Probiyotiklerin Yenidoğanda Kullanımı Prof. Dr. Nejat Narlı Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Probiyotiklerler Besinlerle beraber ya da ayrı olarak alınan, bağırsak florasını düzenleyerek ve bağışıklık sistemini uyararak konakçının sağlığını olumlu etkileyen canlı ve patojen olmayan mikroorganizmalardır. Bifidobakterler, laktobasiller ve Saccharomyces spp. klinikte en sık kullanılan probiyotiklerdir. Probiyotiklerin kullanımından en az 1 hafta sonra fekal bifidobakterler saptanabilmektedir
SUNU PLANI Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Klinik Kullanımı NEC Beslenme intoleransı Nozokomiyal enfeksiyonlar Sepsis Tartı alımında yetersizlik SONUÇ
Bağırsak florasının gelişimi Doğumda barsakta sterildir ve zamanla mikroflorada belirgin değişiklikler olur. Önce fakültatif aeroblar saptanır ve hızla kolonizasyon gelişir. Bağırsakta bulunan oksijen miktarı düşük olduğundan anaerob bakterilerin sayısı daha fazladır. Florayı oluşturan bakteri ve mantarlarların: Çeşidi: 500 Sayısı: 10 14 Ağırlığı 1,5 kg
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Doğum haftası Doğum şekli Çevre koşulları Beslenme tipi Antibiyotik tedavisi Genetik Annenin florası Annenin probiyotik alıp almaması Bebeğin immunolojik durumu
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Doğum Haftası Preterm bebeklerin bağırsak kolonizasyonu Sezaryen Anne sütü alımının gecikmesi Yoğun bakım ünitesi florası Geniş spektrumlu antibiyotiklerin sık kullanılması İntestinal fonksiyonların immatüritesi Oral beslenmenin geç başlanması Enfeksiyon kontrol uygulamaları
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Doğum Haftası Preterm bebeklerin bağırsak kolonizasyonu Bifidobacteria spp. Lactobacillus spp. İlk haftada bifidobakterler ile yeterli kolonizasyon için eşik değer: 32,9 hafta Enterobacteria spp., E. coli, Bacteroides spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. Annenin florasından ziyade yenidoğan yoğum bakım ünitesinin florası
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Doğum Şekli Vaginal Doğum: Erken dönemde bağırsaklarda kolonizasyon gerçekleşir. Sezaryen: Gaitada bakteri sayısı ve bifidobakteri içeriği birinci ayda bile istenen düzeye erişemez. Sezaryen ile doğanlarda Bifidobakterium spp. ve Bacteroides spp. daha az, Clostridium difficile nin daha fazla kolonize olduğu saptanmış Penders J et al. Pediatrics 2006; 118:511.
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Doğum Şekli 46 term bebeğin (23 S/C, 23 NVY) florası, doğumdan sonra 3. gün PCR yöntemi ile incelenmiş, Bifidobacteriumun sp nin NVY dan doğan bebeklerin %56.5 S/C ile doğanların ise hiçbirinde saptanmamış Yenidoğan bebeğin ilk 3 günlük florasının gelişiminde doğum şekli çok önemli Biasucci G et al. Early Hum Dev. 2010 Jul;86 Suppl 1:13-5.
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Beslenme Şekli Anne Sütü (AS) Formül Mama Bifidobakterler 4. günde ortaya çıkar ve 7-10 günde bifidobakter ağırlıkta olmak üzere laktobasiller, enterococlar ve E.coli içeren bir flora oluşur. 1. haftanın sonunda belli bir mo nın baskın olmadığı, AS alanlara göre 10 kat daha az oranda bifidobakteri içeren karışık bir flora (bacteroides, clostridia, bifidobakteriler, laktobasiller, Gram-pozitif koklar, koliformlar) Harmsen HJM et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2000; 30: 61-7
Formulalara probiyotik ilavesi Mamalara probiyotik ilavesi ile anne sütünün yararlı etkisine benzer etki sağlanmaya çalışılmaktadır. Bifidobacterium lactis Lactobacillus Rhamnosus Bifidobacterium lactis Thomas DW et al. Pediatrics 2010, 126:1217-31 Mihatsch WA et al. Neonatology 2010. 98: 156-63. Lin HC et al. Pediatricas 2008; 122: 693:700. Lee SJ et al. Neonatology 2007; 91: 174-9.
Formulalara probiyotik ilavesi B. Lactis, L. Reuteri içeren mama ile probiyotik içermeyen mamayı 4 hafta alan bebeklerin karşılaştırıldığı bir pilot çalışmada, probiyotik içeren mamanın iyi tolere edildiği ve herhangi bir yan etkisini olmadığı bildirilmiştir Weizman Z et al. J Am Coll Nutr. 2006 Oct;25(5):415-9.
Bağırsak florasının oluşumunda etkili faktörler Antibiyotik Kullanımı Antibiyotiklerin kullanımı normal bağırsak florasının oluşumunu geciktirir Antibiyotik tedavisi alan yenidoğanlarda bağırsaklarda Klebsiella spp. türlerinde artış ve stafilokoklarla hızlı bir kolonizasyon olur. Antibiyotik tedavisi bittikten sonra bifidobakterlerin düzeyi yavaş bir şekilde artış gösterir. İlk bir ayda antibiyotik verilenlerin gaitalarındaki Bifidobakterium spp. ve Bacteroides spp. türlerinin sayısında azalma olduğu saptanmıştır. Penders J et al. Pediatrics 2006; 118:511
Barsak Florası İyi mikroplar (Probiyotikler) %85i iyi mikroplardır Lactobacillus acidopholus Lactobacillus bifidus Probiyotikler sayı üstünlüğü ile patojen bakterilerin fazla üremesine izin vermezler. Patojen mikroplar Bağırsak mikroplarının %15 i patojen niteliktedir. Bunlar Candida Clostridium Blastocystis Klebsiella Bacillus türleri Staphylococcus aureus
Probiyotiklerin Etki Mekanizması Patojen mikro organizmaların üremesine engel olur Patojenlerin epitele tutunma ve epiteli istila etmesine engel olur Bağırsak ph ını düşürür. Bakterisidal patojenler salgılar. Paneth hücreleri ve epital hücrelerinde defensin yapımını uyarır. Kolonzasyona direnç gösterir. Nitrik oksit yapımını artırır. MUC2 yi uyararak tutunmalarına engel olur. Müküs yapımını uyarır. Rho ya bağımlı ya da bağımsız yollarla epitelin istilasını önler.
Probiyotiklerin Etki Mekanizması Epital ve mukozanın engel oluşturma işlevini güçlendirir Konakçının immün yanıtını değiştirir Bütirat da dahil kısa zincirli yağ asitleri oluşturur Müküs yapımını arttırır Engel oluşturan kısımların bütünlüğünü arttırır 10, TGF-Beta ve Cox2(PGE2) ekspresyon ve salınımını arttırır Salgısal IgA yapımını arttırır TNF ve IFN-gamma ekspresyonunu azaltır Regülatuar T hücrelerini aktive eder Naturel killer hücre işlevlerini düzenler NF-kappaB ve AP-1nyolaklarını düzenler PPAR-gamma yı uyarır Apopitozu düzenler
Probiyotik olarak kullanılacak mikroorganizmaların istenen özellikleri Patojen ve toksik olmamalı İnsan kaynaklı olmalı Mide ve safra asitlerine, pankreas enzimlerine dirençli olmalı Bağırsak duvarına tutunabilmeli Doğal floraya adapte olabilmeli Sindirim kanalında geçici olarak kolonize olabilmeli Antimikrobiyal maddeler salgılayabilmeli Peristaltizmin arttığı durumlarda tasfiye edilmeye dirençli olmalı Konakça sağlığı üzerinde olumlu etkileri olmalı
Klinik Çalışmalarda Kullanılan Probiyotikler Referans Hasta sayısı GY/Doğum ağırlığı Probiyotik Cinsi Lee at al 73 <37 hf L.acidophilus Indrio et al 49 34+-1.1 hf L.reuteri Mihatsch et al 183 <30 hf B.lactis Lin et al. 534 <34 hf <1500 gr L.acidophilus B.bifidum Weizman et al 59 <36 hf <2500 gr B.lactis L.reuteri Mohan et al 69 <37 hf B.lactis Lin et al 367 <1500 gr L.acidophilus B.infantis Manzoni et al 80 <1500 gr L.rhamnosus
Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Klinik Kullanımı Nekrotizan Enterokolit (NEK) Beslenme İntoleransı Nozokomiyal Enfeksiyonlar Sepsis Tartı Alımında Yetersizlik
Nekrotizan Enterokolit (NEK) Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitelerinde %10 <1500 gr: %5-10 <1000 gr: %9-25 Olgularının %10 u term Mortalite: %10-40
Nekrotizan Enterokolit (NEK) Tanı CBC Akut faz reaktanlarında artış Xray Tedavi Destekleyici Antibiyotik Dekompresyon Cerrahi: %20-50
NEK klinik ve lab bulgular Sistemik Apne/solunum sıkıntısı Isı dengesizliği Asidoz Yetersiz perfüzyon/şok DIC Pozitif kan kültürü Letarji Glikoz dengesizliği Kanama Abdominal Abdominal distansiyon Beslenmeyi tolere edememe Mide boşalımının gecikmesi Kusma Gaitada kan Gaita şeklinin değişmesi Abdominal kitle Karın duvarında eritem
NEKROTİZAN ENTEROKOLİT İntrauterin gelişme geriliği Erken membran rüptürü Perinatal asfiksi Hipoksi ve şok Umbilikal kateterizasyon PDA Hipotermi Hipertonik beslenme Enteral besenmeye erken geçiş Sıvı yüklenmesi Polisitemi Anemi Kan değişimi Siyanotik konjenital kalp hastalığı Prematürite Bifidobakteriler ve Laktobasillerin kolonizasyonun yetersiz olması
NEKROTİZAN ENTEROKOLİT Nekrotizan Enterokolit (NEK) İmmatür konak savunma mekanizması İmmatür enterositlerin aşırı intestinal enflamatuvar yanıtı İntestinal floradaki değişiklik PM lerin barsaklarında kolonize olan patojen m.olara karşı oluşan enflamatuvar yanıt NEK in başlanmasında ve oluşan hasarda önemli rol oynar
Nekrotizan Enterokolit (NEK) NEK morbidite ve mortalitesini azaltmaya yönelik yöntemler Antenatal steroid Anne sütü ile beslenme Platelet aktive edici asetil hidrolaz aktivitesinin arttırılması Platelet aktive edici faktör reseptör antagonistlerinin kullanımı Probiyotikler, patojen bakterileri inhibe ederek enflamatuvar sinyali baskılar. Probiyotikler nekrotizan enterokolitte etkili olur mu?
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit <33 hf, <1500 7 merkez, n:1393 İlk 10 gününde en az 7 gün süre ile probiyotik verilmiş Sonuç: Evre 2 nekrotizan enterokolit sıklığını azaltıcı etkisi var NEK e bağlı mortalitede anlamlı fark yok. Desphande G et al. Lancet 2007; 369: 1614-20.
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit 217 kontrol ve 217 çalışma grubu olmak üzere 7 YYBÜ de randomize prospektif çalışmada: <34 hafta, <1500 gram 6 hafta süre ile probiyotik (L acidophilus 10 9 CFU, B bifidum 10 9 CFU) Mortalitede veya NEK sıklığında azalma olduğu saptanmış Sepsis, daire gibi yan etkiler gözlenmemiş Lin HC et al. Pediatrics 2008; 122:693-700.
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit (meta analiz) <37 hf veya <2500 gr 9 RCT, 1425 bebek Probiyotikler preterm bebeklerde mortalite ve ağır NEK riskini azaltıyor. Alfaleh K et al. Neonatology 2010; 97: 93-9.
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit (meta analiz) 15 çalışma (N= 2959) < 1500 gr Desphande G et al. Pediatrics 2010;125:921 930
Probiyotikler, ölüm ve NEC riskini belirgin olarak azaltmaktadır. Pediatrics 2010;125:921 930
Probiyotik & Nekrotizan Enterokolit NEK proiflaksisinde 11 randomize çalışma,2887 bebek (1431 probiyotik, 1456 kontrol grup): J Pediatr (Rio J). 2013;89:18-24
J Pediatr (Rio J). 2013;89:18-24
Evre 2 ve üzeri NEK sıklığında, sepsiste ve mortaliede anlamlı düşüş saptanmış J Pediatr (Rio J). 2013;89:18-24
NEK Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Klinik Kullanımı Beslenme intoleransı Nozokomiyal enfeksiyonlar Sepsis Tartı alımında yetersizlik
Yenidoğanlarda Beslenme İntoleransı Yenidoğanda beslenme Katabolizmayı azaltmak için en az 50 kkal/kg/gün Büyümeyi sağlamak için -Parenteral beslenme sırasında 80-85 kkal/kg/gün -Oral beslenmede 100-120 kkal/kg/gün
Yenidoğanlarda Beslenme İntoleransı GIS in immatüritesine (inefektif ve koordine olmayan barsak aktivitesine) ikincil intolerans prematüre bebeklerde daha sık Beslenme intoleransı hastanede yatış süresini etkileyen faktör Bulgular: Artmış gastrik rezidü Aralıklı regürjitasyon ve kusma Abdominal distansiyon Kanlı dışkı,abdominal eritem ve enfeksiyon bulgularının olmayışı
Yenidoğanlarda Beslenme İntoleransı Tedavi Eritromisin Domperidon Probiyotikler
Probiyotik&Beslenme İntoleransı 73 hasta, <37 hafta Laktobacillus acidophilus (10*8 CFU içeren) Oral 3 dozda, AS veya mamaya karıştırılarak 14 gün verilmiş Probiyotik eklenmesi 3.4+-6.8. günde Probiyotik öncesi ve 14 günden sonra gaita örnekleri alınmış Preterm bebeklere probiyotik verilmesi ile %37si laktobacillus ile kolonize olmuş Soo Jeong Lee et al. Neonatology 2007;91:174 179
Probiyotik&Beslenme İntoleransı Lak - grupta sepsis eğiliminde artış Lak + grupta beslenme toleransı daha iyi Lak grupta beslenme toleransında %17.7 düzelme var, ancak istatistiksel olarak anlamlı değil İki grupta kusma ve ishaldeki azalma istatistiksel olarak anlamlı değil Soo Jeong Lee et al. Neonatology 2007;91:174 179
Probiyotik&Beslenme İntoleransı Sonuç: Preterm bebeklere probiyotik verilmesi ile beslenme intoleransı düzelmiş Soo Jeong Lee et al. Neonatology 2007;91:174 179
Probiyotik&Beslenme İntoleransı Bifidobacterium longum BB536 ve Lactobacillus rhamnosus GG Tam enteral beslenmeye geçişte <1000 gr : Üstünlüğü yok >1000 gr: Süre kısalmış Rouge C et al. The American Journal of Clinical Nutrition 2009; 89: 1828-1835
Probiyotik&Beslenme İntoleransı DDA bebekler 0.25 gr,günde iki kez probiyotik Beslenme intoleransı azalmış Tam beslenmeye geçişi hızlanmış Kilo alımı daha iyi Hu XY et al. J Contemp Pediatr, 2010, 12 (9):693-695
Probiyotik&Beslenme İntoleransı Retrospektif, 743 ÇDDA bebek 3x10* 9 LGG tek doz 4. günde başlanmış, 4-6 hf Tam beslenmeye ortalama 19.günde geçilmiş Sonuç: Rutin LGG desteği güvenli ve iyi tolere ediliyor Manzoni P et al. Early Human Development 2011; 87: S35-S38.
Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Kinik Kullanımı NEK Beslenme intoleransı Nozokomiyal enfeksiyonlar Sepsis Tartı alımında yetersizlik
Yenidoğan Nozokomiyal Enfeksiyonları YYBÜ de izlenen bebeklerde %1.8 ile %39.8 Ulusal Nozokomiyal Sürveyans Sistemi verileri (Nelson Textbook of Pediatrics) Doğum ağırlığı Yüzde(%) 401-750 gr: 43 751-1000 gr: 28 1001-1250 gr: 15 1250-1500 gr: 7 Stoll BJ, et al. J Pediatr 1996; 129: 63-71.
Yenidoğan Nozokomiyal Enfeksiyonları Doğum ağırlığı (n) <1000 gr 1001-1500 gr 1501-2500 gr >2500 gr 13 179 NE (n: 3987) (n: 1881) (n: 3547) (n: 3764) % % % % Kan 43 38 26 28 Pnömoni 16 12 13 18 Konjuk. 7 10 11 5 KBB 4 10 16 9 Cilt,yum.doku 4 4 5 4 Gaynes RP et al. Pediatrics 1996; 98: 357-61.
Yenidoğan Nozokomiyal Enfeksiyonları Hastane enfeksiyonu kontrolü: El yıkama Uygun dezenfeksiyon ve sterilizasyon Kateter bakımı önlemleri Refakatçi ve ziyaretçilere yönelik önlemler Akılcı ve kısıtlı-antibiyotik kullanımı Personel-Hasta sayısı oranının uygun olması Hastaların uygun beslenmesi Probiyotik? Fischer MC. Jenson & Baltimore PID 2002:1221-1245 CDC. Guideline for Isolation Precautions.June 2007 (http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_isolation.html)
Probiyotik& Nozokomiyal Enfeksiyonlar 183 bebek, <30 hafta 12x10 üzeri 6 cfu/kg/gün doz, Bifidobacterium lactis Nozokomiyal enfeksiyon dansitesinde azalma saptanmamış (0.021 vs. 0.016; p = 0.9, chi(2) test). Bu hastaların hiç birinde kan kültüründe B.lactis ürememiş Mihatsch WA et al. Neonatology 2010; 98(2):156-63
Probiyotik& Nozokomiyal Enfeksiyonlar 69 bebek, <30 hafta Plasebo kontrollü çift kör Bifidobacterium lactis, FISH Bifidobacteria artmış, Enterobacteria ve Clostridia azalmış Antibiyotik rezistan suşlarda azalma olmamış Mohan R et al. Journal of Clinical Microbiol 2006; 44: 4025-31.
NEK Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Klinik Kullanımı Beslenme intoleransı Nozokomiyal enfeksiyonlar Sepsis Tartı alımında yetersizlik
Probiyotik& Sepsis Probiyotiklerin sepsis insidansını azaltıcı etkilerini olduğunu gösteren çalışmalar: Matsumoto T et al. J Appl Microbiol. 2008;104(3):672 680 Stoll BJ et al. Semin Perinatol. 2003; 27(4):293 301 Lin CH et al. Pediatrics. 2005;115(1):1 4 Ancak meta-analizlerde bu durum doğrulanmamış
NEK Yenidoğanlarda Probiyotiklerin Klinik Kullanımı Beslenme intoleransı Nozokomiyal enfeksiyonlar Sepsis Tartı alımında yetersizlik
Yenidoğanlarda Ağırlık Artışı ADDA bebeklerde doğum sonrası normal büyüme, aynı gebelik yaşındaki sağlıklı bir fetusun büyüme hızına benzer olmalı AAP, 1998
Yenidoğanlarda Ağırlık Artışı Preterm bebeklerde büyüme geriliği 500-1500 g : <10 p Doğumda %22 Postkonsepsiyonel 36. haftada %97 Lemons et al. Pediatrics, 2001
Probiyotik&Ağırlık Artışı 69 bebek, <37 hafta Plasebo kontrollü çift kör Bifidobacterium lactis Çalışma grubunda kontrol gurubuna göre kilo alımının 4 kat daha iyi olduğu saptanmıştır. Mohan R et al. Pediatr Res 20087; 64:418-22.
Yenidoğanda Probiyotik Kullanımı SONUÇ Herhangi bir yan etki bildirilmemiş olsa da: Etkinlik ve güvenlik çalışmaları her bir probiyotik çeşidi için ayrı yapılmalı Günümüzde elimizdeki verilerle preterm bebeklerde, pre veya probiyotiklerin rutin gıda suplemantasyonu olarak kullanımı önerilmemektedir. Agostoni C et al. JPGN 2010; 50 (1): 85 91
Yenidoğanda Probiyotik Kullanımı SON SÖZ Yenidoğanda, özellikle NEK profilksisinde etkili Probiyotikler doğal florayı oluşturmaya yönelik invazif olmayan basit bir girişim Prematürelerde ciddi morbiditeyi önlemede etkin İyi bir alternatif tedavi gibi görülmektedir.