepresan gruplarýna göre daha düþüktür. Maniye kayma genel olarak antidepresanlarla %9.5 gibi verilmektedir. Olasýlýk trisikliklerde ve MAOI ilaçlarda daha fazladýr. Morishita ve Arita (2003) paroksetine baðlý mani ve hipomani olasýlýðýný %8.86 olarak vermektedirler. Mani olasýlýðý hipomaniye göre yaklaþýk 10 kat daha düþük olarak verilmektedir. Diðer bir anlatýmla paroksetinle mani indüksiyonu %1 in altýndadýr. Meta analitik çalýþmalar SSRI lar arasýnda terapotik etkinlik açýsýndan istatistiksel açýdan önemli bir fark olmadýðýný göstermektedir. Ancak farklý hasta gruplarýnda farklý etkinlik profili olabilir. Örneðin hastanede yatan hastalardaki depresyon 4
Paroksetin ve Depresyon üzerinde paroksetinin diðer SSRI lardan üstün olduðu konusunda gözlemler vardýr (Boer ve ark. 2000). Bir gözden geçirme yazýsýnda paroksetinin (Bourin 2003) yaþlýlýk dönemi depresyonlarýnda kullanýmý özetlenmiþtir. Bu dönemde uyku deprivasyonu paroksetine yanýtý arttýrmaktadýr. Gençlerle yapýlan prospektif çalýþmalar depresif duygudurumun ileride geliþecek hipertansiyon, inme, myokard infarktýnýn habercisi olduðu konusunda gözlemler ortaya çýkmýþtýr. Ayrýca myokard infarktüsü (MI) geçiren hastalarda depresyon varlýðý, mortalite olasýlýðýný da arttýrmaktadýr. Otonomik iþlevlerle de kalp hastalýklarý ve depresyon baðlantýlýdýr. Depresyon hastalarýnda kalp hýzý ve NE düzeyi olmayanlara göre daha yüksek bulunmaktadýr. Bu olgularda kalp hýzý deðiþebilirliði de düþük bulunmaktadýr. Straneva-Meuse ve ark. (2004) araþtýrmalarýnda paroksetin ve bupropionun kalp hýzý, kalp hýzý deðiþebilirliði ve plazma katekolamin düzeylerine etkilerini araþtýrmýþlardýr. Olgular depresyonu olmayan kontrollerle karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tedaviden baðýmsýz olarak her iki hasta grubunda plazma kortizolü, plazma epinefrin, sistolik kan basýncý, kardiyak atým ve mental stres etkenlerine pre-ejeksiyon dönemindeki yanýtlar azalmýþ olarak bulunmuþtur. Bupropion grubunda kalp hýzý deðiþebilirliði kontrol ve paroksetin grubuna göre belirgin olarak düþük bulunmuþtur. Depresyondaki farklý semptom profiline göre antidepresanlarýn etkinliði farklýlýk gösterebilir mi? Morishita ve Arita (2004) retrospektif araþtýrmalarýnda geriye yönelik olarak paroksetin, fluvoksamin ve milnasipran alan 1518 hastayý incelemiþlerdir. Hastalar Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeði nden depresif duygudurum (1 no), ilgi kaybý (7 no) ve retardasyon (madde 8) madelerinden 4 veya daha fazla puan alanlar inhibe depresyon; ajitasyon (madde 9), psiþik anksiyete (madde 10) ve hipokondriyazis (madde 15) maddelerinden toplam 4 veya fazla alanlar ise ajite depresyon olarak tanýmlanmýþlardýr. Ýki tanýma birden uyan hastalar ise araþtýrmadan dýþlanmýþlardýr. Ajite depresyon ve inhibe depresyon üzerindeki etkinlik yönünden paroksetin fark göstermemiþtir. Ayný bulgunun fluvoksamin için de geçerli olduðu görülmüþtür. Ajite olgularda milnasipranýn daha etkin olduðu görülmüþtür. Paroksetin etkinliði duloksetinle de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Araþtýrmada sekiz haftalýk akut dönem ve ardýndan 6 aylýk sürdürme döneminde major depresyon olgularýnda iki ilaç karþýlaþtýrýlmýþtýr. Duloksetin 80-120 mg/gün, paroksetin 20 mg/gün dozunda kullanýlmýþtýr. Ýki ilaç ta depresyon üzerinde benzer düzeyde etkin bulunmuþtur (Detke ve ark. 2004). Paroksetin birinci basamakta depresyon tedavisinde fluoksetin ve sertralinle bir açýk çalýþmada karþýlaþtýrýlmýþtýr. 546 eriþkin hasta birinci basamak hizmetinde çalýþan hekimlerce bu üç ilaçtan biri ile tedaviye alýnmýþtýr. Ciddi biliþsel bozukluk gösterenler, okuma ve yazma bilmeyenler, terminal dönemde olan hastalar, þimdiki durumunda intihar giriþiminde bulunanlar, halen ve son iki ayda SSRI almýþ olanlar, bipolar olgular, aktif kokain ve opiyat baðýmlýlarý, hamileler ve hamilelik planlayanlar, emziren kadýnlar araþtýrma dýþý býrakýlmýþtýr. Hastalara verilen ilaçlar ortalama olarak paroksetin için 23.5, 23.4 mg fluoksetin ve 72.8 mg sertralin biçiminde olmuþtur. Bu geniþ araþtýrmanýn önemli sonucu bu üç ilacýn da eþit etkinlikte olduðunun bulunmasý olmuþtur. En sýk izlenen yan etkiler barsak yakýnmalarý, mide aðrýsý, bulantý, dispepsi, insomnia, baþ dönmesi ve baþ aðrýsý olmuþtur (Kroenke ve ark. 2001). Tedaviye yanýt genetik etkenlerle deðiþebilmektedir. Murphy ve ark. (2003) araþtýrmalarýnda apolipoprotein E4 aleli ile tedaviye yanýt arasýndaki baðlantýyý yaþlý bir hasta grubunda araþtýrmýþlardýr. Bunun için biliþsel bozukluk göstermeyen 65 yaþ üstü 246 hastayý mirtazapin veya paroksetinle tedavi etmiþlerdir. E4 aleli taþýyan hastalar mirtazapine hýzlý yanýt verirken paroksetine yavaþ yanýt vermiþlerdir. Bu etki dozla, yan etkilerle, tedaviye uyumla, etnik farklýlýklarla, baþlangýçtaki depresyon, biliþsel durum, cinsiyet ve yaþla baðlantýsýz bulunmuþtur. Anksiyete, depresyonda sýk olarak izlenmektedir. Aþýrý endiþe %72, psiþik anksiyete %62, somatik anksiyete %42 gibi oranlarda verilmektedir. Ýki belirti grubunun ayný anda bulunmasý her iki hastalýk belirtilerini de aðýrlaþtýrmaktadýr. 5
Yüksel N. Anksiyeteli depresyon olgularýnda özkýyým olasýlýðý daha yüksek bulunmaktadýr. Ayrýca iþlevsellik de daha fazla bozulmaktadýr. Anksiyeteli depresyon olgularýnda paroksetin sertralin ve fluoksetinle karþýlaþtýrýlmýþtýr. Araþtýrma sonuçlarýna göre son deðerlendirmede genel etkinlik üç ilaçla da benzer bulunmuþtur (Fava ve ark. 2000). SSRI ilaçlar tedavilerin baþýnda geçici eksitatör yan etkilere neden olurlar. Bu belirtiler arasýnda anksiyete, sinirlilik, insomnia gibi belirtiler bulunmaktadýr. Bu etkilerinde serotoninde sinaptik aralýkta akut artýþ olmasý yanýnda diðer nörotransmittterler üzerindeki etkilerinin de rolü vardýr. Bunlar dopamin ve norepinefrindir. Fluoksetin örneðin akatizi, parkinsonizm belirtileri ve distoniye neden olabilmektedir. Bu belirtiler serotonerjik ve dopaminerjik sistemler arsýndaki karþýlýklý antagonizmaya baðlýdýr. Çok merkezli bir çalýþmada paroksetin fluoksetinle major depresyondaki etkileri açýsýndan karþýlaþtýrýlmýþtýr. Ayrýca hastalarda tedavinin baþlangýcýnda izlenen sinirlilik ve anksiyete yönünden de karþýlaþtýrma yapýlmýþtýr. Ýki ilaç ta antidepresan ve depresyona eþlik eden anksiyete üzerindeki terapotik etkileri açýsýndan benzer düzeyde etkin bulunmuþtur. Paroksetin tedavinin ilk haftasýndaki etkinlik yönünden belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Kabýzlýk, ejekülasyon sorunlarý, dispepsi, tremor, terleme yönünden paroksetin daha kötü iken sinirlilik ve bulantý fluoksetin hastalarýnda daha fazla bulunmuþtur (Chouinard ve ark. 1999). Ýnsanda serotoninin impulsif ve agresif davranýþla baðlantýsýný gösteren çok sayýda araþtýrma vardýr. Bu gözlemler birçok hayvan türü için de geçerlidir. Deneysel olarak serotonin deplesyonu ve serotonerjik maddelerle yapýlan deneyler bu iliþkiyi doðrulamaktadýr. Fluoksetinin hayvan deneylerinde agresyonu azalttýðý gösterilmiþtir. Daha sonra bu etkinin diðer SSRI lar için de geçerli olduðu gösterilmiþtir. Suça yönelik davranýþlarý olan, davraným bozukluðu olan 12 erkek çocukta paroksetin etkisi plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. 21 gün süreli tedavide impulsif davranýþlarý paroksetinin önemli ölçüde azalttýðý bulunmuþtur (Cherek ve ark. 2002). Yaþlýlar depresyonlarýný daha az ifade etme eðilimindedirler. Gençlerde kullanýlan taný ölçütlerinin yaþlýlýk çaðý depresyonlarýný tanýmlamada bazý durumlarda yetersiz kalmasý nedeni ile yaþlýlarda depresyonun atlanmasý sýktýr. Depresyon bakým giderlerini ve yeti kaybýný arttýrmaktadýr. Yaþlýlarda depresyon tedavi ilkeleri çoðu kez gençlerdekine dayandýrýlmaktadýr. Antidepresan araþtýrmalarýnda yaþlýlar sýklýkla dýþlanmaktadýr (Giron ve ark. 2005). Yaþlý hastalarda fiziksel hastalýk ve depresyon normal topluma göre yüksek oranda görülmektedir. Bu grupta çalýþmalarý toplu olarak deðerlendiren metaanalitik çalýþmalarda paroksetin amitriptilinle eþit etkinlikte bulunmuþtur. Yaþlýlarda hem fluoksetin hem de paroksetinle biliþsel bozukluklar da düzelmektedir. Demansa eþlik eden depresyonlarda paroksetinin etkinliðinin çabuk baþladýðý konusunda gözlemler vardýr. Demans yaþlýlarda %10-47 gibi oranlarda görülmektedir. Yaþla katlanarak artmaktadýr. Hastalarýn bakýmevlerine alýnmalarýnda demans birincil bir rol oynamaktadýr. Demansýn seyri sýrasýnda depresyon görülmesi normal topluma göre 40-50 gibi çok yüksek oranlarda görülmektedir. Depresyonu tedavisi demansýn doðal seyirini deðiþtirmemekte fakat biliþsel belirtilerin düzelmesine önemli ölçüde katkýda bulunmaktadýr. Katona ve ark. (1998) araþtýrmalarýnda demansa eþlik eden depresyonda paroksetinin etkinliðini imipraminle karþýlaþtýrmýþlardýr. Depresif belirtiler Montgomery- Asberg Depresyon Deðerlendirme Ölçeði (MADRS) ile deðerlendirilmiþtir. 2, 4, 8. hafta ve izleme süresinin sonunda yapýlan deðerlendirmelerde genel düzelme yönünden belirgin bir fark bulunmamýþtýr. Antikolinerjik etkiler paroksetin grubunda imipramine göre iki kata yakýn oranda daha az izlenmiþtir (%6.1, %13.1). Amiaz ve ark. (1999) birçok yönteme yanýt vermeyen bir hastada paroksetin tedavisine 50 mg/gün naltrekson ekleyerek yanýt almýþlardýr. Yeni jenerasyon antipsikotiklerden perospironun paroksetin tedavisine eklenmesi ile aðýr obsesif kompulsif ve depresif olgularda yanýt alýnabilmektedir (Otsuka ve ark. yayýna kabul edilmiþ). Çocuklar ve ergenlerde kullanýmý 10-19 yaþlarý arasýnda döneminde özkýyým nedeni ile ölüm, ölüm nedenleri arasýnda üçüncü sýrada yer almaktadýr. Çocuklarda depresyon sýklýðý %2-6 6
Paroksetin ve Depresyon Straneva-Meuse PA, Light KC, Allen MT va ark. (2004) Bupropion and paroxetine differentially influence cardiovascukadar olup eriþkinlerdeki gibi cinsiyet farký gözetmez. Ergenlik döneminde bu oran %4-6 gibi rakamlara ulaþýr, bu arada da cinsiyet farký ortaya çýkar. Çocukluk çaðý depresyonlarýnýn yaklaþýk %50 kadarý eriþkinlikte yinelemekte bu olgular unipolar depresyona dönüþmektedir. Eriþkinde güvenle kullanýlan ilaçlar çocuklarda kullanýlamayabilir. SSRI ilaçlarýn 18 yaþ altýnda kullanýmý konusunda yeterli bilgi yoktur. Cheung ve ark. ýn (2005) aktardýðý bilgilere göre 275 ergen hastanýn katýldýðý geniþ çaplý bir çalýþmada olgular paroksetin, imipramin, plasebo kontrollu olarak karþýlaþtýrýlmýþtýr. Paroksetin 20 mg ile baþlanmýþ, 4 hafta içinde gereksinime göre 30-40 mg/gün e çýkýlmýþtýr. Hamilton Depresyon Deðerlendirme Ölçeði nde toplam puanýn 8 ve altýna düþmesi veya baþlangýç puanýna göre %50 veya daha fazla gerileme ölçütüne göre tanýmlanan düzelme yönünden ilaçlar ve plasebo arasýnda önemli bir fark bulunmamýþtýr. Klinik Global izlenim ölçeðine göre ise paroksetin grubunun daha çok düzeldiði, depresif duygudurum üzerinde paroksetinin diðerlerine göre daha etkin olduðu bulunmuþtur (Cheung ve ark. 2005). Bu konuda olumlu ve olumsuz sonuç bildiren araþtýrmalar vardýr. Bu konunun yeterince araþtýrýldýðý söylenemez. Araþtýrma sonuçlarýnýn toplu deðerlendirmesi ile risk yarar hesabý yapýldýðýnda paroksetinin yararýnýn aðýr bastýðý sonucuna ulaþýlmaktadýr. Ancak benzer gözlemlerin grubun diðer ilaçlarý için de geçerli olduðu unutulmamalýdýr (Whittington ve ark. 2004). Yazýþma adresi: Dr. Nevzat Yüksel, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Beþevler Ankara, nyuksel@gazi.edu.tr KAYNAKLAR Amiaz R, Stein Olarak, Dannon PN ve ark. (1999) Resolution of treatment-refractory depression with naltrexone augmentation of paroxetine - a case report. Psychopharmacology, 143:433-434. Angst J (1992) Epidemiology of depression (review). Psychopharmacology, 106(Suppl): 71-74. Boer JAD, Bosker FJ, Slaap BR (2000) Serotonergic drugs in the treatment of depressive and anxiety disorders. Human Psychopharmacology: Clin Exp, 15(5):315-336. Bourin M (2003) Use of paroxetine for the treatment of depression and anxiety disorders in the elderly: A review. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 18:185-190. Bourin M, Chue P and Guillon Y (2001) Paroxetine: A review. CNS Drug Reviews, 7(1): 25-47. Cherek DR, Lane SD, Pietras CJ ve ark. (2002) Effects of chronic paroxetine administration on measures of aggressive and impulsive responses of adult males with a history of conduct disorder. Psychopharmacology, 159:266-274. Cheung AH, Emslie GJ, Mayes TL (2005) Review of the efficacy and safety of antidepressants in youth depression J Child Psychol Psychiatry, 46(7):735-754. Chouinard G, Saxena B, Belanger M ve ark. (1999) A Canadian multicenter, double-blind study of paroxetine and fluoxetine in major depressive disorder. J Affect Dis, 54:39-48. Detke MJ, Wiltse CG, Mallinckrodt CH ve ark. (2004) Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol, 14:457-470. Fava M, Rosenbaum JF, Hoog SL ve ark. (2000) Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depression: tolerability and efficacy in anxious depression. J Affect Dis, 59:119-126. Giron MST, Fastbom J and Winblad B (2005) Clinical trials of potential antidepressants: to what extent are the elderly represented: a review. Int J Geriatr Psychiatry, 20: 201-217. Figueras G, Pe rez V, Martino OS ve ark. (1999) Pretreatment platelet 5-HT concentration predicts the short-term response to paroxetine in major depression. Biol Psychiatry, 46:518-524. Katona CE, Hunter BN and Bray J (1998) A double-blind comparison of the efficacy and safety of paroxetine and imipramine in the treatment of depression wýth dementia. Int J Geriatr Psychiatry, 13:100-108. Kroenke K, West S, Swindle R ve ark. (2001) Paroxetine, fluoxetine, and sertraline are equally effective in treating depression in primary care. JAMA, 286:2947-2955. Morishita S and Arita S (2003) Induction of mania in depression by paroxetine. Hum Psychopharmacol Clin Exp, 18: 565-568. Morishita S, Arita S (2004) Differential effects of milnacipran, fluvoxamine and paroxetine for inhibited and agitated depression. European Psychiatry, 19:450-451. Murphy GM, Kremer C, Rodrigues H ve ark. (2003) The Mirtazapine versus Paroxetine Study Group) The Apolipoprotein E ε4 Allele and Antidepressant Efficacy in Cognitively Intact Elderly Depressed Patients. Biol Psychiatry, 54:665-673. Otsuka T, Togo T, Sugiyama N ve ark. (2006) Perospirone augmentation of paroxetine in treatment of refractory obsessive compulsive disorder with depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:564 566. 7
Yüksel N. lar and neuroendocrine responses to stress in depressed patients. J Affect Dis, 79:51-61. Vaswani M, Linda FK, Ramesh S (2003) Role of selective serotonin reuptake inhibitors in psychiatric disorders: a comprehensive review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27:85-102. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P ve ark. (2004) Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet, 363: 1341-1345. Yüksel N (1995) Duygudurum Bozukluklarý. Ruhsal Hastalýklar. Hatiboðlu Yayýnevi, Ankara. 8