ŞİZOFRENİ HASTALARININ TEDAVİSİNDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMASININ DEĞERLENDİRİLMESİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Bakırköy Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı Ve Sinir Hastalıkları Eğitim Ve Araştırma Hastanesi Baştabipliği 4. Psikiyatri Klinik Şefliği Baştabip, Doç. Dr. Medaim YANIK Klinik Şefi, Doç. Dr. M. Emin CEYLAN ŞİZOFRENİ HASTALARININ TEDAVİSİNDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMASININ DEĞERLENDİRİLMESİ Uzmanlık Tezi Dr. Ebru Özlem ÖZALMETE İstanbul 2006

Anneme ve babama itaf ediyorum... 2

3 TEŞEKKÜR Bu çalışmanın gerçekleşmesine olanak sağlayan hastanemiz başhekimi Doç. Dr. Medaim Yanık a Bilgi ve deneyimleri ile eğitimime büyük katkıları olan klinik şefim Doç.Dr. M. Emin Ceylan a, Çalışmamı değerlendirmek için vakit ayırdıkları ve katkıları için, tez jürisi olan klinik şefime ve diğer hocalarım, Doç. Dr. Cem İlnem ve Dr. Latif Alpkan a, Tezimin tamamlanmasındaki büyük yardımlarından dolayı tez danışmanım Uz. Dr. Meltem Efe Sevim e Tez çalışmama katkılarından dolayı Doç. Dr. Dilşad Save ye, Rotasyonlarım sırasındaki eğitimime katkılarından dolayı Doç. Dr. Baki Arpacı, Doç. Dr. Hüsnü Erkmen, Doç. Dr. Duran Çakmak, Dr. Niyazi Uygur, Doç. Dr. Kemal Sayar, Doç. Dr. Yüksel Altundaş ve Prof. Dr. Meral Berkem e Tez çalışmama katkılarından dolayı Uz. Dr. Ahmet Türkcan a ve Barilem Psikofarmakoloji Grubunda birlikte çalıştığım arkadaşlarıma, Hastalarla ilgili verilere ulaşmamda yardımları olan ve dosya incelemesinde rahat bir çalışma ortamı sağlayan Arşiv ve Bilgi İşlem çalışanı arkadaşlarıma, 4. Psikiyatri servisi başta olmak üzere eğitim süresince birlikte çalıştığım, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım tüm uzman ve asistan doktor arkadaşlarıma, Birlikte çalışmaktan dolayı mutluluk duyduğum psikolog, tıbbi sekreter, hemşire, sağlık memuru ve yardımcı sağlık personeli arkadaşlarıma, Klinik açıdan kazanmış olduğum deneyimler için bütün hastalarıma, Son olarak, çalışmamın her aşamasında hep yanımda olan, en büyük desteğim, eşim, Dr. Onur Özalmete ye çok teşekkür ederim Dr. E. Özlem Özalmete

4 İÇİNDEKİLER I. GİRİŞ VE AMAÇ II. III. IV. TARİHÇE 1. Şizofreninin Tarhçesi 2. Antipsikotiklerin Tarihçesi GENEL BİLGİLER 1. Polifarmasi Nedir? 2. Psikiyatride Polifarmasi Uygulaması 3. APA nın Şizofreni Hastalarında Tedavi Algotitmasına Göre Antipsikotiklerin Kullanımı A. Akut Fazda Antipsikotik İlaçların Kullanımı B. İdame Tedavisinde Antipsikotik İlaçların Kullanımı C. Dirençli Hastalarda Tedavi 4. Antipsikotik Polifarmasi Uygulamasının Şizofreni Tedavisindeki Yeri A. Tedavi Direnci B. Epidemiyoloji C. Etkinlik D. İlaç Etkileşimleri ve Yan Etkiler GEREÇ VE YÖNTEM V. BULGULAR VI. VII. TARTIŞMA VE SONUÇ ÖZET (TÜRKÇE VE İNGİLİZCE) VIII. KAYNAKLAR

5 KISALTMALAR: APA: American Psychiatric Association (Amerikan Psikiyatri Birliği) BRSHH: Bakırköy Ruh Ve Sinir Hastalıkları Hastanesi DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders, Fourth Edition (Mental bozuklukların tanısal ve sayımsal el kitabı) EKT: Elektrokonvülsif tedavi NASMDHP: National Associated Mental Health Program (Ulusal Ruh Sağlığı Programı) SSK: Sosyal Sigortalar Kurumu

6 ŞİZOFRENİ HASTALARININ TEDAVİSİNDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMASININ DEĞERLENDİRİLMESİ GİRİŞ ve AMAÇ: Son yirmi yıla kadar şizofreninin seyri ve sonuçları konusunda klinik anlamda genel bir kötümserlik eğilimi süregelmiştir. Bu durum özellikle hastalığın ilk tanındığı yıllarda son derece belirgindir. Kraepelin, ilk yazılarında şizofrenide iyileşme oranını % 13 olarak bildirirken, daha sonraki yazılarında bu oran % 4 ten fazla değildir 1. Kraepelin, tam iyileşmenin tanıyı kuşkulu hale getirdiğini ifade eder. Bleuler ise hastaların hiçbir zaman tam bir iyileşme hali sağlayamayacağını öne sürmüştür 2. Bu görüş DSM-III te hastalık öncesi işlevselliğe tamamıyla dönüş alışılmadık bir durumdur ifadesi ile yer almıştır 3. DSM-IV-R bu bakış açısını sürdürmüş, ancak biraz daha iyimser yaklaşımla şizofrenide hastalık öncesi işlevselliğe tamamıyla dönüş sık rastlanmayan bir durumdur görüşünü sunmuştur 4. Tüm bu süreç içinde görüldüğü üzere şizofreni konusunda fikir birliğine varılan nokta hastalığın kronik seyridir.

7 Psikiyatrinin genelinde olduğu gibi, şizofreni tedavisinde de çeşitli ilaçların birarada kullanıldığı dönemler vardır. Hastalığın kronik gidişatı, optimal yanıtı elde etmedeki yetersizlikler ve yan etkiler gibi başlıca nedenlerle şizofreni hastalığı çoklu sayıda ilaç kullanımına zemin hazırlamaktadır. Özellikle psikotrop ilaçların bulunduğu ilk yıllarda, bu ilaçlarla, kombinasyon tedavilerinin yaygın olarak yapıldığı bilinmektedir 5. Çok geçmeden, farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilerin artmasıyla, aynı etki mekanizmasına sahip ilaçların birlikte verildiği ve bunun yan etki olasılığı ve şiddetini artırmaktan öteye bir anlam taşımayacağı, hatta bazen birbiri ile taban tabana zıt etkili ilaçların dahi birlikte kullanıldığı farkedilmiş, bu yaklaşıma polifarmasi adı verilerek klinisyenlerin bundan kaçınması gerektiği yönündeki telkinler ağırlık kazanmıştır 6. Antipsikotiklerin şizofreni tedavisinde kullanımları, 1950 lerde klorpromazinin keşfi ile başlamıştır. 1960 larla birlikte, D 2 reseptör blokeri olan diğer antipsikotiklerin ortaya çıkması, bu ilaçların daha yaygın olarak kullanılmasına neden olmuştur. Klasik antipsikotikler, benzer etki mekanizmalarına sahiptir ve etki güçleri D 2 reseptörünü bloke etme oranına göre belirlenir. Böylece, bu antipsikotiklerin hastalara göre seçimi, farklı farmakodinamik mekanizmalardan çok, yan etki profillerine göre yapılır. Klasik antipsikotiklerin söz konusu benzer etkilerine rağmen, 1970 lerde, antipsikotiklerin kombine şekilde kullanılması sık gözlenen bir uygulama haline gelmiştir. Üstelik bu yıllarda da klinik yarara dair yeterli çalışma yoktur. Bu eğilim 1980 lerde sorgulanmaya başlamıştır. Sonuç olarak, 1980 lerle birlikte antipsikotik polifarmasi uygulaması uygun olmayan bir tedavi şekli olarak kabul edilmiş ve sıklığı azalmıştır. Fakat 1990 larda üretilen yeni antipsikotiklerle birlikte polifarmasi konusu tekrar gündeme gelmiştir 7.

8 Atipik antipsikotiklerin, klasik antipsikotiklerden farklı olarak kompleks reseptör aktiviteleri ve birbirlerinden farklı farmakodinamik özellikleri vardır. Bu antipsikotiklerin her birinin, dopaminerjik sistemde ve santral sinir sisteminin diğer bölümlerinde farklı ve kendine özgü bir etkiye sahip olması, kombine olarak kullanımlarının uygun olabileceğini düşündürmektedir. Günümüzde, tipik ve atipik antipsikotiklerin veya atipik antipsikotiklerin birlikte kullanımı sık olarak görülmektedir. NASMHP nin (National Association of State Mental Health Program) 2001 deki raporuna göre, şizofreni hastalarının akut tedavisinde kullanılan antipsikotiklerin polifarmasi oranı %25, yatan hastalarda ise bu oran %33 olarak tespit edilmiştir. Artan sıklıktaki antipsikotik polifarmasi uygulamasının dayanağı, klinik gözlemler, vaka bildirimleri ve kısıtlı sayıdaki klinik çalışmalardır. Tedavi algoritmalarını içeren literatürlerde, şizofreni tedavisinde antipsikotiklerin kombine olarak kullanılmasından önce, yeterli doz ve sürede monoterapi denemelerinin yapılması gerektiği belirtilmektedir 7.

9 Yapılan bazı çalışmalar, antipsikotiklerin çoklu kullanımının şizofreni hastalarının tedavisinde avantaj sağladığı yönündedir. Bu çalışmalara göre, antipsikotik polifarmasi uygulaması ile ilaçların yan etki insidansı azalmakta, hastaneye yatış süresi kısalmakta ve hastalığın gidişatı olumlu olarak etkilenmektedir 8. Diğer taraftan, bazı çalışmalar da çoklu antipsikotik kullanımının, ilaç etkileşimleri yönünden tehlikesiz kabul edilemeyeceği ve şizofreni hastalarındaki mortalite oranını artırdığı yönündedir 9. Çeşitli ülkelerin psikiyatri otoriteleri tarafından oluşturulan tedavi algoritmalarına göre, antipsikotik polifarmasi uygulaması standart tedavide önerilmemektedir. Bu algoritmalara göre, antipsikotik polifarmasi, sadece dirençli hastalarda ve bir antipsikotikten diğerine geçiş sırasında uygulanabilir 10,11,12,13. Bununla birlikte, özellikle son yıllarda antipsikotik polifarmasi uygulamasının, birçok ülkede klinik deneyimlere dayanılarak sıkça yapıldığı gözlenmektedir.

10 Şizofreni hastalarının tedavisinde antipsikotik polifarmasinin uygulanma sıklığı, ülkelere ve yıllara göre değişmektedir. Literatürler şizofreni hastalarında uygulanan antipsikotik polifarmasi sıklığının yıllar içinde arttığını göstermektedir. Dünya genelinde, 1995 yılındaki oran %43 iken, 1999 yılında %70 lere yükselmiştir 14. 1985 yılında çeşitli ülkelerdeki şizofreni hastalarının tedavilerine yönelik yapılan bir çalışmada, hastaların % 60 ının tedavisinde 2 veya daha fazla antipsikotik ilacın kullanıldığı belirlenmiştir. Japonya da ise sadece yatan hastaların yarısında, üç veya daha fazla antipsikotik kullanımının olduğu saptanmıştır 15. Yatan hastalar dışında, ayaktan takibi yapılan şizofreni hastalarında ise antipsikotik polifarmasi uygulamasının %11-25 oranında olduğunu gösteren çalışmalar vardır 16,17. Almanya ve Japonya daki sıklık ABD ye göre daha fazladır. Almanya da eskilerden beri uygulanan pratik, 3 ay içinde yetersiz yanıt verdiği düşünülen tipik antipsikotik uygulamasına, ikinci bir antipsikotik eklemek şeklindedir 18. Doğu Asya da yapılan çok merkezli bir çalışmada, ülkelere göre farklı çeşitlilikte antipsikotik polifarmasi uygulandığı, bu durumun klinik, kültürel, çevresel ve bireysel faktörlerden etkilendiği düşünülmektedir 19. Türkiye de, şizofreni hastalarının psikofarmakolojik tedavisi ile ilgili birçok araştırma olmasına rağmen, antipsikotik polifarmasi uygulamasının sıklığı ve niteliğine dair henüz bilinen bir araştırma yoktur. Bu araştırmada Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi nde, yatarak tedavi gören şizofreni hastalarının tedavisinde uygulanan antipsikotik polifarmasinin sıklığını ve türünü araştırmayı, tedavi rasyoneli ve uyumu açısından monoterapi uygulaması ile karşılaştırmayı amaçladık.

11 TARİHÇE: Şizofreninin Tarihçesi: Şizofreni kavramının tarihsel gelişimini değerlendirdiğimizde, 17. yüzyılda Willis in, 18. yüzyılın başında İngiltere de John Haslam ve George Man ın gençlik çağında başlayan endojen yapılı içe kapanma, düşünce ve heyecan bozukluğu ile belirli olarak tanımladıkları ve bir ad vermedikleri bozukluğun şizofreni olduğu düşünülebilir. Demantia preacox (erken bunama) deyimini ilk olarak Morel, 1860 yılında kullandı. 1871 de Hecker hebefreni yi ve 1874 de Kahlbaum katatoni yi tanımladıktan sonra, 1896 da tanımış Alman ruh hekimi Kreapelin bu iki hastalık tipine, paranoid ve basit tipleri de ekleyerek, hepsini dementia preacox ismi altında topladı. 1911 de yayınladığı Dementia Preacox ve Şizofreniler Grubu adlı kitabı ile yeni bir çığır açmış olan İsviçreli ruh bilimci Eugen Bleuler, Kreapelin in tanımladığı gibi, hastalığın erken gelen yaşlarda başlamasının ve bunama ile sonuçlanmasının şart olmadığını gösterdi. Akıl bölünmesi anlamına gelen şizofreni terimini ilk olarak kullanan kişi, Bleuler dir. Bugün bu terim geçerliliğini devam ettirmektedir 20. Psikobiyoloji okulunun kurucusu olan Adolf Meyer, şizofreni ve diğer mental bozuklukları çeşitli yaşam streslerine karşı birer tepki olarak değerlendirmiş, bu sendroma da bu yüzden şizofrenik reaksiyon adını vermiştir. Kişiler arası psikoanalitik okulun kurucusu olan Harry Stack Sullivan, toplumsal izolasyonun şizofreninin hem bir nedeni hem de belirtisi olduğu üzerinde durmuştur. Gabriel Langfeldt kurumsal formülasyonlara girmektense ampirik deneyimlerden yola çıkarak bir takım ölçütler tanımlamıştır. Langfeldt,

12 bu bozukluğu gerçek şizofreni ve şizofreniform psikoz olarak ikiye ayırmıştır. Gerçek şizofreni tanısını, sinsi bir başlangıç, otizm, duygusal küntlük, depersonalizasyon, dereelizasyon ve gerçek dışılık duyguları bulgularına dayandırmıştır. Gerçek şizofreni, çekirdek şizofreni, süreç şizofreni ya da remisyona girmeyen şizofreni olarak da adlandırılmaktadır. Kurt Schneider şizofrenide birinci derecede semptomlar olarak adlandırdığı bir takım semptomları tanımlamıştır. Schneider, bu semptomların sadece şizofreniye özgü belirtiler olduğunu ileri sürmemiş ancak bunların tanı koymada değer taşıdığı üzerinde durmuştur. Schneider, tanımladığı ikinci derece semptomlara dayanılarak da şizofreni tanısı konabileceğini ileri sürmüştür 21. Antipsikotiklerin Tarihçesi Modern psikofarmakolojinin başlangıç tarihi 1952 olarak kabul edilir. Fakat şüphesiz ki tüm buluşlar bir anda olmamıştır. Aslında bu devrimi meydana getiren ilk adımlar, 1946 da prometazinin kullanılır hale geldiği zamana rastlar. Fransa daki Rhone Poulene tesislerindeki kimyagerler, prometazinler ailesinde, antihistaminik maddeler ararken, bu maddelerin, antihistaminik özelliklerinin yanı sıra, hipnotik, analjezik, antiparkinsonyen gibi geniş özelliklerinin de farkına vardılar. Böylece prometazin, nörolog ve psikiyatristler tarafından hemen kullanılmaya başlanmıştır. 1950 de Paris li kimyagerler klorpromazini incelemeye başlamışlar ve bu maddenin diğer fenotiyazinlerden daha geniş etkisi olduğunu fark etmişlerdir. İlaç, ticari ismini large-action (geniş etki) manasından almıştır. 1952 yılında Delay ve Deniker ilk olarak düzenli biçimde klorpromazin kullanarak, ilacın akıl

13 hastaları üzerindeki etkilerini incelemişlerdir. Böylece, 1950 yılında klorpromazinin sentezi ve 1952 de tedavi alanına girmesi ile biyolojik psikiyatrinin altın çağı başlamıştır 22. Steck adlı İsviçreli araştırmacının yüksek dozlarda uygulanan klopromazinin parkinsonizme benzer tipte nörolojik belirtilere yol açtığını ileri sürmesi üzerine, 1955 te Delay, bu ilacın etkilerini ifade etmek üzere nöroleptik sözcüğünü ortaya atmıştır. Leptik eki, Yunanca leptomini den (yakalamak ya da tutmak) türetilerek, şizofrenik belirtileri tutma ya da denetim altın almak anlamında kullanılmıştır. Bu ilaçların bulunduğu grubu ifade etmek üzere Avrupa da nöroleptik sözcüğü tercih edilirken; Anglosakson ülkelerde antipsikotik deyimi kullanılmaktadır. Bu ilaçların farmakolojik özellikleri öncelikli olarak düşünüldüğünde, nöroleptik sözcüğünün; klinik endikasyonlar öncelikli düşünüldüğünde ise, antipsikotik sözcüğünün kullanıldığı bildirilmektedir 23. 1958 yılında Butirofenon grubu antipsikotik olan haloperidol Paul Janssen tarafından bulunmuştur. Dopaminerjik sistem üzerine etkinlik 1963 te Carlsson ve Lindquist tarafından gösterilmiştir. Bu araştırmacılar nöroleptiklerle gördükleri dopamin turnover artışını, post sinaptik dopamin reseptörlerinin blokajına bağlamışlardır. Bu tarihten itibaren birçok dopamin reseptörü alt tipi belirlenmiş ve araştırılmıştır. 1970 li yıllarda radyoligand bağlama yöntemlerinin geliştirilmesi, bu ilaçlarla ilk değişik nörotransmitter-reseptör tiplerinin etkileşimlerine ışık tutmuş ve çok sayıda reseptör ve alt tiplerinin ortaya çıkmasını sağlamıştır. Böylece bu reseptörler ile farmakolojik etkileri arasındaki ilişki saptanabilmiş ve birçok ilacın etki mekanizması gün ışığına çıkarılabilmiştir 24.

14 Beyinde serotoninin varlığı, 1953 yılında kanıtlanmıştır. Hoffman ın kazara LSD içmesi ve bizar davranışlar göstermesi, bir süre sonra da LSD nin periferik dokularda güçlü bir serotonin antagonisti olduğunun ortaya çıkması, serotoninin şizofrenide rolü olduğunu düşündürmüştür. 5-HT 2 ve D 2 antagonisti ilaçların klasik ilaçlar kadar etkin olması, buna karşın extrapiramidal yan etkilerinin daha az oluşu bu konuya dikkatleri çekmiştir. Böylece atipik nöroleptik kavramı, dopaminerjik reseptör antagonisti olmasına rağmen, düşük insidansta ve az şiddette ekstrapiramidal semptomlara ve tardiv diskineziye yol açan, beraberinde serum prolaktin düzeyini de yükseltmeyen nöroleptikler için kullanılır hale gelmiştir. Nöroleptiklerde atipiklik kavramı, sülpirid ile başlamış ve klozapin ile gelişmiştir. Klozapin 1958 de keşfedilmesine rağmen, yapılan bir seri çalışmalardan sonra agranülositozis riski nedeniyle 1990 yılında Amerikan FDA (Food and Drug Administration) tarafından sadece tedaviye dirençli şizofrenik hastaların tedavisinde yakın kontrol altında kullanılması önerilmiştir. Klozapin ve diğer antipsikotiklerin tedavi alanına girmesi ile bir yandan terapotik etkinlik artmış, diğer yandan şizofreni biyokimyasına ilişkin araştırmalarda da yeni boyutlar kazanılmıştır 24.

15 GENEL BİLGİLER: Polifarmasi Nedir? Polifarmasi kelimesi etimolojik olarak, Yunanca da poly (çok miktarda), pharmacy (pharmakon) (ilaç, zehir) kelimelerinden köken almaktadır ve birden çok ilacın eş zamanlı kullanılması olarak tanımlanır. Polifarmasi teriminin kullanımı, genel tıp literatüründe sıklıkla, yaşlıların uzun süreli hastalıklarının tedavisi ile ilgili tartışmalarda karşımıza çıkmaktadır 25. Farmakoepidemiyolojik çalışmalar, ilişkili hastalığa bağlı olarak, polifarmasi uygulamalarını farklı şekillerde tanımlamaktadır. Literatürlerde polifarmasi uygulamaları için polifarmasiye maruz kalmak tanımlaması sıkça kullanılmaktadır. Polifarmasinin Dorland Tıp Sözlüğü ndeki karşılığına baktığımızda, gereğinden fazla ilaç uygulaması şeklinde tanımlanmış olduğunu görürüz. Araştırmada kullandığımız tanımıyla polifarmasi, benzer farmakolojik etkide iki veya daha fazla ilacın, bir hastalığı tedavi etmek için kullanılmasıdır 26. Polifarmasinin bir tedavi biçimi mi yoksa yanlış bir uygulama biçimi mi olduğu tartışmalıdır. Genel yaklaşıma göre, tedavi uygulamalarında gerekliliği kanıtlanmamış bir ilacın kullanılması polifarmasiye neden olur. Bu probleme neden olan faktörler, kronik hastalıklar, hastanın ileri yaş grubunda olması ve birden fazla tıbbi problemi olması, tedavi beklentileri, klinisyenin yaklaşımıyla ve sağlık sistemiyle ilgili sorunlardır. Hastanın eğitim durumunun iyi olması, tedavi amacıyla ve planıyla ilgili hastaya bilgi verilmesi polifarmasi oranını

16 azaltır 27. Ayrıca klinisyenlerin tedavi algoritmalarını uygulamadaki yetersizlikleri, sağlık ekibinin etkileri ve hastanın klinik durumu polifarmasiyi etkileyen önemli nedenler arasındadır. Bu nedenle, doktor ve sağlık ekibinin tedavi algoritmaları ile ilgili bilgilendirilmesi gerekmektedir 28. Polifarmasi başlığında en sık çalışılan popülasyon yaşlılardır. Diabetes mellitus, koroner kalp hastalıkları ve hipertansiyon, yaşlıların uzun süre birden fazla ilaçla tedavi edilmesine neden olan hastalıklar olarak belirtilmektedir 29. Ancak, bu hastalıklarla ilişkili artan sayıdaki birçok ilacın, kesin ve açık bir endikasyon olmadan kullanılması, yaşlı populasyonda polifarmasinin en önemli sebeplerindendir. Yapılan çalışmalar, genel olarak benzer ilaçların kullanılmasından kaçınmak gerektiğini bildirmektedir 30. Ancak bazı durumlarda, -örneğin kronik ve dirençli hastalıklarda- farklı gruplardan ilaçların birarada kullanılması anlamlı olabilir 31. Polifarmasi uygulaması, birçok yan etkinin olması, ilaç etkileşimleri ve hastanın tedavi kompliyansını azaltması gibi riskler taşımaktadır. Bu durumlar göz önünde bulundurularak, çoklu sayıda ilaç kullanımının rasyonelini belirlemek ve sınırlarını iyi çizmek gerekir. İlaç etkileşimleri, ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri, P-450 sistemi üzerine etkileri dikkatlice değerlendirilmelidir 32. Dünya Sağlık Örgütü nün tedavi kılavuzuna göre uygun tedaviler, farmakolojik tedaviler dışında diğer tedavilerin gelişiminde ve polifarmasiden kaçınmada önemli yer teşkil ederler. Fakat bunun için farmakolojik yaklaşımların yanı sıra, farmakolojik olmayan yaklaşımların da denenmesi gerekmektedir. Böylece daha iyi sonuçlar sağlanabilir ve kullanılan ilaçların sayıları ve dozları azaltılabilir. Hastaları, ilaçların etkilerinin yanısıra, yan etkileri açısından da gözlemlemek gerekir. Eğer bir yan etki saptanırsa, bu yan etkiler

17 için başka bir ilaç eklemek yerine, alternatif tedavi yaklaşımı veya alternatif bir ilaç denenmelidir 32. Psikiyatride Polifarmasi Uygulaması Son yıllara kadar, psikiyatri pratiğinde polifarmasiye genel bakış, ilaç etkileşimleri ve kompliyans sorunu yaratması nedeniyle olumsuzken, şimdilerde, farklı ilaç mekanizmaları ile özellikle kronik seyirli hastalıkların prognozunu iyileştirme yönünde farklı bir bakış açısı gelişmeye başlamıştır. Her ne kadar klinik araştırmalar yetersiz olsa da, klinik tecrübelere dayanarak yapılan polifarmasi uygulaması, psikiyatride sıkça kullanılan bir tedavi şeklini almıştır 26. Psikiyatri hastalarının önemli bir çoğunluğu (yaklaşık %20) mevcut tedavi stratejilerinden yarar görmemektedir. Bu tür hastalar dirençli olarak tanımlanmaktadır. Hastalıkların çoğunun kronik seyirli ve relaps riski olduğunu göz önünde bulundurursak, bir kısmının (%30-%50) tedavisi de yetersiz kalmaktadır 33. Psikiyatrik hastaların, tıbbın diğer branşlarına başvuran hastalardan 6 kat daha fazla sıklıkla birden fazla ilaç kullandığı görülmektedir. Bunlar arasında, afektif bozukluğa sahip olan hastalar 4 kat, şizofreni hastaları ise 3 kat daha fazla ilaç kombinasyonu ile tedavi edilmektedir 34. Şizofreni hastalarının ve afektif bozukluğu olan hastaların %50 sinde; obsesif kompülsif bozukluğu olan ve depresyon-panik bozukluk komorbiditesi olan hastaların %40 ında monoterapiye yetersiz yanıt görülmektedir 35,36,37,38.

18 Psikiyatride psikofarmakolojik ilaçların polifarmasi şeklinde kullanımının önemini ve uygunluğunu araştırmak için, NASMDHPD (National Associated Mental Health Program Directors) tarafından geliştirilen kategorizasyon şu şekildedir 39 : 1. Aynı Sınıf Polifarmasi (Same-Class ) : Aynı ilaç grubuna ait birden fazla ilacın birlikte kullanımı (Örn: Fluoksetin ve paroksetin). 2. Farklı Sınıf Polifarmasi (Multi- Class): Aynı semptom grubu için, farklı sınıfa ait birden fazla ilacın teropatik dozlarda birlikte kullanımı (Örn: Bipolar Bozukluğun tedavisi için lityum, fluoksetin ve olanzapinin birlikte kullanılması). 3. Tamamlayıcı Polifarmasi (Adjunctive): Bir ilacın, farklı bir gruptan diğer bir ilacın yan etkileri veya aynı hastalığın ikincil semptomları için kullanılmasıdır (Örn: şizofreni tedavisinde haloperidol ve ve biperidenin birlikte kullanımı ) 4. Güçlendirici Polifarmasi (Augmentasyon): Bir ilacın, farklı gruptan bir ilacın yanında teropatik dozunun altında, aynı semptom grubu için kullanılmasıdır (Örneğin, şizofreni tedavisinde, risperidona kısmi yanıt alınması halinde, düşük doz haloperidolun tedaviye eklenmesi). 5. Toplam Polifarmasi (Total): Bir hastada kullanılan tüm ilaçların toplam miktarı veya toplam ilaç yükü. İspanya da, bir bölgenin sağlık servislerinin 2003 yılına ait elektronik kayıtlardan taranan, 2647 psikiyatri hastasının verileriyle yapılan bir çalışmada, NASMDHPD sınıflamasına göre, psikiyatri pratiğinde en sık tercih edilen polifarmasi türünün % 20.9 ile farklı sınıf polifarmasi olduğu, aynı sınıf polifarmasi uygulamasının ise % 18.5 oranında olup, nadir olmadığı saptanmıştır. Farklı sınıf polifarmasi uygulamasında sıklıkla rastlanan

19 kombinasyonlar, SSRI ve benzodiazepinler ile atipik antipsikotikler ve benzodiazepinlerdir. Aynı sınıftan olan ilaçlardan sıklıkla, iki benzodiazepinin, iki tipik antipsikotiğin ve iki antiepileptik ilacın bir arada kullanıldığı gözlenmiştir. Yine bu çalışmaya göre, en sık polifarmasi uygulanan hastalık grubu şizofreni ve hezeyanlı bozukluktur 39. Mevcut tedaviye ek ilaç eklemenin nedenleri, genel olarak primer tedavinin etkinliğini artırmak veya yan etkilerini azaltmaktır. Öncelikle monoterapinin ideal olduğu, polifarmasinin bazen gerekebileceği, ancak gereğinden fazla çok sayıda ilaç kullanımının yarardan çok zarar sağlayacağı açıktır. İronik olarak, çok sayıdaki psikofarmakolojik ilaçlar, polifarmasinin en sık sebeplerindendir. Rasyonel ilaç gelişiminin en büyük amacı, var olan ilaçların etkisinden daha fazla bir etkiye sahip olabilecek mekanizmalara sahip, geniş tedavi endeksi olan ve iyi tolere edilen ilaçlar yaratmaktır. Ancak günümüzde, aynı veya benzer mekanizmaya ve yan etki profiline sahip çok sayıda ilaç bulunmaktadır 40. Preschorn a göre psikotropik ilaçlarla rasyonel polifarmasinin kriterleri şunlardır 95 : 1. Öncelikle kombinasyonun, tek ilaçlı tedaviden daha avantajlı (daha etkin ve daha ucuz) olduğu yeterli çalışmalarla kanıtlanmış olmalıdır. 2. İlaç kombinasyonunun güvenirliliği ve tolerabilitesi, tek ilaçlı tedaviden daha az olmamalıdır. 3. Çoklu kullanılacak olan ilaçların farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri iyi bilinmelidir.

20 4. İlaçlar lineer farmakokinetik etkiye sahip olmalıdırlar. 5. İlaçlar tek ve farklı etki mekanizmalarına sahip olmalıdır. 6. Her bir ilacın metabolizması basit ve yarılanma ömrü ortalama miktarda olmalıdır. Kingsbury ve arkadaşları çalışmalarında, antipsikotik polifarmasi nedenlerini klinik gözlemlerine dayanarak açıklamaktadır. Bu çalışmaya göre, polifarmasi nedenlerinin başında hekimlerin korku ve tembelliği gelmektedir. Belirsiz teşhisler, uygunsuz ilaç dozları ve titrasyonlar, kısaltılmaya çalışılan hastane yatışları, psikoz sırasında görülen anksiyetenin tanımlanmasındaki varyasyonlar gibi nedenlerin polifarmaside artışa yol açtığı, yanısıra, hastada güvensizlik ve tedaviye devam etmede zorluklara sebep olduğu görülmektedir 41. Tablo-I: Polifarmasi nedenleri Klinisyene bağlı Sisteme bağlı Hastalığa bağlı Toplumsal nedenler Korku ve tembellik Baştan savma teşhisler İlaç doz ve süresinin yeterliliğine dikkat edilmemesi Hastalık içinde anksiyete ve depresyon semptomlarının tanımlanamaması Uygunsuz ilaç değiştirme ve kesme Doktor başına düşen hasta sayısının fazla olması Hastane yönetimi ve sigorta şirketlerinin baskısı (Hastanede kısa süreli yatış) Hastaların sosyal güvencelerinin olmayışı veya tedavilerinin bir kısmının karşılanması Rehabilitasyon hizmetlerinin ve hasta takiplerinin yeterli olmayışı Hasta yakınlarına destek veren bir sistemin olmayışı Komorbidite Hastalığın kronik ve prognozunun kötü oluşu Hastalığın ve tedavi yan etkilerinin hastanın yaşam kalitesini etkilemesi Tedavi direnci Ekonomik nedenler Doktor-hasta ilişkisinin yetersizliği Ailenin eğitimli ve bilinçli olmaması Akıl hastalığıyla damgalanma Dava edilme korkusu İlaç endüstirisine bağlı Reklam İlaçlar hakkındaki abartılı vaatler İlaçların pahalı olması

21 Rap ve Kaplan polifarmasi sebeplerini temelde ikiye ayırmıştır 42 : Klinisyene bağlı etkenler ve topluma bağlı etkenler. Klinisyenlerin sık sık polifarmasiye başvurma sebepleri bir semptom için bir antipsikotik kuralını benimsemiş olmalarından kaynaklanabilir. Yeni bir antipsikotiğe başladıklarında, diğerini de kesmeye cesaret edemeyebilir veya kesmeyi ihmal edebilirler. Başlanılan antipsikotik ilaç uygun süre ve dozlarda kullanılmayabilir. Bu nedenle elde edilemeyen etki, başka bir ilaç eklenerek elde edilebilir. Rap ve Kaplan a göre sosyal nedenler arasında en önemli olanları, ilaç endüstrisinden gelen baskı, az sayıda doktorun çok sayıda hasta ile ilgilenmesi ve sigorta şirketlerinin sadece ilaç monitorizasyonunu karşılaması ve hastayı tam olarak değerlendirmek için yeterli süreye izin vermemesidir. Doktor maaşlarının düşük olması ve bu nedenle kaliteli hizmet yerine, çok sayıda hasta bakmanın tercih ediliyor olması da bir diğer neden. Ayrıca, sigorta şirketleri tarafından dava edilme korkusu, en bilgili klinisyenleri bile etkilemektedir. Son yıllarda A.B.D. deki politik çevreler bu durumu dikkate almak zorunda kalmışlardır. Çünkü bu durum devlet ekonomisini de olumsuz yönde etkilemektedir. Farklı etki mekanizmasına sahip birçok yeni ilacın ortaya çıkmış olması, en iyi tedavi şeklini belirlemek için hekimlerin bu ilaçları birlikte kullanmasına neden olmaktadır. Sigorta şirketleri, hekimlere, hastaların hastanelerde uzun süreli tutulmamasına yönelik baskı yapmaktadır. Bu da hekimleri, hızlı yanıt alabilmek adına, çoklu ilaç kullanımına zorlamaktadır 43.

22 Hastaların ve ailelerin internetteki reklamlardan, yeni çıkan ilaçlar hakkında bilgi edinip, bu ilaçların denenmesi konusunda klinisyenleri zorlamaları, polifarmasinin diğer bir sebebi olarak gösterilmektedir. Maalesef son yıllarda daha fazla bozulmuş olan ruh sağlığı sistemi, bu alandaki otoritelerin, çoklu ilaç kullanımı konusunda tavır geliştirmemeleri, diğer klinisyenlerin de bu konuda duyarlı olmamalarına neden olmaktadır 43. APA nın Şizofreni Hastalarında Tedavi Algoritmasına Göre 10, 44 Antipsikotiklerin Uygun Kullanımı Akut Fazda Antipsikotik İlaçların Kullanımı: Antipsikotik ilaçların kullanımı, şizofrenide akut episodların tedavisinde kaçınılmazdır. Antipsikotik tedavi öncesi baseline laboratuar, elektrofizyolojik ve radyolojik tetkikler yapılmalıdır. Tipik ve atipik antipsikotik ilaçların önerilen doz aralıkları ve eşdeğer dozları Tablo-II de verilmiştir. Antipsikotik ilaç seçimi, hastaların daha önceki antipsikotik tedavileri, semptom cevabının derecesi, yan etki profili ve hastanın tercihi (kullanım şekli de dahil olmak üzere) göz önünde bulundurularak yapılır. Atipik antipsikotikler, düşük EPS oranı ve tardiv diskinezi riski olduğundan öncelikli olarak düşünülmelidir 45. Fakat daha öncesinde tipik antipsikotiklerle başarılı olarak tedavi edilen hastalarda, birinci sırada tipik antipsikotikler kullanılabilir. Risperidon ve olanzapinin pozitif semptomlarda minimal, fakat negatif semptomlarda major olarak tipik antipsikotiklerden daha üstün oldukları küçük çalışma gruplarında gösterilmiştir. Etkileri kişisel özelliklerle değişse de toplamda, klozapin hariç

23 diğer atipik antipsikotiklerin birbirinden daha üstün oldukları gösterilememiştir 46. Tablo-II: Yaygın kullanılan antipsikotiklerin önerilen doz aralıkları ve eşdeğer dozları Antipsikotik Önerilen doz aralığı (mg/gün) Klorpromazine eşdeğer doz (mg/gün) Birinci kuşak ajanlar Fenotiyazinler Klorpromazin 300-1000 100 6 Flufenazin 5-20 2 33 Mesoridazin 150-400 50 36 Perfenazin 16-64 10 10 Tiyoridazin 300-800 100 24 Triflufenazin 15-50 5 24 Butirofenon grubu Haloperidol 5-20 2 21 Diğerleri Loksapin 30-100 10 4 Molindon 30-100 10 24 Tiyotiksen 15-50 5 34 İkinci kuşak ajanlar Aripiprazol 10-30 75 Klozapin 150-600 12 Olanzapin 10-30 33 Ketiyapin 300-800 6 Risperidon 2-8 24 Ziprasidon 120-200 7 Yarılanma ömrü (saat) Agresif davranışlar ve agitasyon durumunda oral antipsikotiklerden olanzapin ve risperidonun hızlı çözünür formları; eğer hasta oral almıyorsa, 1. ve 2. jenerasyon antipsikotiklerin kısa etkili parenteral formları (haloperidol,

24 ziprasidon, olanzapin) kullanılmalıdır. Ek olarak parenteral benzodiazepinler (lorazepam) kullanılabilir. Akut fazda antipsikotiklerin başlangıç cevabı için 2-4 hafta kadar beklenmelidir 47. Optimal veya tam yanıt için 6 ay veya daha uzun süre beklenmelidir. Seçilen antipsikotiğin en etkili ve en az yan etkiye neden olan optimal dozu belirlenmelidir. Çünkü yan etkiler, uzun vadede kompliyans sorununa neden olabilir. Sedasyon, postural hipotansiyon, akut distoni veya mide bulantısı gibi yan etkiler geçicidir ve hastalar başetme konusunda cesaretlendirilmelidir. Akatizi ve parkinsonizm genelde uzun dönem tedavi ile birlikte devam eden yan etkilerdir. Antipsikotik dozu hızlı titre edilmelidir. Genelde sedasyon, ortostatik hipotansiyon ve taşikardi yan etkileri dozu artırımını kısıtlar. antipsikotik'lerin akut fazda optimal dozlarına karar verebilmek zordur çünkü başlangıç tedavisiyle klinik cevap arasında en az 2-4 hafta gecikme vardır. Bu durum 6 aya kadar uzayabilir. Bu nedenle efektif ve aynı zamanda yan etkilere yol açmayacak bir dozu saptamak önemlidir. Etkinin başlaması için mutlaka en az 2-4 hafta beklenmeli, töropatik doz yükseltilmemeli ve antipsikotik değiştirilmemelidir. Beklenen cevabın görülmediği hastalarda kompliyans durumu sorgulanmalı, ilaç absorbsiyonu ve metabolizmasına yönelik tetkikler yapılmalıdır. Antipsikotiğin plazma konsantrasyonunun değerlendirilmesi yararlı olabilir. Eğer klinik düzelme yoksa ilacın metabolizmasının hızlı olduğundan veya absorbsiyonunun bozuk olduğundan şüphelenilir. Buna karar vermek için plazma konsantrasyonlarını ölçmek yararlıdır. Plazma seviyesi yeterli olduğu halde tedaviye cevap vermeyen hastalar için 2-4 hafta içinde doz artırılır. Eğer yine yeterli cevap yoksa başka bir antipsikotik ilaca geçilir 47.

25 Birçok hastada oral antipsikotikler tercih edilirken, sık relaps oranı ile birlikte komplians sorunu olan hastalarda depo antipsikotikler tercih edilebilir 48. Eğer depo antipsikotik ile tedaviye devam edilmesi planlanıyorsa, başlangıç tedavisi için aynı ilacın (ABD de Flufenazin, haloperidol ve risperidon) oral formu ile başlanmalıdır. Akut fazda, oral kullanımdan depo preparatlara geçiş çok tercih edilen bir durum değildir. Çünkü kararlı kan düzeyine ulaşmaları ayları bulabilir ve atılımları oldukça yavaştır. Ek psikoaktif ilaçların kullanımı, yan etkiler, komorbid durumlar ve residual semptomlar sebebiyle olabilir. Antiparkinson ilaçların kullanımı, eğer daha önce ekstrapiramidal yan etkiler konusunda yaşanmış bir deneyim varsa (özellikle akut distoni) ve bu yan etkiler için risk faktörleri söz konusuysa profilaktik olarak da başlanabilir. Major depresyon ve obsesif kompulsif bozukluk sıkça rastlanan komorbid durumlardır. Bu durumlarda antidepresan ilaçlar eklenmelidir. Ancak bazı antidepresanlar (katekolamin geri alımını engelleyen antidepresanlar) psikotik semptomların süregenleşmesine veya alevlenmesine neden olabilirler. Duygudurum dengeleyicilerin ve beta blokerlerin sıklığı ve derecesi fazla olan hostilite ve agresyonda antipsikotiklere ek kullanılması yarar sağlayabilir. Ajite hastalar için oral veya parenteral benzodiazepinlerin tedaviye eklenmesi gerekebilir 49. EKT, ciddi psikotik semptomları olan ve antipsikotik tedaviye yeterli cevap vermeyen hastalarda etkin bir tedavi yöntemi olarak bildirilmektedir. EKT den en etkin sonuç, antipsikotiklerle birlikte kullanıldığında alınabilmektedir. Çalışmaların büyük bir çoğunluğu, EKT ve tipik antipsikotiklerin kullanımından iyi sonuçlar alındığına dair olanlardır 50. Son dönemlerde yapılan çalışmalar EKT ve atipik antipsikotiklerin kombine olarak

26 kullanılanılmasının da etkili olduğundan söz etmektedir. Ancak klozapinin, tedaviye dirençli hastalarda bilinen belirgin etkisi nedeniyle EKT den önce denenmesi gerekmektedir. EKT nin, aynı zamanda, katotonik şizofrenide ve şizofreniye eşlik eden depresyonda, özellikle de intihar düşüncesi olan hastalarda kullanımı endikedir. Ayrıca, rtms( Repetetive Transmagnetik Stimulation) tedavisinin işitsel varsanıları azaltmadaki etkinliği bilinmektedir. Ancak bu tedavinin psikotik bozukluklarda kullanımı için FDA onayı yoktur. Bu konuda yeterli klinik çalışmanın yapılması gerekmektedir 51. İdame Tedavide Antipsikotik İlaçların Kullanımı: İdame tedavisini düzenli olarak sürdüren hastalarda, hastalığın tekrarlama oranı yılda %30 dan azdır 52. İdame tedavisi olmayan hastalarda ise tekrarlama oranı, 1 yıl içinde %60-70; 2 yıl içinde yaklaşık %90 dır. İdame tedavide minimal efektif doz saptanmalı ve bu doz azaltılmadan en az 1 yıl devam etmelidir. Tipik antipsikotiklerle tedavi edilen hastalar için, EPS treshold belirlenmeli ve bu doz ile idame tedaviye devam edilmelidir. Yapılan çalışmalarda daha yüksek dozların, daha etkili olmadığını, aksine daha fazla yan etki sebebiyle hastanın tedavi uyumunu ve yaşam kalitesini olumsuz yönde etkilediği bildirilmiştir. Atipik antipsikotikler, töropatik dozlarda, genelde ekstrapiramidal yan etkilere yol açmazlar. Bu nedenle relaps riski fazla olan ve akut alevlenmelerinin sıklığı fazla olan hastalarda doz azaltılması (yani minimal efektif doza inilmesi) önerilmemektedir 53. Son yıllarda yapılan çalışmalar, atipik antipsikotiklerin, tipik antipsikotiklerdan relapsları önleme yönünde daha etkin olduklarını göstermektedir. Ancak bu sonuçların, atipik antipsikotiklerin etkinliğinin daha fazla olması nedeniyle mi, yoksa yan etkilerin az olmasından

27 ve tedaviye bağlılığın daha fazla olmasından mı kaynaklandığı henüz çalışmalarla açıklanmamıştır. Remisyon sonrası antipsikotik kullanımının süresi hakkında çeşitli görüşler olmakla birlikte, antipsikotik tedavinin sürekliliğinin, aralıklı tedavilere göre relaps riskini azalttığı bilinmektedir. Ayrıca, aralıklı tedavinin tardif diskinezi riskini azaltmaktan çok artırdığı da unutulmamalıdır. Uzun süreli tedavilerde, özellikle atipik antipsikotik kullanan hastalarda, profilaksi olarak, günlük 400-800 I.U. E vitamini kullanımı tavsiye edilmektedir. Klinik gözlemlerin ve randomize klinik bir çalışmanın sonucu olarak, akut tedavide etkili olan EKT nin, antipsikotik tedavinin yanıt vermediği veya tolere edilemediği durumlarda kullanılabileceği bildirilmektedir. EKT nin sıklığı ve süresi klinik cevaba ve yan etkilere göre değişmektedir 54. Akut tedavide olduğu gibi, eşzamanlı olarak antipsikotik tedaviye de devam edilmelidir 55. Dirençli Hastalarda Tedavi: Tedavi direnci, en az 2 farklı grup antipsikotiğin teropatik dozda ve yeterli sürede kullanılmasına rağmen, tedaviye cevabın olmaması veya minimal olması durumu olarak tariflenmektedir. Şizofreni hastalarının yaklaşık %10-30 u antipsikotik tedaviye minimal yanıt vermekte ya da hiç yanıt vermektedir. Buna ek olarak %30 hastada kısmi yanıt vardır. Bunun anlamı, psikopatoloji azalsa bile, residüel olarak varsanı ve hezeyanlar devam etmektedir.

28 Tedavinin tamamen veya kısmi olarak başarısız olması birçok nedene bağlı olabilir. Hastaya verilen antipsikotiğin dozu yeterli olmayabilir. Psikoaktif madde kullanımı da tedaviye direnci artıran bir diğer nedendir. Hastanın tedaviye olan bağlılığı çok önemlidir. Hastanın verilen tedaviyi, önerilen dozda ve düzenli olarak alıp almadığı vurgulanmalıdır. Tüm bunlara rağmen, antipsikotik alan hastalarda tedaviye tam cevap alınamaması ve rezidüel semptomların düzelmemesi sıktır. Hastalar arasında tedavi cevabı antipsikotiğin türüne göre değişebilir. Fakat bir hastada, antipsikotiğe cevap ve onun yan etkileri önceden tahmin edilmez. Bu nedenle tedaviye karar vermeden önce yeterli sayıda antipsikotik etkinlik ve yan etkiler açısından denenmelidir. Bu durumu karıştıran bir diğer problem de tedavi cevabının, tedavinin başlangıcından itibaren tam bir cevaba dönüşmesi için yeterli sürenin geçmesi gerekliliğidir. Başlangıç olarak 2-4 haftalık bir deneme herhangi bir semptomatik cevabın görünmesi için yeterlidir ancak diğer semptomların tedavisi 6 aya kadar sürebilir. Klozapin in daha etkin olmasından dolayı, tedaviye dirençli hastalarda veya intihar düşüncesi veya davranışı olan hastalarda mutlaka denenmesi gerekir. Yanı sıra uygun antipsikotik monoterapiye rağmen ciddi rezidüel semptomları olan hastalar için kısıtlı sayıda seçenek vardır ve bunların hiçbiri kanıtlanmamıştır. Birçok augmentasyon stratejisi geliştirilmiştir. Ancak etkilerini destekleyen kısıtlı ve yetersiz deliller vardır. Buna rağmen klinisyenler kısıtlı bir süre için hastalarında yararlı olacağını düşündükleri bir ajanı tedaviye ekleyerek deneyebilirler. Yan etkiler ve potansiyel ilaç etkileşiminden kaçınmak için eklenen antipsikotik ilacın gerçek etkisi dikkatlice incelemeli ve yeterli yanıtın görülmediği hastalarda bu tedavi şekli hemen kesilmelidir. Residüel semptomun tipine göre örneğin pozitif, negatif veya duygudurum semptomları veya agresif

29 davranışlar için olan augmentasyon stratejileri, bir başka antipsikotiğin, antiepileptiklerin, benzodiazepinlerin, NMDA reseptör allosterik agonistlerinin (örneğin D-serine, glisin, D-sikloserin) ve kolinerjik agonistlerin eklenmesi şeklindedir. Kognitif terapi tekniklerinin de pozitif semptomların tedavisinde değerli bir etkiye sahip olabileceği bildirilmektedir. Antipsikotik Polifarmasi Uygulamasının Şizofreni Tedavisindeki Yeri Şizofreninin standart tedavisinde tek antipsikotik kullanılması önerilirken, antipsikotik polifarmasisinin kullanımı nadir değildir 44. Antipsikotiklerin bir arada kullanılmasının çeşitli nedenleri vardır. Bunların başında, hastalığın kronik gidişatı ve tedaviye direnç sorunu yer almaktadır 43. Bu nedenle öncelikle tedavi direncini ve öngörülebilir bulguları incelemek gerekir. Tedavi Direnci Tedaviye dirençli şizofreninin en sık rastlanan tanımı; En az biri atipik olmak şartıyla nöroleptik ilaçlarla en az iki tedavi denemesine karşın klinik gelişmenin yeterli olarak sağlanamaması şeklinde kabul edilmiştir 56. Tedavi direncinin tanımı konusunda kesin bir fikir birliği yoktur 57. Kane, Conley ve Kelly tarafından yapılan daha geniş şekillerdeki tanımlar da şu şekildedir: Pozitif semptomların devam ettiği, orta-ciddi derecede (BPRS>45, CGI>4) olan hastalığın, en az 5 yıl iyi sosyal durumda olmayı ve bir işte çalışmayı engellediği, yine 5 yıl içinde klasik antipsikotiklerle,

30 1000mg/gün klorpromazine eşdeğer dozda 3 tedavi periyodunun 6 şar hafta kadar denenerek tamamlanmış olduğu durumdur (Kane ve ark.,1988) 58. En az iki antipsikotiğin, 400-600mg/gün klorpromazine eşdeğer dozda 4-6 hafta sürelerle denendikten sonra klinik gelişmenin olmaması, psikotik semptomların (BPRS 18>45, CGI>4) devam etmesi ve 5 yıldan fazla sosyal ve işlevsel gelişmenin olmamasıdır (Conley, Kelly, 2001) 59. Şizofreni hastalarının yaklaşık % 30 u bu tanımlara uygundur. Sanrı, varsanı, dezorganize davranış gibi pozitif semptomlarının nöroleptik tedaviye yeterli yanıt verdiğini düşündüğümüz şizofreni hastalarının neredeyse % 70 inde hala klinik olarak belirgin negatif semptomlar ve bilişsel disfonksiyon devam etmektedir. Pek çoğu işsiz olabilir veya daha da kötüsü hem işsiz hem evsizdir. İş bulabilenlerin önemli bir bölümü ya düşük ücretlerle çalıştırılmaktadır ya da sosyal güvencesi olmayan geçici çalışma olanağına sahiptir. Bir grup hasta için ise tedaviye direnç psikozun ilk atağından itibaren mevcut olabilir. İlk atak şizofreni hastalarının % 10-15 kadarında yeterli antipsikotik tedaviye karşın pozitif semptomların sürdüğü bilinir. Hastaların %30-60 kadarında ise klasik nöroleptikler bir süre için pozitif semptomlarda olumlu sonuç doğururken bir süre sonra etkisiz hale gelmektedir. Antipsikotik tedavi altında iken dahi, ilk yıl içinde relaps oranı ortalama %20 olarak bildirilmektedir 60, 61.

31 Tedaviye direnç sorunu beraberinde bazı soruları da gündeme getirmektedir: Hangi hastaların antipsikotiklere direnç gösterebileceği veya geliştirebileceği öngörülebilir mi? Antipsikotiklere direnç sorunu yaşayan hastalar nasıl tanınabilir? Erkeklerin kadın hastalara oranla tedavi direncinin fazla olduğu bilinmekle birlikte, bu farkın çok önemli olmadığı düşünülmektedir. Cinsiyet farkı olmaksızın hastalığın başlangıç yaşının erken olması (ortalama başlangıç yaşından yaklaşık 2 yıl önce) tedaviye direnç için risk faktörü sayılmaktadır 62, 63. Nöroleptik direnci olan hastalar arasında aile öyküsü olanların oranı yüksek değildir. Ancak bazı verilere göre monozigotik hastaların nöroleptik cevabı benzerdir 64. Şizofreni hastalarında genel populasyona göre daha sık olarak görülen perinatal komplikasyonların tedaviye dirençli hastalarda daha yüksek oranda olduğu rapor edilmiştir 65. Antipsikotiklere direncin biyolojik temellerini belirlemeye yönelik çalışmalar son yıllarda hızla artış göstermektedir. Metaanaliz çalışmalarına göre, beynin yapısal değişiklikleri ve ventrikül büyüklükleri ile ilgili bulgular spesifik değildir. PET (Positron Emission Tomography) ile yapılan çalışmalarda, tedavi direnci olan ve olmayan hastalar arasında, striatumdaki D 2 reseptör bölgelerinin yerleşimi açısından fark bulunamamıştır. Fakat son dönemde, nöroleptiklere yanıt veren hastalarda, striatumda daha fazla dopamin döngüsü olduğu PET çalışmaları ile kanıtlanmıştır. Bu verilerden yola çıkarak, direncin nörokimyasal sensitizasyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Dopamin disregülasyonu ile ilişkili olarak, devam eden veya sık tekrarlayan psikoz dönemleri sensitizasyona yol açar 66. Tedavi direncinin hastalığın başlangıcında veya devamında ortaya çıkması, farklı mekanizmalarla açıklanmaktadır 67.

32 Genetik faktörlerin daha sıklıkla ilk episodda nöroleptik direnci gösteren hastalarda belirleyici olduğu, hastalığın ilerleyen dönemlerinde nöroleptiklere direnç gösteren hastalarda ise, nörodegeneratif süreçlerin rol aldığı düşünülmektedir. Tedaviye direncin bir de iatrojenik formu vardır. Daha önce tipik antipsikotiklere cevap veren hastalarda, klozapin kullanımının kesilmesi ile direnç geliştiği ve hastaların artık nöreleptiklere cevap vermediği görülmüştür. Bu çalışma aynı zamanda şizofreni hastalarında antipsikotik cevabının sonradan değişip, yitirilebileceğini kanıtlamaktadır. Antipsikotiklere direnç durumunda güçlendirme yöntemleri, negatif belirtileri hedef alma stratejileri ve deneysel antipsikotiklerle sağaltım konuları akla gelmektedir. Epidemiyoloji Atipik antipsikotiklerin bulunması ve sayılarının artışı ile birlikte, klinik pratikte sıklığı artış gösteren antipsikotik polifarmasi pratiğinin, dünya genelinde, 1995 lerde %43 olan sıklığının 1999 larda %70 lere kadar yükseldiğini görmekteyiz. Japonya da bu sıklık sadece yatan hastalarda %70-90 dır. Hastaların yaklaşık %50 kadarı üç ve daha fazla antipsikotik kullanmaktadır 43. 2000 yılında yapılan bir çalışmaya göre U.S.A. da antipsikotik polifarmasi oranı yatan şizofreni hastalarında % 48, tüm şizofreni hastaları değerlendirildiğinde %43.9 olarak belirlenmiştir. APA Araştırma Grubu tarafından yapılan çalışmalara göre, polifarmasi uygulanan hastalar, daha yüksek antipsikotik dozlarında tedavi edilmektedirler 68. Yapılan çalışmalarda, antipsikotik

33 kombinasyonundan yarar gören hastaların sayısının nadir olduğu belirtiliyor olsa da, genel olarak şizofreni hastalarında iki antipsikotiğin birlikte kullanılma sıklığı %10 ile %60 arasında değişmektedir 69, 70. Procyshyn ve arkadaşları, 1996-1998 yılları arasında taburcu edilen 229 şizofreni hastasının %27.5 oranında antipsikotik polifarmasi ile tedavi edildiğini, en sık kombinasyonun, olanzapin veya risperidon ile tipik bir antipsikotik kombinasyonu olduğunu saptamışlardır 71. Etkinlik Atipik antipsikotiklerin, klasik antipsikotiklerden farklı olarak kompleks reseptör aktiviteleri ve birbirlerinden farklı farmakodinamik özellikleri vardır. Bu antipsikotiklerin her birinin santral sinir sisteminde ve dopaminerjik sistemde farklı ve kendine özgü bir etkiye sahip olması, kombine olarak kullanımlarının uygun olabileceğini düşündürmektedir. Tipik ve atipik antipsikotiklerin veya atipik antipsikotiklerin birlikte kullanımı sık olarak uygulanmaktadır. Klinik olarak, birden fazla monoterapi denemesinden sonra, antipsikotik polifarmasi uygulamasının mantıklı olabileceğini belirten çalışmalar vardır. Örneğin Kapur ve arkadaşlarının teorisine göre, bir atipik antipsikotiğe güçlü D 2 reseptör blokeri olan bir antipsikotik eklendiğinde, klinik cevabı sağlamak için gerekli olan %70-80 dopamin reseptör blokajına ulaşılabilir 72. Benzer bir şekilde, 2000 yılında yapılan bir derleme çalışmasında bir antipsikotiğin diğeri ile kombinasyonunun farmakodinamik ve farmakokinetik temele dayalı olarak rasyonel bir şekilde yapılabileceği bildirilmektedir 73.

34 Kennedy, kombinasyonu yapılacak antipsikotiklerin aşağıdaki özelliklere göre belirlenmesi gerektiğini belirtmiştir: 1. 5HT 2A / D 2 reseptör antagonizması 2. Diğer reseptörlere etkisi (α1, µ, H) 3. Sitokrom P450 metabolizmasını içeren farmakokinetik özellikler 4. Farmakodinamik özellikler Kennedy, bu özellikleri göz önünde bulundurarak yaptığı araştırmaya göre parsiyel olarak yanıt alınan klozapin tedavisine haloperidol eklemenin akılcı bir yaklaşım olabileceğini ve hastalığın tedavisinde avantaj sağladığını bildirmiştir 73. Şizofreni tedavisinde son seçenek olarak tanımlanan klozapin tedavisine alınan parsiyel yanıtın geliştirilmesine yönelik olarak klozapinin yeni jenerasyon antipsikotiklerle kullanımına ilişkin çalışmalar yapılmaya devam edilmektedir. Bunların bir kısmı polifarmasinin etkinliğini desteklerken, bir kısmında gelişim saptanmadığı gözlenmiştir 74, 75, 76. Yapılan bazı çalışmalar da klozapin veya depo antipsikotik tedavisine eklenen farklı sınıf bir antipsikotiğin tedavi direncinde yararlı olabileceği yönündedir 77, 78. Klozapine yanıt alınan, ancak yan etkilerine tolere edemeyen hastalarda tedaviye sülprid eklenmesi ile başarılı sonuçlar elde edildiği gözlenmiştir 75. Özellikle dirençli şizofreni olgularında diğer antipsikotiklerin kombinasyonlarının denendiği çalışmalar da vardır 79, 80. Yapılan bir diğer çalışmada, en sık yapılan antipsikotik kombinasyonun haloperidol ve olanzapin olduğu, antipsikotik polifarmasinin ilaçların yan etki insidansını azalttığı, hastanede yatış süresini azalttığı ve hastalığın gidişatını olumlu olarak etkilediği

35 yönündedir 81. Antipsikotik kombinasyonlarından veya lamotrijin eklenmesi gibi augmentasyon stratejilerinden yararlanan nadir hastalar olsa da, bu tür bir polifarmasinin hangi hasta için uygun olacağını tahmin etmek olanaksızdır 82. Stahl ve Grandy yaptıkları bir derleme çalışmasında risperidon ya da olanzapine divalproex eklenmesinin antipsikotik etkinliğin başlama süresini kısalttığını, başka bir antipsikotiğin eklenmesinin yararlılığına dair kanıtların olmadığını belirtmişlerdir. Sonuçta, şizofreni hastalarında uygulanması gereken en iyi tedavinin etkin dozda tek bir antipsikotikle olması gerektiğini savunmaktadırlar 83. İlaç Etkileşimleri ve Yan etkiler Antipsikotik polifarmasi uygulamasının etkinliğine dair kanıtlanmış veriler yeterli olmadığı gibi, yan etkilerle ilgili veriler de yeterli değildir 83. Antipsikotik polifarmasi uygulamasından önce yapılması önerilen yüksek doz antipsikotik uygulmasının, kardiak problemlere, ileti bozukluklarına, torsades de pointes e, hatta ani ölüme sebep olduğu bilinmektedir 84. Tipik bir antipsikotiğin, atipik bir antipsikotikle birlikte kullanılması sırasında görülen akut ekstrapiramidal yan etkilerin, yalnız olarak kullanımından daha yüksek oranda görüldüğü bildirilmektedir 85. Sıkça yapıldığı gözlenen haloperidol-risperidon kombinasyonu fazlasıyla yüksek D 2 blokajına neden olacağından, yan etki insidansı da yüksek olmaktadır 71. Aynı şekilde sülpiridin, tipik bir antipsikotik ile kombinasyonu da prolaktin seviyelerinde ve ekstrapiramidal yan etkilerde artışa neden olmaktadır 83.

36 Haloperidol tedavisine eklenen olanzapinin, haloperidolün plazma seviyelerini yükselttiği ve parkinsonizm belirtilerinde önemli derecede artış olduğu bilinmektedir. Bu durumun, haloperidol metabolizmasının kompetitif inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir 24. Atipik antipsikotik polifarmasi kardiyak yan etki açısından tehlikelidir. Bu tür bir kombinasyonun yapıldığı hastalarda, kardiyak yan etki riski arttığından düzenli EKG monitorizasyonu önerilmektedir. Aynı zamanda diyabet riskinde ve astım ataklarında da artış gözlenmektedir 86. Risperidon ve klozapinin birlikte kullanıldığı hastalarda yapılan çalışmalarda gözlenen yan etkiler nötropeni, aritmi, distoni, akatizi, nöroleptik malign sendromdur. Risperidonun klozapinin metabolizmasını azaltarak, kan seviyesini artırdığı düşünülmektedir 87. Klozapinin olanzapin ile kombinasyonuna dair yeterli çalışma yoktur. Dibenzodiazepin grubundan olan bu iki antipsikotiğin kullanımın rasyoneline uygun olduğu düşünülmemektedir 71. İlginç bir veri, klozapin ile ketiyapin kombinasyonuna ilişkin olarak bulunmaktadır. 65 hasta ile yapılan 6 aylık izlem çalışmasında, bu kombinasyonun uygulandığı hastalarda Diabetes Mellitus insidansının azaldığı bildirilmiştir.