SEBOREİK KERATOZDA ERBIUM:YAG LAZER İLE KRİYOTERAPİNİN ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

T.C S.B OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ KLİNİK ŞEF VEKİLİ: Doç. Dr. Mehmet Salih GÜREL SEBOREİK KERATOZDA ERBIUM:YAG LAZER İLE KRİYOTERAPİNİN ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Burçak BOZDEMİR ARAL Deri ve Zührevi Hastalıklar Uzmanlık Tezi İSTANBUL, 2007

T.C S.B OKMEYDANI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DERİ VE ZÜHREVİ HASTALIKLAR KLİNİĞİ SEBOREİK KERATOZDA ERBIUM:YAG LAZER İLE KRİYOTERAPİNİN ETKİNLİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr. Burçak BOZDEMİR ARAL Deri ve Zührevi Hastalıklar Uzmanlık Tezi Doç. Dr. Mehmet Salih GÜREL Tez Danışmanı İSTANBUL, 2007

TEŞEKKÜR Başhekimimiz Sayın M. Hayri Özgüzel e teşekkürlerimi sunarım. Asistanlık eğitimim ve tezimin hazırlanması süresince çok büyük emek ve katkıları olan, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, her konuda desteğini gördüğüm Sayın Doç. Dr. Mehmet Salih Gürel e sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, her konuda desteğini ve hoşgörüsünü gördüğüm Sayın Uzm. Dr. M.Fehmi Baran a, Rotasyonum sırasında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, eğitimime değerli katkısı olan Sayın Doç. Dr. Nahide Onsun a, Rotasyonlarım süresindeki değerli bilgi ve yardımlarından dolayı 3. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Necati Yenice ye, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Taner Yıldırmak a, Asistanlığım süresince bilgi ve sevgisiyle eğitimime destek veren uzmanlarım Sayın Dr.Tülin Yüksel, Dr. Ferihan Uslu, Dr.Pınar Gülcan, Dr.Seza Kunter ve Dr. Ethem Mercan a, İstatistiksel incelemeler konusundaki yardımlarından dolayı Sayın Ebru Osmanoğlu na, Klinikteki çalışmalarımda bana her zaman destek ve yardımcı olan sevgili asistan arkadaşlarıma, Dermatoloji Kliniği hemşire ve personeline, Her konuda beni destekleyip anlayış gösteren eşime ve sevgili aileme, Teşekkürlerimi sunarım... i

İÇİNDEKİLER Sayfa No KISALTMALAR... iii TABLOLAR... iv ŞEKİLLER... v ÖZET... vi İNGİLİZCE ÖZET... vii GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 2.1. SEBOREİK KERATOZ... 3 2.1.1. Epidemiyoloji ve Patogenez... 3 2.1.2. Klinik Özellikler... 4 2.1.3. Histopatoloji... 5 2.1.4. Tedavi... 6 2.2. KRİYOTERAPİ... 8 2.2.1. Tarihçe... 8 2.2.2. Etki Mekanizması... 8 2.2.3. Uygulama Teknikleri... 10 2.2.4. Tedavi Yaklaşımı... 11 2.2.5. Endikasyonlar... 12 2.2.6. Komplikasyonlar... 14 2.3. LAZER... 16 2.3.1. Giriş... 16 2.3.2. Lazer Işınının Oluşumu... 16 2.3.3. Lazer Sistemi... 18 2.3.4. Lazer Işını- Doku Etkileşimi... 19 2.3.5. Dermatolojide Lazer Uygulamalarındaki Tedavi Parametreleri... 22 2.3.6. Doku Soğutulması... 22 2.3.7. Lazer Türleri... 23 2.3.7.1. Dokudaki Etki Mekanizmalarına Göre... 23 2.3.7.2. Ürettikleri Işının Devamlı Olmasına Göre... 24 2.3.8. Dermatolojide Kullanılan Lazerler ve Endikasyonları... 24 2.3.8.1. Vasküler Lezyonlarda Kullanılan Lazerler... 24 2.3.8.2. Pigmente Lezyon ve Dövmelerde Kullanılan Lazerler... 25 2.3.8.3. Epilasyon Lazerleri... 26 2.3.8.4. Cilt Yenileyici Lazerler... 27 2.3.8.5. Psöriasis ve Vitiligo Tedavisinde Kullanılan Lazerler... 28 2.3.8.6. Deri Tümörlerinin Tedavisinde Kullanılan Lazerler... 28 GEREÇ VE YÖNTEM... 30 3.1. ÇALIŞMA PROTOKOLÜNÜN OLUŞTURULMASI... 30 3.2. HASTA SEÇİMİ... 31 3.3. TEDAVİ GRUPLARININ OLUŞTURULMASI... 32 3.4. TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ... 35 3.5. İSTATİSTİKSEL YÖNTEM... 36 BULGULAR... 37 TARTIŞMA... 47 SONUÇLAR... 54 KAYNAKLAR... 55 EKLER... 64 ii

KISALTMALAR Er:YAG : Erbium yttrium-aluminium- garnet FGFR 3 : Fibroblast growth factor receptor 3 (Fibroblast büyüme faktör reseptörü 3) KIP 1 : Kinase inhibitor protein 1 (Kinaz inhibitör proteini 1) HPV : Human papilloma virus (İnsan papillom virüsü) SK : Seboreik keratoz HIV : Human immunodeficiency virus ( İnsanda bağışıklık sistemini bozan virüs) Nd:YAG : Neodymium yttrium-aluminium- garnet CO2 : Karbondioksit TGZ : Termal gevşeme zamanı W : Watt (Güç birimi) J : Joule (Enerji birimi) KTP : Potasyum titanil fosfat IPL : İntense pulsed light ( Yoğun atımlı ışık) PDL : Pulsed dye laser ( Pulse boya lazeri) UVB : Ultraviyole B MAL : Methyl aminolaevulinate PDT : Photodynamic therapy (Fotodinamik tedavi) VAS : Visual analogue scale (Görsel analog ölçek) XeCl : Xenon-Chloride iii

TABLOLAR Sayfa No Tablo 1: Kriyoterapinin kullanıldığı deri hastalıkları... 13 Tablo 2: Hasta ve lezyon özellikleri... 38 Tablo 3: İyileşme oranları... 39 Tablo 4: Tedavi yöntemlerine göre 1. ve 2. kontroldeki iyileşme oranlarının değerlendirilmesi... 39 Tablo 5: 1. ve 2. kontrolde eritem, hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon, hiper/hipopigmentasyon ve atrofik sikatris görülme oranları... 40 Tablo 6: Tedavi yöntemlerine göre 1. kontrolde eritem, hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon, hiper/hipopigmentasyon ve atrofik skatris görülme oranları... 41 Tablo 7: Tedavi yöntemlerine göre 2. kontrolde eritem, hiperpigmentasyon, hipopigmentasyon, hiper/hipopigmentasyon ve atrofik skatris görülme oranları... 42 iv

ŞEKİLLER Sayfa No Şekil 1: Atomun aktifleşmesi ile ışığın spontan ve uyarılmış yayılımı... 17 Şekil 2: Lazer ışınının deri üzerindeki seyri... 19 Şekil 3: Doku kromoforlarının farklı dalga boyunda absorbsiyonları... 21 Şekil 4: Kriyoterapi uygulama aleti... 33 Şekil 5: Er:YAG Lazer cihazı... 34 Şekil 6: Lezyonların lokalizasyonu... 38 Şekil 7: Er:YAG Lazer tedavisi uygulanan lezyonlar... 44 Şekil 8: Kriyoterapi uygulanan lezyonlar... 45 Şekil 9: Tedaviyle oluşan yan etkiler... 46 v

ÖZET Seboreik keratoz toplumda çok sık görülen ve nedeni bilinmeyen selim bir deri hastalığı olup bu çalışmada seboreik keratozlu hastaların tedavisinde Er:YAG lazer kullanımı ile kriyoterapinin etkinliğinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Çalışma 42 hastanın sırt, göğüs, yüz ve boyun bölgesinde yerleşim gösteren büyüklüğü 0.5-3cm arasında değişen seboreik keratoz lezyonları üzerinde gerçekleştirilmiştir. Her hastada en az iki en çok altı adet olmak üzere toplam 120 seboreik keratoz lezyonu çalışmaya alınarak aynı hastadaki benzer büyüklük ve lokalizasyondaki seboreik keratoz lezyonları birbirleriyle eşleştirilerek iki ayrı tedavi grubu oluşturulmuştur. Çalışma kapsamındaki lezyonların yarısına kriyoterapi, diğer yarısına ise lazer tedavisi uygulanmıştır. Kriyoterapi Brymill marka kriyoterapi aleti ile sıvı azot kullanılarak açık sprey tekniğiyle, lazer tedavisi ise Fotona marka Er:YAG lazer cihazı ile kısa atım modu kullanılarak uygulanmıştır. Tedavi uygulanan tüm hastalar tedavinin birinci ve ikinci ayında kontrole çağırılarak tedavi etkinliği ve oluşabilecek postlezyonel eritem, enfeksiyon, sikatris, hipopigmentasyon, hiperpigmentasyon ve diğer yapısal değişiklikler açısından klinik olarak değerlendirilmiştir. Tedavi etkinliği lezyonda tam düzelme saptanmasıyla ölçülmüştür. Tam düzelme sağlanamayan lezyonlara önceki tedavi seçeneği bir kez daha uygulanmıştır. Birinci seans sonunda lazer yöntemi uygulanan lezyonların tamamında iyileşme görülürken, kriyoterapi yöntemi uygulanan lezyonların %68 inde iyileşme görülmüştür. Lazer tedavisi uygulanan grupta iyileşme oranı kriyoterapiye göre istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıdır (p<0.01). Kriyoterapi grubunda ilk seans sonunda iyileşmeyen lezyonların %95 inin ikinci uygulama sonrası iyileştiği görülmüştür. Lazer tedavi grubunda eritem görülme oranı kriyoterapi grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek olarak saptanırken, hiperpigmentasyon oranı anlamlı düzeyde düşük olarak bulunmuştur (p<0.01). Seboreik keratoz tedavisinde Er:YAG lazer yöntemi tek seansta etkili ve daha iyi kozmetik sonuçlara sahipken kriyoterapi ucuz ve kolay uygulanabilir bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Anahtar kelimeler: Seboreik keratoz, Er: YAG lazer, kriyoterapi, deri hastalığı vi

SUMMARY Seborrheic keratoses are common benign cutaneous lesions with unknown etiology. The aim of our study was to compare the efficiency of Er:YAG laser with cryotherapy in the treatment of seborrheic keratosis. The study was carried out on 42 patients having seborrheic keratoses which were sized 0.5 to 3cm and located on the back, chest, face and neck. Totally 120 lesions, 2-6 from each case were included in the study. Lesions which have similar size and location on the same patient were divided into two groups. In the same session half of the lesions on each patient were treated with cryotherapy and the other half were treated with Er:YAG laser. Cryotherapy (Brymill Cryogun) was applied by using liquid nitrogen with open spray technique while laser therapy was applied by Er:YAG laser (Fotona Skinlight Surgical Laser) in short pulsed mode. All of the patients were clinically evaluted in two recalls with one month interval. In these recalls the efficieny of the treatment and the possible post-lesional erythema, infection, scar formation, hypopigmentation, hyperpigmentation and other structural changes were evaluated. Complete healing was determined as the criteria for treatment efficiency. Lesions with inadequate healing were treated with the previous method for the second time. Following the first treatment; complete healing was detected in all of the lesions (100 %) which were treated with Er: YAG laser while this ratio was 68 % in the cryotherapy group. The difference between two groups was statistically significant (p<0.01). Cryotherapy was applied to unhealed lesions for the second time and complete healing was seen in 95 % of these lesions. The frequency of erythema was significantly high in Er:YAG laser treated group, however hyperpigmentation was significantly low. Er:YAG laser is a one-step procedure and an alternative treatment method with better cosmetic results compared to cryotherapy which is very simple and economic in treatment of seborrheic keratosis. Key words: Seborrheic keratosis, Er:YAG laser, cryotherapy, skin disease vii

GİRİŞ VE AMAÇ Seboreik keratoz (SK) toplumda çok sık rastlanan etyolojisi bilinmeyen selim epitelyal bir oluşumdur. Genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkan, yaşla birlikte görülme sıklığı ve sayısı artan lezyonlarla karakterizedir (1-4). Seboreik keratoz lezyonlarının çoğunluğu asemptomatik olmasına rağmen kozmetik açıdan hastayı oldukça rahatsız eder (2,3). Seboreik keratoz tedavisi tıbbi nedenlerden çok genellikle kozmetik nedenlerle yapılmaktadır. Malignite potansiyelinin bulunmaması ve çoğunlukla asemptomatik seyretmesi nedeniyle lezyonlar kendi haline bırakılabilir. Ancak eşlik eden kaşıntı, kanama ya da enflamasyon varsa tedavi öncelik kazanır. Seboreik keratoz tedavisinde kriyoterapi, küretaj, elektrokoter ya da bunların kombinasyonu kullanılmaktadır (5,6). Sıvı nitrojen kullanılarak uygulanan kriyoterapi seboreik keratozda standart tedavi olarak kabul edilmektedir (7). K r iyoterapi etkili bir yöntem olmasına rağmen tedavi sonrası uygulama alanında hiperpigmentasyon ve hipopigmentasyon oldukça sık oluşmaktadır. Dermatolojide pek çok hastalığın tedavisinde yararlanılan ve daha yeni bir yöntem olan lazer uygulamalarının ise seboreik keratoz tedavisinde kullanımıyla ilgili çalışmalar bulunmaktadır (8-10). Erbium:YAG lazerler seboreik keratoz dahil olmak üzere pek çok kutane lezyonun tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır (11,12). Seboreik keratoz tedavisinde özellikle ablatif lazerlerin kullanımıyla çok iyi sonuçlar alındığı bildirilmekle birlikte lazer kullanımının etkinliğini ve kozmetik sonuçları standart tedavi olarak kabul edilen kriyoterapiyle karşılaştıran çalışmalar bulunmamaktadır (9,10). 1

Bu çalışmada seboreik keratoz tedavisinde basit, ucuz, iyi bilinen ve etkili bir yöntem olan kriyoterapi ile yeni bir yöntem olan Er:YAG lazer tedavisinin etkinliğinin karşılaştırılması amaçlanmıştır. Her iki yöntemin tedavideki etkinliği yanında kozmetik sonuçları ve oluşabilecek yan etkileri açısından da değerlendirilmesine çalışılmıştır. 2

GENEL BİLGİLER 2.1. SEBOREİK KERATOZ 2.1.1. Epidemiyoloji ve Patogenez Seboreik keratoz toplumda çok sık görülen ve etyolojisi bilinmeyen selim epitelyal bir oluşumdur (5). Sebase bezlerle ilişkili herhangi bir bozukluk bulunmamasına rağmen lezyonların yağlı görünümünden dolayı seboreik olarak adlandırılmıştır. Genellikle 30 yaşından sonra ortaya çıkar ve yaşla birlikte görülme sıklığı artar (4). Seboreik keratoz gelişiminde otozomal dominant tarzda ailesel bir yatkınlık olasılığı ileri sürülmüştür. Beyaz ırkta daha sık rastlandığı ve her iki cinsiyette görülme insidansının eşit olduğu bildirilmiştir (3). Gerek tropikal bölgelerde sıklıkla rastlanması gerekse baş ve boyun gibi güneş gören vücut bölgelerinde daha yüksek prevalans saptanması, güneş ışığının hastalığın etyolojisinde bir risk faktörü olabileceği fikrini ortaya koymuştur. Ancak vücudun giysilerle kapatılmış bölgelerinde de lezyonların yaygın olarak görülmesi güneş ışığının bir risk faktörü olabileceği görüşünü ortadan kaldırmaktadır (1,3). Seboreik keratozun epidermisin foliküler infundibulumundaki keratinositlerin çoğalmasıyla oluştuğu düşünülmektedir. Seboreik keratozda siklin bağımlı kinaz inhibitörü p 27 (KIP1) nin aşırı üretildiği ve bunun da keratinosit proliferasyonunu kontrol eden en önemli mekanizma olduğu bildirilmiştir (13). Klinik olarak verrüköz bir yapısı olması nedeniyle lezyonlarda insan papilloma virüsü (HPV) varlığı araştırılmış (14,15) ve özellikle genital bölge yerleşimli olanlarda HPV saptanmıştır (16). Bu nedenle seboreik 3

keratozun patogenezinde HPV enfeksiyonunun önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir (14,17). Ayrıca epidermal büyüme faktör reseptörlerinde ve bu reseptörlerin dağılımında meydana gelen değişiklikler de seboreik keratozun oluşum mekanizmalarından biri olarak ortaya atılmıştır. Özellikle transmembran tirozin kinaz reseptörler sınıfına ait olan fibroblast büyüme faktör reseptörü 3 ( F BFR-3) ün önemli rolü olduğu saptanmıştır. Epidermiste FBFR-3 aktivasyonu, seboreik keratoz ve diğer benin deri tümörlerinin oluşumunda ana nedenlerden biri olarak görülmektedir (18). 2.1.2. Klinik Özellikleri Verrüköz yüzey gösterebilmesi nedeniyle verruka seboreika olarak da adlandırılan seboreik keratoz, değişik klinik görünümlerde olabilir. Başlangıçta soliter olan lezyonlar, ilerleyen yaşla birlikte sayısı artan multipl lezyonlar şeklinde ortaya çıkabilir. Müköz membranlar, el ve ayak tabanları dışında herhangi bir yerde ortaya çıkabilmekle birlikte yüz, boyun, üst ekstremite ve gövde özellikle de sırtın üst kısmı en çok etkilenen bölgelerdir (19). Seboreik keratoz çoğunlukla açık kahverengi olmakla beraber değişik renkler gösterebilir. Kirli sarı, gri, kahverengi ve siyah renkli lezyonlara rastlanabilir (3). Yüzey özellikleri lezyonun süresine ve yerleşim yerine göre değişir. Yüzeyi düz, verrüköz ya da polipoid olabilir, bazen de üzerinde fissürler bulunabilir. Lezyonlar keskin sınırlı, genellikle yuvarlak veya oval şekilli, gelişim aşamasına göre makül, papül ya da plak şeklinde olabilir. Başlangıçta lezyonlar küçük, deri renginde veya kahverengi, keskin sınırlı papül iken zamanla daha koyu, deriden daha kabarık ve daha papillomatöz hale dönüşür. Sonunda koyu renkli ve yüzeyleri girintili çıkıntılı plaklar olarak görülürler. Üzerindeki kornifiye materyal yağlı hissi verir. Lezyonlar genellikle 0.51.5 cm çaplarındadır ancak 5-10 cm büyüklüğüne de ulaşabilirler. Yüzeylerindeki siyah nokta şeklindeki foliküler tıkaç ve keratin kistleri karakteristiktir. Yüzeyindeki foliküler keratotik tıkaçlar ve deriye adeta yapıştırılmış hissi veren görüntüsü seboreik keratozu diğer pigmente lezyonlardan ayırmada önemli bir ipucudur. Seboreik keratoz lezyonlarının çoğunluğu asemptomatiktir. Lezyonlar travmayla ya da psödokistlerin yırtılmasıyla enflamasyon gösterebilir. Kıyafetlerin sürtünmesi ve 4

intertrijinöz bölgelerdeki maserasyon irritasyon yapabilir. İrrite lezyonlar eritemli, ağrılı ya da kaşıntılı olabilir. Kendiliğinden iyileşme nadir olarak görülür. Genellikle belli bir büyüklüğe erişen lezyonlar değişmeden kalır. Gebelik, eşzamanlı enflamatuar dermatozlar (özellikle eritroderma) ve maligniteler lezyonların artışına neden olabilir. Altta yatan olay tedavi edildiğinde ya da gerilediğinde lezyonlar da gerileyebilir. Aniden ortaya çıkan çok sayıda seboreik keratoz lezyonu ya da mevcut lezyonların büyüklük ve sayısının aniden artması, özellikle kaşıntıyla birlikte olduğunda altta yatan bir malignitenin deri bulgusu olabilir. Bu da Leser- Trelat belirtisi olarak adlandırılmaktadır (20). Leser- Trelat belirtisi saptanan hastalar gastrointestinal adenokanserler, genitoüriner ve lenfoproliferatif maligniteler açısından araştırılmalıdır (21,22). Seboreik keratoz tanısı genellikle dermatologlar tarafından klinik olarak konulmaktadır. Ayırıcı tanı verruka vulgaris, kondiloma akuminatum, ekrin poroma, skuamöz hücreli karsinom, pigmente bazal hücreli karsinom, solar lentigo, melanositik nevus ve melanom ile yapılmalıdır. Atipik lezyonlarda malin melanomdan ayırım şüphesiz zordur (5). Melanom seboreik keratozu taklit edebildiğinden tanıya ait herhangi bir şüphe mevcut olduğunda mutlaka histopatolojik inceleme yapılmalıdır (23,24). Dermoskopik muayene seboreik keratoz tanısında ve melanomdan ayırıcı tanıda oldukça yardımcı olmaktadır. Seboreik keratoz lezyonlarının dermoskopik muayenesinde tipik olarak komedon benzeri açıklıklar ve milia benzeri kistler saptanır (25,26). 2.1.3. Histopatoloji Histopatolojide lezyonların çoğunluğunda ortak olarak değişen oranlarda hiperkeratoz, akantoz ve papillomatoz saptanır (17). Stratum korneumun invajinasyonuyla meydana gelen boynuz psödokistler de önemli bir histopatolojik bulgudur. Sitolojik atipi seboreik keratozun özelliklerinden biri değildir, nadiren irrite lezyonlarda saptanabilir. Akantotik, hiperkeratotik, retiküle, klonal, irrite ve melanoakantom olmak üzere altı histolojik alt tipi tanımlanmıştır (27). Akantotik seboreik keratoz en sık görülen histolojik tiptir. Kalınlaşmış epidermiste yoğun olarak bazaloid hücreler bulunmaktadır. Boynuz psödokistler en sık bu tipte görülür. 5

Hiperkeratotik seboreik keratoz ise akantotik tipin tam tersidir. Hiperkeratoz ve papillamatoz çok daha belirgindir. Bazaloid hücrelerden ziyade skuamöz hücreler bulunmaktadır. Melanin artışı ve boynuz psödokistlere sık rastlanmaz. Retiküle seboreik keratoz ise hiperpigmente bazaloid hücrelerin epidermiste retiküler yapıda organize olmasıyla dikkat çeker. Boynuz psödokistler daha az sıklıkta saptanır. Klonal seboreik keratoz birbirine gevşek şekilde bağlı farklı büyüklükteki keratinositlerin oluşturduğu keskin sınırlı kümelerle karakterizedir. İrrite seboreik keratozun özel bir alt tipi olarak kabul edilmektedir. İrrite ya da enflame seboreik keratoz dermiste belirgin bir inflamatuar infiltratın saptandığı tiptir. İnfiltrasyon perivasküler, yaygın ya da likenoid tarzda olabilir. Spongioz genel olarak mevcuttur ve diskeratoz da bulunabilir. Eozinofilik keratinositlerin oluşturduğu skuamöz girdaplar irrite seboreik keratozda sık rastlanan bir bulgudur (28). Çoğunlukla seboreik keratozun tabanındaki lezyonla çevresindeki normal epidermis arasında mevcut olan keskin sınır irrite lezyonlarda ortadan kalkabilir (29). Melanoakantom pigmente seboreik keratozları kapsamaktadır. Melanoakantomda dendritik melanosit hiperplazisi ve melanositlerde yoğun melanin birikimi saptanır. Seboreik keratozun diğer formlarında saptanan melaninin neredeyse tamamı keratinositlerdedir ve melanosit sayısında ve pigmentasyonunda belirgin bir artış yoktur (30). Melanoakantom çok sayıda dendritik melanosit varlığıyla diğer seboreik keratoz formlarından farklılık gösterir fakat prognoz açısından farklı değildir. 2.1.4. Tedavi Seboreik keratoz selim yapısı ve genellikle asemptomatik seyretmesi nedeniyle tedavisiz bırakılabilir (5). Eğer kaşıntı, kanama ya da enflamasyon varsa tedavi edimelidir. Lezyon son zamanlarda değişime uğradıysa veya klinik görünüm kuşkuluysa mutlaka histopatolojik inceleme yapılmalıdır (31). SK lezyonları elektrodesikasyon ve lazer yöntemleriyle uzaklaştırılabilir. 6 kriyoterapi, küretaj,

Sıvı nitrojen kullanılarak uygulanan kriyoterapi seboreik keratoz için standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Kriyoterapinin sonuçları lezyonun kalınlığına, donma süresine, donma-erime siklus sayısına bağlı olarak değişmektedir (7). Oldukça etkili bir tedavi olmasına rağmen tedavi sonrası hiperpigmentasyon ve hipopigmentasyon oldukça sık rastlanmaktadır. Küretaj işleminde ise lokal anestezi yapıldıktan sonra lezyon küçük bir küret yardımıyla kazınır. Bu sırada meydana gelen kanama kontol altına alınır. Bazı lezyonlar deriye çok sıkı bağlandığından küretaja karşı dirençlidir. Göz kapağı gibi bölgeler küretaja uygun değildir. Elektrodesikasyon küretajla birlikte ya da tek başına kullanılabilir. Deri yüzeyine temas eden elektrod yardımıyla yüzeysel SK dokusu ortadan kaldırılır. Daha yeni bir yöntem olan lazer uygulaması ise diğer benin epitelyal lezyonlarda olduğu gibi seboreik keratoz tedavisinde de kullanılmaktadır. Seboreik keratozdaki melanin pigmentini hedef alan ve melanin taşıyan keratinositlerin yıkımına yol açan Alexandrite lazer seboreik keratoz tedavisinde başarıyla kullanılmıştır (8). Karbondioksit lazer epidermis ve üst dermiste ablasyon yaparak etki gösterir. Karbondioksit lazere göre dokuya penetrasyonu daha az olan, böylece daha az yan etki oluşumuna neden olan Er:YAG lazer seboreik keratoz dahil olmak üzere bir çok deri lezyonunun tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır (10). Lezyonun herhangi bir yöntemle cerrahi olarak uzaklaştırılması dışında çeşitli topikal ve sistemik ilaçlar da seboreik keratoz tedavisinde denenmiştir. Sentetik retinoik asit türevi olan asitretin başta psoriasis olmak üzere birçok keratinizasyon bozukluğuyla giden hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Sistemik asitretin kullanımı henüz seboreik keratoz tedavisi için onaylanmamıştır fakat tedaviye dirençli çok sayıda lezyonu olan hastalarda etkili sonuçlar alınmıştır (32). 1,25 dihidroksi vitamin D3 [1,25(OH)2 D3 ] keratinositler üzerinde güçlü antiproliferatif etkisi olan bir ilaçtır. Oral 1,25-dihidroksi vitamin D3 yaygın seboreik keratoz lezyonlarının tedavisinde kullanılmıştır. Verilen ilaç dozuna ve lezyonun büyüklüğüne göre etkinlik farklılık gösterse de özellikle küçük lezyonlarda başarılı sonuçlar alınmıştır (33). Topikal kalsipotriol seboreik keratoz lezyonlarına da uygulanmış 7

ve başarılı sonuçlar alınmıştır. Etkinliğini lezyonlarda apoptozisi uyararak gerçekleştirdiği düşünülmektedir (34). Tazaroten psoriasis tedavisinde topikal olarak kullanılan sentetik bir retinoiddir. Keratinositler üzerindeki beta ve gama retinoik asit reseptörlerine selektif olarak bağlanarak etki gösterir. Bu özellikleriyle seboreik keratoz tedavisinde de etkili olabileceği düşünülerek kullanılmıştır (7). Topikal imikimod ise immun cevap düzenleyicisi olarak etki göstermektedir. Siğiller, molluskum kontagiozum, aktinik keratoz, bazal hücreli karsinom, intraepitelyal neoplaziler gibi birçok dermatolojik hastalıkta (35) olumlu etkileri saptandığından seboreik keratoz tedavisinde de denenmiştir. Tazaroten %0.1 krem günde iki kez kullanıldığında 4 ayda lezyonların yarısında etkili bulunurken imikimod çok etkili bulunmamıştır (7). 2.2. KRİYOTERAPİ 2.2.1. Tarihçe Hastalıkların tedavisinde soğuk uygulaması 4500 yıldan beri kullanılmaktadır. İlk defa M.Ö 2500 yılında Mısırlılar tarafından enflamasyonu azaltmak ve yaralanmaları tedavi etmek amacıyla kullanılmıştır (36). M.Ö 5.yüzyılda ise Hipokrat tarafından ödem, kanama ve ağrının azaltılmasında önerilmiş, bunun yanında analzejik etkisi de farkedilmiştir. Bu etkisi daha sonra amputasyon ameliyatlarında ve çeşitli nedenlere bağlı ağrının azaltılması amacıyla kullanılmıştır. Tıbbi anlamda sıvılaştırılmış hava (-190 C) ile dondurarak tedaviyi ilk kez White 1899 yılında gerçekleştirmiştir (37). Pamuk uçlu aplikatörle verruka, seboreik keratoz ve diğer deri tümörlerini tedavi etmiştir. 1907 de Whitehouse tarafından sprey tekniği bulunmuş ve 1948 de Allington tarafından soğutucu olarak karbondioksit yerine sıvı azot kullanılmıştır. 1960 larda sıvı azotun kullanıldığı modern araçlar yardımıyla kriyoterapi uygulanmaya başlamıştır (36,37). 2.2.2. Etki Mekanizması Soğuk uygulamasıyla hastalıklı dokunun kontrollü bir şekilde tahrip edilmesi çeşitli deri hastalıklarının tedavisinde etkili bir yöntemdir. Kriyoterapiye bağlı biyolojik 8

değişiklikler doku ısısındaki düşme ve ardından meydana gelen donmanın sonucu olarak ortaya çıkar. Hücrenin donmasıyla doku zedelenmesi başlar ve erimeden sonra oluşan vasküler stazla devam eder (38). Kriyoterapi sonrası doku nekrozuyla sonuçlanan değişikliklerin oluşumunda pek çok faktör rol oynamaktadır. Kriyojenin kaynama derecesi, kullanılan prob ya da sprey ucunun boyutu, dondurulacak dokunun volümü ve derinliği, uygulanacak dokunun hücresel ve yapısal komponentleri, vaskülarizasyonu, doku içindeki kan akım hızı ve derinin ısı geçirgenliği en önemli olanlarıdır (39). Donma sırasında meydana gelen temel değişiklik, hücre içinde ve hücreler arasında bulunan sıvının donarak katı faza dönüşümüdür. Bu dönüşüm, canlı hücresel yapılar ve aniden maruz kalınan soğutucu ajan arasındaki ısı değişimi sırasında ortaya çıkmaktadır. Bu ısı değişimi ne kadar hızlı ve yoğunsa hücreler üzerindeki etki de o derece güçlüdür. Hızlı erime dokunun yaşam şansını artırdığından erime hızının yavaş olması hücreler üzerindeki öldürücü etkiyi artırır. Donma sırasında bir hücrede ortaya çıkan değişiklikler hücre dışı sıvının donması, hücre içi sıvının donması, hücre içi elektrolit konsantrasyonlarının bozulması ve elektrolitlerin kristalleşmesi, hücre dehidratasyonu, termal şok ve lipoproteinlerin denaturasyonu sırasıyla meydana gelir. Doku homojen yapıda olmadığından donma hızı ve donmanın süresi lezyonun farklı bölgelerinde değişiklik gösterebilmesine rağmen yaşayan bir hücre dondurucu ısı değişikliğine maruz kaldığı zaman ortaya çıkan fiziksel değişiklikler yaşamla bağdaşmaz (40). Donma sırasında kapiller dolaşım bozularak vasküler staza ve iskemik nekrozla sonuçlanan doku oksijensizliğine neden olur. Damarların donmaya gösterdiği ilk reaksiyon vazokonstriksiyondur. Vazokonstriksiyonun ardından yaklaşık 45 dakika sonra belirgin vazodilatasyon meydana gelir. Bu sırada ortaya çıkan trombuslar damarları tıkayarak kapiller dolaşımı durdurur ve dondurulan bölgede iskemik nekroz oluşmasına yol açar. Kriyoterapide donmaya maruz kalan bölgede meydana gelen bu hücresel ve damarsal değişiklikler klinik olarak deride bir takım reaksiyonlar oluşturur (38). İlk ortaya çıkan reaksiyon beyazımsı donma fazının ardından oluşan çevresel eritemdir. İşlemden birkaç dakika ya da birkaç saat sonra tedavi uygulanan bölge ödemli hale gelir. Birkaç gün 9

içinde genellikle bül meydana gelir. Eksudasyon iki haftaya kadar devam edebilir, ardından krut oluşur. Sonuç olarak eritemli, düz, hafif atrofik, kozmetik olarak kabul edilebilir bir doku meydana gelir. Kriyoterapiden sonra ortaya çıkan eritem ve ödemi azaltmak için işlemden hemen sonra özellikle yüz gibi güçlü ödem gelişen bölgelerde hafif bir steroidli krem uygulanabilir (38,40). Bülün sıvı kısmı steril bir iğneyle bül tavanı lezyon üzerinde doğal koruma sağlayacak şekilde bırakılarak aspire edilir (38). 2.2.3. Uygulama Teknikleri Kriyoterapi yüzeyel ve intralezyonel olarak uygulanabilir. Yüzeyel uygulama pamuk uçlu aplikatör, sprey ve prob olmak üzere üç farklı yöntemle yapılabilir (41). Sıvı nitrojen kullanılan pamuk uçlu aplikatörler lezyona direk temas ederek uygulanır. Aplikatörün deriye değdiği yerden yavaşça salınan sıvı nitrojen deride donma etkisi oluşturur. Genellikle yüzeysel bir donma sağlandığından sadece yüzeyel lezyonlarda tercih edilir. Sprey yönteminde kriyojen açık sprey ucundan direk olarak lezyona yaklaşık 1 cm uzaklıktan uygulanır. Spiral şeklinde lezyonun ortasından başlayarak çevreye yayılan tarzda uygulama yuvarlak lezyonlar için çok uygundur. Düzgün yüzeyi olmayan lezyonlarda kolaylıkla kullanılabilir. Boya fırçası şeklinde lezyonun lateralinden başlayıp tüm lezyon boyunca ileri- geri hareket ettirilerek yapılan uygulama ve orta yol zonu olarak adlandırılan lezyonun merkeziyle periferi arasındaki orta hatta donma halkası oluşturma şeklinde uygulamalar büyük lezyonlar için daha uygundur. Prob yönteminde önceden soğutulan uygun boyuttaki probun ucu hedef dokuya belli bir baskıyla uygulanır. Spreye göre daha yavaş olan bu teknikte daha derine ulaşma imkanı bu yöntemin avantajıdır. Yüzeyi düzgün lezyonlarda kullanılır. İntralezyonel uygulama ise tedavi etkinliği arttırmak ve diğer yöntemlerin dezavantajlarını azaltmak amacıyla kriyojenin daha derine ulaşmasını sağlayan yeni bir yöntemdir. Lezyonun derin dokularından geçen kıvrık bir iğne yardımıyla uygulanır. İğnenin bir ucundan verilip diğer ucundan çıkması sağlanan kriyojen sayesinde lezyonun derininde donma halkası oluşturulmuş olur (42). 10

Bilinen pek çok kriyojen olmasına rağmen en sık kullanılanlar sıvı nitrojen, karbondioksit, nitröz oksit, sıvı florokarbonlardır (36). Bunların içinde dermatolojide en çok kullanılan ve tercih edilen sıvı azottur (41). -196 C 0 kaynama derecesine sahip olan sıvı azot malin lezyonlarda kullanılabilen tek kriyojen olmasının yanısıra ucuz oluşu, nontoksik özelliği, patlayıcı olmayan yapısı ve kolay temin edilebilmesi nedeniyle en uygun seçenektir. 15-35 litre kapasiteli tanklar içinde saklanan sıvı azot ihtiyaç halinde buradan cihazlara aktarılarak kullanılır. Donmanın derinliğini değerlendirilebilmek için çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Klinik olarak palpasyon, donma halkasının lateral yayılımının ölçülmesi ve çözünme süresi gibi ölçütler kullanılabilir. Klinik olarak derinlik ölçümünde doku soğuğa maruz kaldığında oluşan ve hem aşağıya hem de laterale doğru ilerleyen donma halkası baz alınır. Donmanın yüzeydeki lateral yayılımını ölçülerek donma halkasının derinliği, bu sayede de dondurulmuş dokunun derinliği tahmin edilebilir. Donmanın derinliği, prob yönteminde yüzeydeki lateral yayılıma kabaca eşitken, sprey yönteminde yarısı kadardır. Donma süresi, donma derinliğini ölçmede bir kriter olarak kullanılmaz çünkü sprey ucu boyutu ya da kullanılan cihazın markası gibi pek çok faktör tarafından etkilenmektedir. Bunun yerine uygulamayı durdurduktan lezyonun tamamı çözülene kadar geçen süreyi kapsayan çözünme zamanı kullanılır (37). 2.2.4. Tedavi Yaklaşımı Derideki benin ve malign lezyonlara kriyoterapiyle tedavi yaklaşımı belli açılardan farklılık göstermektedir (43). Daha yüzeysel ve daha kısa süreli tedavi uygulanan benin lezyonların aksine malin lezyonlarda daha derin ve daha uzun süreli bir donma sağlanması hedeflenmektedir. Benin durumlarda tam iyileşmeden ziyade lezyonda gerileme sağlamak ve oluşabilecek komplikasyonları en aza indirmek amaçlanmaktadır (42). Mukozalar epidermise göre kriyoterapiye daha hassas olduğundan daha kısa süreli uygulama gerekmektedir. Malin lezyonlarda amaç tam iyileşmeyi sağlamaktır. Derinin malin tümörlerinde etkili bir donma nekrozu oluşturabilmek için ideal ısı 50 C dir ve iki donma-erime siklusu uygulandığında oluşan donma nekrozunun derinliği ve derecesi tek donma-erime siklusuna 11