REFRAKTER İNFLAMATUVAR BARSAK HASTALIĞI : Nasıl Yönetelim? Prof.Dr.Ömer ŞENTÜRK KOÜ Gastroenteroloji, KOCAELİ
İBH Hastasına Yaklaşım Önceki Yaklaşım Remisyonun sağlanması Sağlanan remisyonun sürdürülmesi Yeni Yaklaşım Klinik remisyonun sağlanması Klinik remisyonun sürdürülmesi Hastanın yaşam kalitesinin düzeltilmesi (hastalıkla ilgili kayguları, gebelik, doğum, gelecek beklentileri ) VE Komplikasyonların önlenmesi ve/veya azaltılması (kanser dahil ) İlaç toksisitesinin azaltılması Hospitalizasyon/cerrahi gereksinim ile toplam maliyetin azaltılması
İnflamatuvar barsak hastalığını yönetmede temel sorun(lar) nedir? Tedaviye cevabın olmaması? Tedaviye cevabın yetersizliği? Tedaviye alınan cevabın sürdürülememesi?
Kullanılan ilaçlar Yeni aminosalisilatlar Antibiyotikler Steroid ve modifiye steroidler İmmunosupressif ilaçlar Monoklonal antikorlar Anti TNF ab; İnfliximab, Certolizumab pegol, Adalimumab, Golimumab Anti-integrinler; Natalizumab Anti T-cell aksesuar; Ababacept Anti IL-6; Tocilizumab Anti IL-12/IL-23; Ustekinumab
Aminosalisilatlar Preparat Formülasyon Taşınım Doz(g) Başarı(%) Azobağlı grup Sulfasalazin sulfapiridin+5-asa kolon 3 6 60-84 Olsalazin 5-ASA dimer kolon 1 3 Balsalazid aminobenzoil-alanin kolon 6.75 ph a bağlı salınım Meselamin Eudragid S (ph7) distal ileum kolon 2.4 4.8 40-74 Eudragid L (ph6) ileum-kolon 2.4 4.8 40-74 Kontrollu salınım Pentasa Etilsellüloz mide kolon 2 4 Topikal preparatlar Meselamin supposituvar rektum 1 1.5 enema sol kolon 1 4 60-89
Başarısızlık nedenleri G.İlaç direnci Diğer
A İnflamatuvar Barsak Hastalığında Tanı Ülseratif kolit İndetermine kolit Crohn hastalığı İlk tanı 527 (%66) 36 (%5) 228 (%29) Son kesin tanı %88 %50 (%33 ÜK,%17CH) %91 Inflammatory bowel disease-unclassified (IBDU) Moum B.Gut 97
A Tanı, hastalığın yaygınlığı ve şiddeti Öykü Endoskopik değerlendirme Histolojik bulgular Radyolojik bulgular Serolojik değerlendirme Yeni tanı, Remisyonda iken alevlenme, Tedaviye cevapsızlık, Hastalığın yaygınlığı, Komplikasyonların belirlenmesi
A Tanı, hastalığın yaygınlığı ve şiddeti Ön Tanı: Ülseratif kolit? & Crohn? Ne yapalım? Enteroskopi (push, single, double, spiral, intraoperative enteroscopy) Enteroklizis CT veya MR enterografi Kapsül endoskopi Serolojik testler p-anca ASCA Anti-OmpC
Çift Balonlu Enteroskopi KOÜ Tıp Fak.Deneyimi 213 hasta, 268 toplam DBE (oral 121, anal 59, 44 hasta oral+anal) 21 Crohn hasta tanısı (9 E / 12 K) (30 işlem) 11 yeni tanı (4 ileokolonik, 7 ileal) (6 CH ön tanısı, 4 karın ağrısı, 1 obstruksiyon)(15 işlem) 10 eski hasta (4 tane yeni striktür) (15 işlem) CH ön tanısı ile yapılanlarda CH tanı oranı %70
Kapsül endoskopi Non-striktüran CH tanısında kapsül endoskopi faydalı Striktür, ekstralüminal hastalık, transmural tutulum ve hastalığın yaygınlığını anlamada radyoloji
B Komplikasyonların belirlenmesi Fibrostenotik Crohn yanlışlıkla inflamatuvar CH gibi tedavi edilebilir (eflmasyona bağlı daralma fibrostenotik CH) Refrakter CH ince b.baryumlu grafi, CT enterografi Fibrostenotik CH İnflamatuvar CH Sedimantasyon N CRP N Prestenotik dilatasyon + - KS lere cevapsızlık + - Fibrostenotik striktürler cerrahi rezeksiyon yahut stritüroplasti ile tedavi edilebilir
B Komplikasyonların belirlenmesi Fistülizan CH İnternal fistül Eksternal fistül Tanı FM Görüntüleme teknikleri Tedavi Tıbbi (AB, AZT, 6-MP, MTX, Cyc, tacrolimus, anti-tnf ) Cerrahi
B Komplikasyonların belirlenmesi İntra-abdominal apse Tipik (karın ağrısı, ateş) Atipik (kırgınlık, sırt ağrısı, öksürük vb) Tanı; CT & MR Tedavi; cerrahi & perkütan drenaj
B Komplikasyonların belirlenmesi Toksik megakolon Tanı Tedavi; Agreve edici faktörlerin ortadan kaldırılması (antidiareal ajanlar, narkotikler ) Geniş spektrulu AB, İV steroid Cerrahi (proktokolektomi?)
C Enterik enfeksiyonların belirlenmesi Klinik ve endoskopik olarak İBH ı taklit edebilir Hastalığın aktifleşmesinden sorumlu olabilir Yeni tanı konan ve remisyonda iken ekzaserbasyon gösteren tüm hastalarda bakteriyel enterik patojenler test edilmeli (C.difficile, Shigella, Salmonella, Campylobacter, E.coli )
C Enterik enfeksiyonların belirlenmesi CMV infeksiyonu tüm İBH hastalarında %0.53-3.4, steroid rezistan akut şiddetli kolitte %19-36 Proktitten pankolite Steroid veya diğer immunosupresif tedavi altında (bazen steroid naif hastalarda da) İBH hastalarda CMV koliti; Refrakter hastalık, Şiddetli akut kolit, Toksik megakolon ve Ölümeneden olabilir
C Enterik enfeksiyonların belirlenmesi CMV infeksiyonu Histolojik tanı (intranükleer inklüzyon cisimleri) altın standart Sigmoidoskoik biyopsi tanı için yeterli İnkluzyon cisimleri görülmemesine rağmen tanısı düşünülüyorsa immunohistokimyasal boyalar yardımcı olabilir Dışkıda CMV DNA Tedavide ganciclovir, valganciclovir, foscarnet Papadakis KA Am J Gastroenterol 2001 Pfau P. Am J Gastroenterol 2001 Herfarth HH. Dig Dis Sci 2010
C Enterik enfeksiyonların belirlenmesi Entamoeba histolytica Non-invasive form E.dispar İnvasive form E.histolytica 1997-2001 yılları arasında 213 hastada 237 aktivasyon E.histolytica 3 olgu Mylonaki M. Eur.J Gastroenterol 2004 19 ÜK hastasında E.histolytica pozitifliği %69 (Antalya da %54) Turk J Gastroenterol 1997; 8: 94-6 Birlikte olabilir, İBH ı taklit edebilir Hastalığın aktivasyonundan sorumlu olabilir Klinik (karın ağrısı, diyare, kanlı dışkılama, ateş, kilo kaybı, karında hassasiyet ) Tanı- Trichrome boyama Tedavi
C Enterik enfeksiyonların belirlenmesi C difficile infeksiyonu alevlenme gösteren İBH hastalarında %28 e kadar çıkabilir AB kullanım öyküsü olmadan da saptanabilir Özellikle kolonik tutulumlu refrakter İBH hastalarında test edilmelidir En iyi tanı testi dışkıda toksinlerin (toksin A ve B) bakılması Endoskopik bulgular Tedavide oral metronidazol veya vankomisin, İV metronidazol Farrell RJ. Curr Immınol 2000 Markowitz JE. Am J Gastroenterol 2001 Navaneethan U. W J Gastroenterol 2010
D Tedavi dozlarının optimizasyonu Mesalamine doza bağımlı etki... 1.6 & 4.8 g/gün doz karşılaştırması Schroeder KW. N Engl J Med 1987 Yüksek doz remisyon indüksiyonu ve idamesi Prednisone dozu 40-60mg/gün, budesonide 6-9mg/gün AZA 2-2.5mg/kg/gün, 6-MP 1-1.5mg/kg/gün Refrakter hastalarda standart dozlara tedricen çıkılabilir (lökopeni veya diğer YTE) Sachar DB. Inflamm Bowel Dis 2003 Dubinsky MC. Gastroenterology 2000
Tedaviye cevabın belirlenmesi: Semptomlar & Endoskopi Tedavinin erken kesilmesi Tedavi cevabı; Semptomatik ESR, CRP ve diğer Fekal calprotectin, fekal lactoferrin Endoskopik Sandborn WJ. SONIC Study. Am J Gastroenterol 2008
E Kombinasyon ve ardışık tedavi Step up X Top down Steroid bağımlı veya dirençli CH immunosupressif (AZA, 6-MP, MTX), immunomodülatör Refrakter ÜK oral+topikal 5-ASA Steroid bağımlı veya dirençli ÜK immunosupressif (AZA, 6-MP, Cyc), immunomodülatör?? Cerrahi... Solem CA. Gast roenterol Clin N Am 2004 Shane M.Devlin. Gastroenterol Clin N Am 2009
F İlaç direnci ve yetersizliğinin mekanizmaları Steroid dirençli CH klinik prediktörleri; Daha önce barsak rezeksiyonu geçirme Perianal hastalık Yüksek CHAİ Steroid direnci; Glukokortikoid beta reseptörler (İBH) (standart alfa r. yerine) Multidrug rezistan gen ekspresyonu (İBH hastalarında artmış) AZA, 6-MP cevapsızlık Farklı pathway üzerinden ilaçların metabolize edilmesi Honda M. Gastroenterology 2000 Lowry PW. Gut 2001 Dubinsky MC. Gastroenterology 2002
6-Mercaptopurine / Azathioprine kullanım klavuzu
Potansiyel tedavi stratejileri 1. Daha sonra dozda herhangi bir artış yapmaksızın düşük dozda 6-MP veya AZA kullanılması 2. Düşük dozlarda 6-MP veya AZA başlanması ve sonra tedrici olarak hedef doza ulaşıncaya kadar dozun arttırılması 3. Direkt olarak tam dozda başlanması 4. Direkt olarak tam dozda başlanması ve sonrasında 6- thioguanine düzeylerine bakarak dozun titre edilmesi Gary L.Lichtenstein. Gastroenterology 2004
Potansiyel tedavi stratejileri 5. Düşük dozda başlanması ve daha sonra 6-thioguanine düzeylerine bakarak tedrici olarak dozun titre edilmek suretiyle arttırılması 6. İn vitro TPMT enzim aktivitesinin değerlendirilerek veya TPMT genotipinin bakılması sonrası tedavinin planlanması 7. Beyaz küre sayısına bakarak 6-MP veya AZA düzeylerinin titre edilmesi
Önerilen tedavi stratejileri AZA veya 6-MP düşük dozlarda başlanır, hedef doza ulaşılıncaya kadar her 2-4 haftada 25 mg arttırılır Hastaların ancak %50 si max. dozu kaldırabilir Bu yaklaşımda max. doza ulaşmak için uzun süreye ihtiyaç vardır, klinik cevap da gecikir İlaçlara karşı entolerans daha az görülür Eğer lökopeni olursa ilaç kesilir veya doz azaltılır
Önerilen tedavi stratejileri Daha hızlı klinik cevap oluşturmak isteniyorsa hedef dozda AZA veya 6-MP başlanabilir Bu metod hastalar tarafından iyi tolere edilir Düşük dozda başlamak maliyeti de indirekt olarak artırmaktadır Son veriler ışığında 6-TG ölçümleri önerilmemektedir Aşağıdaki durumlarda 6-TG düzeyleri ölçülebilir 1 Hastanın 6-MP veya AZA ne olan uyumunu değerlendirmek için ( no detectable 6-TG = suggests noncompliance ) 2 Kısa barsak sendromu ve malabsorpsiyon durumlarında
Önerilen tedavi stratejileri TPMT genotip veya TPMT enzim aktivitesinin belirlenmesi bir grup hastada faydalıdır: TPMT allelleri için homozigot olanlar (toplumda 300 de 1 görülür) Bu hastalarda TPMT durumunun bilinmesi olası yan etkileri önler (standart dozlarla ortaya çıkan myelosupresyonu) Bununla beraber hangi hastaların TPMT için homozigot olduğu ve hangilerinde myelosupresyon gelişeceğini önceden kestirmek mümkün değildir
F İlaç direnci ve yetersizliğinin mekanizmaları İnfliximaba karşı direnç = ilaca karşı antikor gelişimi =cevap yokluğu, cevaplılık süresinin azalması, infüzyon reaksiyonlarının artması 1. Birlikte immunosupressif ilaç (AZA, 6-MP, MTX) kullanımı 2. Üç doz indüksiyon tedavisini (0, 2 ve 6 hf) takiben 8 hf 3. İV hidrokortizon ile premedikasyon Sandoborn WJ. Am J Gastroenterol 2002
G Tedaviye olan uyumsuzluk İBH da tedaviye uyumsuzluk %40-60!... Tedaviye uyumsuzluk Fazla ilaç kullanımı İlaç sayısı, ilaç çeşiti, doz aralıkları Topikal ilaç kullanımı İlaç yan etkileri (gerçek, potansiyel ) Komorbit hastalıklar, psikiyatrik bozukluklar Maliyet Kane S.. Am J Gastroenterol 2001 İdrar salisilat seviyesi 5-ASA Eritrosit 6-thioguanin nükleotid seviyesi Purin analogları Shaw IS. APT 2002
H İlaç yan etkileri ve entoleransı Bazen ilaç yan etkileri hastalığın aktivasyonu ile karışabilir 5-ASA ya ait gastrointestinal entolerans Birine ait ortaya çıkan entoleransta diğer etkili olabilir Neden? Hipersensitivite koliti? Hastalığa ait semptomlar 5-ASA dozunun arttırılması ile ortaya çıkıyor veya maksimum dozda beklenen cevap elde edilemiyorsa 5-ASA ya ait entolerans düşünülmeli Olsalizin %10-15 hastada sekretuvar diare Refrakter İBH da semptomların değerlendirilmesinde olsalazine geçici olarak kesilmelidir Iofel E. Gastroenterology 2002
I NSAİİ ların kesilmesi İBH ile ilişkili artrit, ankilozan spondilit veya diğer nedenler NSAİİ lar İBH da alevlenmeye neden olabilir COX-2 inh.leri de masum değil Puspok A. Dis Col Rectum 2000 Mahadevan U. Am J Gastroenterol 2002
İ Sigara Sigaranın etkileri CH X ÜK
J Diğer potansiyel faktörler Refrakter semptomlara rağmen aktif hastalığa ait bulgular yoksa; Laktoz entolensı Aşırı kafein alımı Gluten İBS Sachar DB. İnflamm Bowel Dis 2003
J Sonuç Refrakter bir hasta ile karşılaştığımızda; Tanıyı yeniden gözden geçir Tedaviye uyum Progresyon Komplikasyon Süperenfeksiyon Yeterli doz Kombine ilaç gereksinimi İlaç yan etkileri İlaç direnci Başka bir nedenle ilaç kullanımı (NSAİİ, AB ) İBS Sigara (Crohn) Gluten / Laktoz entoleransı / aşırı kafein kullanımı