Hazırlayan: Dr.Ufuk MEMİŞ 1
BÖ Tanımında tarıtışmalar olmasına rağmen genellikle endoskopik distal ösefagus biyospisinde normal stratifiye squamöz hücre yerini goblet hücreli özelleşmis intestinal metaplazi (ÖİM)yer alması ya da z çizgisinin düzensizleşmesi ile konulur.son zamanlarda Asya da BÖ tanısının gastroskopi imkanlarının artması ve obeziteye bağlı reflü özefajitine bağlı olarak artması bekleniyor.bazı çalışmalar 50 yaş altında BÖ tanısının konulma yaşının azaldığını gösteriyor. 2
BÖ prekanseröz bir lezyon olduğu biliniyor. BÖ de yıllık adenokanser gelişme oranı yaklaşık olarak %0,5 olarak bulunmuştur. Ösefagus adenokanserinin 5 yıllık sağ kalım %15in altındadır.bu sebeple komplikasyonlarının olabildiğince erken farkedilebilmesi için BÖ de displazi evresine göre endoksopik takibin önemi büyüktür. 3
BÖ hastalarının sağ kalımında uygun prediktif markerların önemi büyüktür. Şu ana kadar BÖ gerilemesi ya da ilerlemesini gösterebilecek bir klinik marker ortaya konulamamıştır. Ayrıca ÖİM evrelenmesi üzerinde de tartışmalar halen mevcuttur. 4
Batılı ülkelerde üst endoskopi yapılanlar arasında kısa segment BÖ tanısı alanlarlardan %6-12 arasındadır. Kore de ulusal olarak yapılan bir çalışmada BÖ prevelansı %0,84 iken uzun segment BÖ hasta sayısı çok düşüktür. Kısa segment BÖ gerilemesi ile ilgili olarak BÖ prevelansı daha yüksek olan batı ülkelerinde devamlı PPI kullanımıyla gerilemesi %30lara kadar raporlanmıştır. 5
Ek olarak Hong Kong da yapılan bir çalışmada vaka sayısı az olmasına rağmen istatiksel olarak PPI kulanımı Histamin 2 blokör kullanımına göre uzunluk ve alan açısından anlamlı olarak azalma mevcuttur. Kore de BÖ gerilemesine ait bir çalışma yoktur. Bu çalışmanın amacı PPI kullanımıyla BÖ gerilemesinin tayini ve gerilemeyi tahmin edebilecek ajanların tayinini yapmaktır. 6
Hasta ve endoskopik inceleme Endoskop, incelemede Öİ bulunması ile BÖ tanısı almış toplamda 35 hasta (25 erkek 10 kadın) nisan 2005 ile haziran 2012 arası kliniğe başvuran yaş ortalaması 55±2,2 yaş( 32-78 arası dağılım) GÖR anketi doldurdular. [semptom,baskın gör semptomu, evre ve semptomlarım frekansı, PPI kullanımı] 7
H.pylori tanısı histoloji(modifiye giemsa boyası) ve CLO(Camphylobacter-like orgaism) test ile ve korpus ve antrum mukozalarının tayini ile konuldu.dm ve HT hariç diğer kronik uzun süreli ilaç kullanan hastalar ayrıldı. (1 hasta siroz 1 hasta öncesinde GIS operasyonu )33 hastadan kalan 25 hasta endoskopik takibe alındı ve biyopsiler alındı. 8
Endoskopilerin hepsi tek bir endoskopist (N.K.) tarafından yapıldı. Endoskopik BÖ tanısı squamo-columunar juntionın (scj) yukarı doğru displaze olması ile konuldu. SCJ hafif pembe skuamoz ile kırmızı kolumunar sınırlı ösefagus, scj hiatal hernili hastalarda yukarı doğru çıkıyor. BÖ uzunluğu ösefagogastrik ve scj arası mesafe ile konuldu. Reflü ösefajit Los Angeles sınflandırılmasına göre yapıldı. 9
Biyopsiler 4 kadran biyopsi tekniğine(scj hemen altından 1 cm mesafelerle) göre alındı.2 biyopsi hemen scj altından alındı ve takiplerinde BÖ değişme olmazsa biyopsiler daha önce biyopsi alınan yerden PACS yardımı ıle alındı. Tüm medikal kayıtlar retrospektif olarak incelendi ve PPI kullanımları 3 sınıfa ayrıldı. 1- yarı doz 2-normal doz 3-duble doz standart PPI dozu olarak rabeparazol 20mg, omeprazole 20mg, pantaparazol 40mg, lansoparazol 30mg olarak kabul edildi. 10
Histoloji ve immünohistokimyasal analizler 93 biyopsi alındı.%10 tamponize formolin ile muamale edildi,parafin içine gömüldü. H/E ya da alcian mavisi ile boyandı. American gastroenteroloji komitesi rehberine göre değerlendirildi. Parafin bloklarda örnekler 4 mikrometre kalınlıkta kesilip deparafinize rehidrate edildikten sonra endojen peroksitin %3 lük hidrojen peroksitle deaktivasyonundan sonra immün histokimya(ihc) çalışıldı. 11
İHC anti Ki-67 antikoru (hücresel prolifereasyon potansiyeli için) anti-muc2 antikoru (barret mukozası fenotip tayini için) anti-muc5ac antikoru(barret mukozası fenotip tayini için) anti-muc6 antikoru(barret mukozası fenotip tayini için) anti-cdx2 antikoru (barret mukozasındaki intestinal matürasyon için ) 12
Total kolumunar hücre içerisinde ÖİM oranı evrelendirildi. Evre0 [%0] Evre1[%1-29] Evre2 [%30-69] Evre3 [ %70] 13
Anti-MUC2 antikoru ile boyanmasına göre gruplandı. intestinal baskın[%50 ve üzeri hücre boyandı ise] gastrik baskın[%50 altı hücre boyandı ise] 14
Tüm biyopsiler ve İHC numuneleri, endoskopi ve anket sonucundan habersiz gastrointestinal patalog(h.s.l.)tarafından incelendi. Bu çalışma Seul Ulusal Üniversitesi etik komitesi tarafından onaylandı ve tüm hastalardan yazılı onam formu alındı. 15
Tüm veriler SPSS ile incelendi. Mann- Whitney U ve ki kare testleri uygulandı. P değeri 0,05 altında ise anlamlı kabul edildi. 16
Klinik ve demografik özellikler Bir ya da daha fazla endoskopi yapılan 25 hasta analiz edildi.17si (%68) erkek ortalama BÖ tanı konma yaşı 56±2.7 yıl total endoskopik muayene sayısı 84 ortalama 3,4±0,3 takibin ilk endoskopik muayenesinden son muayenesine kadar toplam 836 ay ortalama 33,4±3,8 ay geçti.3 cmden daha uzun uzun segment BÖ yoktu. 17
Patoloji ve endoskopik sonuca göre 25 hasta gerileme ya da direnç gruplarına ayrıldı. Eğer ÖİM takiplerde kaybolmuş ve tekrar oluşmamışsa gerileme grubuna alındı.tablo 1 de klinik ve demografik özellikler belirtildi. 14 hasta (%56) direnç grubuna 11 hasta (%44) gerileme grubuna dahil edildi. Hiatal herni direnç grubunda daha fazlaydı. [%43 %9]İstatiksel olarak anlamlı degildi. Endoskopik halkasal bulgu 9 hastada görüldü. 8 hasta gerileme grubunda 1 hasta direnç grubundaydı. Halkasal bulgu saptanan 9 hastadan 8(%89)inde BÖ saptandı. 18
İki grup arasında cinsiyet,tanı yaşı,takipte yapılan endoskopik muayene sayısı,izlem süresi,erosif reflü oranı,h.pylori enfeksiyon durumu,reflü semptomları ve reflü sıklığı, hala sigara içenler,alkol kullanımı ve BÖ tanısı sonrası PPI kullanımı arasında fark yoktu. PPI kullanımı ve total dozu direnç gurubunda gerileme grubuna göre daha fazlaydı. 19
20
Histoloji ve immünhistokimya Hiçbir biyopside displazi ya da kansere rastlanmadı. BÖ tanısı konulan ilk doku örneği kıyaslama için kullanıldı. Düşük evreli ÖİM gerileme grubunda daha sıktı. Ki67 proliferatif indeksi gerileme grubunda anlamlı olarak daha azdı. MUC2 gerileme grubunda daha azdı. MUC6 gerileme grubunda daha sıktı. MUC5Ac iki grup arasında benzer orandadır. 21
22
23
24
25
Doğu Asyalılar da BÖ özellikle uzun segment BÖ prevelansı düşük olduğu biliniyor. (Kore de BÖ prevelansı düşük %1 altında çoğu da kısa segment.)yeni çalışmalarda BÖ uzunluğu ile displazi ve adenokanser gelişimi arasında sıkı bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır. Değişik çalışmalarda displazi gelişimi %2-5 arasında değişmektedir. 26
Özellikle kısa segmentli BÖ de displazi gelişimi %0,95 idi. Bu çalışmada tüm BÖ ler kısa segmentliydi,displazi ve kanser gelişimi görülmedi. Beklenenden daha yüksek olarak BÖ de gerileme %44 diğer çalışmada %30 idi bu gerileme BÖ tanısı sonrası PPI kullanımı ile açıklanabilir. 27
Ek olarak BÖ nün PPİ tedavisi ile gerilemesi hakkında tartışmalar mevcuttur. Amano ve arkadaşları buna BÖ nün uzunluğunun tayininin zor olduğu ve müsin fenotipinin çeşitliliğini sebep gösterir. Bu çalışmada gerileme ve direnç gurubu arasında demografik ve klinik (PPİ kullanımı dahil) fark yoktur. Fakat hasta sayısı azdır. 28
Bu yüzden BÖ nün gerilemesini etkileyen başka faktörler olduğu kabul edilmiştir. Hala tartışmalar olmasına rağmen histolojik tanı koymak için metaplazi ya da goblet hücreli intestinalize kolumunar hücrelerin varlığı şarttır. Hangi çeşit ÖİM nin özefagus adeno kanser riskini arttırdığına dair tartışma mevcuttur. Bu çalışmanın sonuçlarında ÖİM derecesi ile BÖ gerilemesi arasında yakın ilişki olduğu İHC yöntemlerle gösterilmiştir. 29
Düşük evre ÖİM de BÖ nün gerileme oranı daha yüksektir.biyopsi sayısının azlığından kaynaklı örnekleme hatası olabilir. Fakat biyopsiler ilk biyopsi alındığında çekilmiş olan görüntülere dayanarak aynı bölgeden alındı.bö nün uzunluğu ve çevresi çoğu vakada kısaydı.tek bir endoskopist ve patolog diğer sonuçlara kör olarak inceleme yaptılar. 30
Kİ67 hücre proliferasyonunu gösteren nükleer bir antijendir.barret metaplazisinde fazla üretildiği bilinmekte olup neoplastik dejenerasyonu gösteren uygun bir biyomarkerdır. Son zamanlarda bir çalışma Kİ67 ekpresyonunun BÖ de ÖİM olmayan kolumunar mukozaya göre önemli şekilde arttığını göstermiştir. Fakat iki gurup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen %1 gibi küçük bir farktı. ÖİM olan /olmayan kolumunar mokozada Kİ67 proliferatif indeksi BÖ yü BÖ olmayan metaplaziden ayırmada kullanılır. Bu çalışmada kolumunar hücrelerin Kİ67 ile boyanan glandları sayıldı.minumum 300 hücreye kadar sayılarak ÖİM olup olmadığı tayin edildi. 31
Ortalama Kİ67 le boyanan hücre sayısı gerileme gurubunda direnç gurubuna göre daha az olmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı değildi. Fakat Kİ67 proliferatif indeksi gerileme gurubunda diğer guruba göre anlamlı derecede azdı. CDX2 bir çeşit hemeobox geni olup gut oluşumunda rol aldığı bilinmektedir. Endodermin kolumunar epitele dönüşümde etkilidir. 32
Ayrıca intestinal tip müsin geni olan MUC2 nin ekspresyonunu düzenler. Bu nedenle CDX2 intestinal matürasyon düzenini yansıtır. Bir çalışmada CDX2 pozitifliği goblet hücreli kolumunar epiteli yanında non-goblet hücreli kolumunar epitelde infilame özefagus skuamoz epiltelde bile saptanmıştır. Bu bulgu CDX2 ekpresyonunun fenotipik değişiklere yol açtığı göstermiştir. Bu nedenle intestinal metaplazi potansiyeli göstermede yardımcı olabilir. 33
Bu çalışmada CDX2 ekpresyonu BÖ de BÖ olmayana göre yüksekti. Bu sonuç diğer çalışmalarla aynı doğrultudadır.cdx2 pozitifliği ve ÖİM yüzdesi pozitif ilişkisi olduğu istatistiksel olarak çalışmamızda kanıtlanmıştır. Ortalama CDX2 boyaması gerileme gurubunda daha düşüktü. 34
MUC geni epitelyum hücresinden müsin salgılanmasını kodlar.müsinler membran ilişkili ve salgılanan olarak guruplanabilir. Normal dokularda müsinler organa ya da hücreye özel olarak salgılanırlar. Günümüze kadar 21 insan geni saptanmıştır. MUC gen ürünlerinin içinde MUC2,MUC5AC,MUC6 hepsi salgı müsinidir.muc2 genellikle kolon ve ince bağırsaktaki goblet hücrelerinde bulunur. MUC5AC ve MUC6 normal mide mukozasında salgılanırlar.gastrik tip marker olan MUC5AC ve MUC6 ve intestinal tip olan MUC2 BÖ gibi durumlarda da ekprese edilebilir. 35
Bu çalışmada BÖ MUC2 expresyonu regresyon grubunda daha düşük MUC6 expresyonu regresyon grubunda daha yüksek saptandı. Amano ve arkadaşları intestinal baskın müsin fenotipi olmaması BÖ de biyopsi alanında yeni squamoz reepitelizasyon oluşumuna işaret eder.bu çalışmadaki sonuçlarda benzerdi. İntestinal baskın grupta regresyon olmazken gastrik baskın BÖ de regresyon oranı %65 idi. 36
Özet olarak Ki67 proliferasyon markerı CDX2 intestinal metaplazi varlığını gösterir. MUC expresyonu düşük dereceli ÖİM de CDX2 expresyonu Ki67 proliferatif MUC expresyonu ve BÖ geri dönüşüm ihtimali daha yüksektir. Bildiğimiz kadarıyla bu çalışma BÖ regresyonunda biomarker tayini için yapılan ilk çalışmadır. 37
Çalışmanın bazı kısıtlamaları vardı. İlk olarak BÖ hastalarının sayıları azdı.bö prevelansı Kore dahil Asya da düşük, ayrıca Kore de çok sayıda BÖ hastasını bulmak ve onları takip etmek güçtür. İkinci olarak retrospektif çalışmanın sınırlaması olarak görüntülemelere bakıp BÖ nün uzunluğunu hesaplamak, eğer önceki tanımlama detaylı değilse doğru sonuç vermiyor. 38
Ek olarak BÖ nin uzunluğu 1 cm in altında olduğunda Progue sınıflandırma sisteminin güvenilirliği düşük oluyor. Bu yüzden retrospektif BÖ nin uzunluk ölçümünün kesinliği azalıyor. Gelecekte BÖ çalışması büyük çaplı prospektif bir çalışma olursa daha değerli olur. 39
Sonuç olarak PPI kullanımı altında BÖ nün regresyonu Kore de beklenenden daha fazlaydı.bö de ÖİM deki regresyonunu tahmin etmede sadece ÖİM evresinin yanında immünohistokimyasal müsin fenotipi tayini, Ki67 ve CDX2 expresyonuda kullanışlıdır. 40