Epirubicin Ebewe 10 mg/5 ml i.v. / intravesikal infüzyon için enjektabl konsantre solüsyon içeren flakon Formülü: (5 ml için) Epirubisin hidroklorür 10 mg Sodyum klorür 45 mg Hidroklorik asid, dilüe 0.3 mg Ġnjeksiyonluk su 4969.7 mg Farmakolojik özellikleri: Farmakodinamik özellikler Epirubisin, antrasiklin sitotoksik bir ajandır. Antrasiklinlerin ökaryotik hücrelerde çeģitli biokimyasal ve biyolojik fonksiyonlarla etkileģebildiğinin bilinmesine rağmen, epirubisinin sitotoksik ve/veya antiproliferatif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Antrasiklinlerin, DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluģturdukları ve böylece replikasyonu ve transkripsiyonu engelledikleri ve bunu takiben çekirdek asitleri (DNA ve RNA) ve protein sentezini inhibe ettikleri görülmektedir. Bu interkalasyon, topoizomeraz II ile DNA yapıģıklığını tetikler, sitotoksik aktivite ile sonuçlanır. Epirubisin DNA helikaz aktivitesini de inhibe eder, çift-sarmallı DNA nın enzimatik ayrılmasını önler. Epirubisin ayrıca sitotoksik serbest radikallerin oluģumuyla oksidasyon/redüksiyon reaksiyonlarında da iģe karıģmaktadır Ġn vitro çalıģmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli, servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiģ çeģitli hayvan ve insan tümör hücre serilerine karģı en az doksorubisine eģit bir sitotoksisiteye sahip olduğunu göstermiģtir. Farmakokinetiği Epirubisinin farmakokinetiği 60 ila 150 mg/m 2 doz aralığında lineerdir ve plazmadan temizlenmesi infüzyon süresi ve uygulama Ģemasından etkilenmemektedir. Hızlı intravenöz uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir; hızlı bir baģlangıç dağılım fazının (α) (t 1/2 α=1.8-4.8 dakika) ardından bir ara faz (β) (t 1/2 β =0.5-2.6 saat) ve çok daha yavaģ terminal eliminasyon fazı (γ) (t 1/2 γ =15-45 saat) gösterir. Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer Ģekilde dağılım hacmi değerleri yüksek ve değiģkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70 daha yüksektir. Plazma proteinlerine yaklaģık %77 civarında bağlanmaktadır. Ġntravenöz uygulamanın ardından karaciğerde yoğun ve hızlı bir Ģekilde metabolize olur. Ayrıca diğer organ ve eritrositler de dahil olmak üzere diğer hücrelerde de metabolize olur. Epirubisin ve baģlıca metabolitleri safra yoluyla elimine olur ve daha az oranda, dozun yaklaģık %11-15 i idrarla atılır. Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, düģük epirubisin klerensi ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiģtir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda epirubisin farmakokinetiğine ait önemli değiģiklikler gözlenmemiģtir. 1
Endikasyonları: Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileģeni olarak endikedir. Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar, lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluģturmaktadır. Ġntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde yararlı bulunmuģtur. Kontrendikasyonları: Hastalar aģağıdaki durumlarda Epirubicin Ebewe ile tedavi edilmemelidir: baģlangıç nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm 3 ; ciddi miyokardial yetmezlik ya da geçirilmiģ miyokard enfarktüsü; maksimum kümülatif dozlara kadar antrasiklinlerle önceden tedavi; epirubisine, diğer antrasiklinlere ya da antrasenoidlere aģırıduyarlık; veya ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu. Uyarılar ve önlemler: Epirubicin Ebewe, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon geliģmesi olasılığına karģı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir. Tedavi baģlangıcında, çeģitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir Ģekilde gözlenmesi gereklidir. Epirubicin Ebewe tedavisinin herbir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem konvansiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt düzeye ulaģır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz Ģeması ile daha ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (<100.000 trombosit/mm 3 ) geliģmektedir. Tedaviye baģlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvansiyonel hem de yüksek dozaj Ģemasında 900-1000 mg/m 2 lik bir kümülatif dozun aģılması durumunda çok daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi tedaviye yanıtsız kalabilir. Potansiyel kardiyotoksisite riski, mediastinal perikardial bölgeye bu tedavi ile birlikte veya daha önceden radyoterapi uygulanan hastalarda artabilir. Epirubisinin maksimum kümülatif dozları hesaplanırken, birlikte kullanılan herhangi bir baģka potansiyel kardiyotoksik tedavi de hesaba katılmalıdır. Tedavi siklusundan önce ve sonra EKG alınması önerilmektedir. T dalgasının düzleģmesi veya tersine dönmesi, S-T segmenti depresyonu veya aritmi baģlangıcı gibi EKG değiģiklikleri genellikle geçici ve reversibldir, tedavinin kesilmesini gerektirecek bir gösterge olarak ele alınması gerekli değildir. Antrasiklinlerle oluģan kardiyomiyopati, QRS voltajında inatcı bir düģme, sistolik aralığın (PEP/LVET) normal sınırların altında uzaması ve ejeksiyon fraksiyonunun düģmesi ile iliģkilidir. Epirubicin Ebewe tedavisi alan hastaların kardiyak yönden izlenmesi oldukça önemlidir ve EKG, ekokardiyografi ve eğer gerekiyorsa radionükleer anjiyografi ile ejeksiyon fraksiyonunun ölçülmesi gibi invaziv olmayan tekniklerle kardiyak fonksiyonların değerlendirilmesi tavsiye edilebilir. Diğer sitotoksik ajanlar gibi epirubisin de, neoplastik hücrelerin hızlı parçalanmasının bir sonucu olarak hiperürisemi oluģturabilir. Kan ürik asit seviyeleri dikkatlice kontrol edilmelidir. 2
Epirubicin Ebewe, uygulamadan sonra 1-2 gün idrara kırmızı renk verebilir. Hamilelik ve laktasyon; hamilelik kategorisi D: Epirubisin hamile kadınlara verildiğinde fetusta hasara neden olabilir. Bu ürün hamile bayanlarda veya emziren annelerde normal olarak uygulanmamalıdır. Diğer antikanser ajanların pek çoğu gibi epirubisin de, araģtırmalarda mutajenik ve karsinojenik özellikler göstermiģtir. Yan etkiler/advers etkiler: Hematolojik Doza bağlı, geri dönüģümlü lökopeni ve/veya nötropeni epirubisin ile iliģkili hematolojik toksisitenin baskın olan bulgusudur ve en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksisitesidir. Çoğu vakada, beyaz kan hücrelerinin (lökositler) en alt düzeyine, ilacın uygulamasından 10 ila 14 gün sonra ulaģılır. Lökopeni/nötropeni genellikle geçicidir, lökosit ve nötrofil sayıları genellikle ilacın uygulanmasından sonraki 21 gün civarında normal değerlere geri döner. Diğer sitotoksik ajanlala olduğu gibi, önerilen dozlardaki epirubisin, siklofosfamid ve fluorourasil ile kombinasyonunda ciddi lökopeni ve nötropeni oluģturabilir. Ayrıca ciddi trombositopeni ve anemi de ortaya çıkabilir. Ağır miyelosupresyonun klinik görünümü, ateģ, enfeksiyon, septisemi, septik Ģok, hemoraji, doku hipoksisi, semptomatik anemi ve ölüm Ģeklinde olabilir. Gastrointestinal Epirubisinle tedavi edilen hastalarda doza-bağlı mukozit (özellikle stomatit, daha az sıklıkta özafajit) ortaya çıkabilir. Mukozitin klinik bulguları, ağrı ve yanma hissi, eritem, erozyonlar, ülserasyonlar, kanama ve enfeksiyon Ģeklinde olabilir. Mukozit genelde ilacın uygulanmasından sonraki erken dönemde ortaya çıkar ve eğer ağırsa birkaç günde mukozal ülserasyonlara ilerleyebilir; hastaların çoğu tedavinin üçüncü haftasında bu advers olaydan kurtulur. Ayrıca oral mukozada hiperpigmentasyon da ortaya çıkabilir. Bulantı, kusma ve zaman zaman diyare ve karın ağrısı da meydana gelebilir. Ciddi kusma ve diyare, dehidratasyon oluģturabilir. Deri ve Aşırıduyarlık Reaksiyonları Sık olarak alopesi ortaya çıkar, fakat genellikle geri dönüģümlüdür, tedavinin sonlandırılmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde tekrar saç büyümesi meydana gelir. Deri kızarıklığı, cilt ve tırnaklarda hiperpigmentasyon, fotosensitizasyon ve ıģınlama yapılmıģ deride aģırı duyarlılık gözlenmiģtir. Epirubisinle tedavi edilen hastalarda ürtiker ve anafilaksi bildirilmiģtir; bu reaksiyonların belirti ve bulguları deri döküntüsü ve kaģıntıdan, ateģ ve Ģoka kadar değiģebilir. Kardiyovasküler Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bilinen bir riskidir. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite bulguları erken (akut) veya geç olaylar Ģeklinde görülebilir. Erken olaylar, esas olarak sinüs taģikardisi ve/veya spesifik olmayan ST-T dalga değiģiklikleri gibi EKG anormalliklarini içerir, fakat erken ventriküler kasılmalar ve ventriküler taģikardi gibi taģiaritmiler, bradiaritmiler, atriyoventriküler blok ve dal blokları da bildirilmiģtir. Bu etkiler genellikle daha sonra geç olayların geliģeceğini haber vermezler, nadiren klinik öneme sahiptirler ve epirubisin tedavisinin baskılanması için bir gösterge olarak düģünülmez. GeçikmiĢ kardiyak toksisite, karakteristik kardiyomiyopati sonucudur, azalmıģ LVEF ve/veya taģikardi, dispne, pulmoner ödem, hepatomegali, karında assid, plevral effüzyon, gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliği belirti ve bulguları vardır. Antrasiklinlere bağlı kardiyomiyopatinin en ciddi Ģekli, yaģamı-tehdit eden konjestif kalp yetmezliğidir. Bu toksisitenin kümülatif epirubisin dozuna bağlı olduğu görülmektedir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluģturmaktadır. Eğer ortaya çıkarsa, bu gecikmiģ kardiyotoksisite genellikle tedavi kürünün son döneminde veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde geliģir. 3
Sekonder lösemi Prelösemik faz olsun veya olmasın, antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda sekonder akut löseminin ortaya çıkması bildirilmiģtir. Sekonder lösemi, bu ilaçların DNA ya hasar veren antineoplastik ajanlarla birlikte verildiklerinde, hastaların sitotoksik ilaçlarla önceden ağır bir Ģekilde tedavi edildiklerinde ve antrasiklin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır. Bu lösemiler kısa, 1 ila 3 yıllık bir latent periyoda sahiptir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları Küçük damar içine enjeksiyon veya aynı ven içine tekrarlanan uygulamalar venöz sklerosis ile sonuçlanabilir. Ġnfüzyon sırasında damar dıģına kaçması, lokal ağrı, ciddi doku lezyonları ve nekroza neden olabilir. Ġntravesikal uygulama sırasında ilaç emilimi çok az olduğundan sistemik yan etkiler nadirdir; bazen hemorajik olabilen kimyasal sistit gözlenmiģtir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler: Diğer sitotoksik ilaçlarla beraber kullanıldığında, tedaviye bağlı ek toksisite, özellikle hematolojik ve gastrointestinal etkiler gösterebilir. Kalp yetmezliğine neden olan diğer kalp üzerine etkili ilaçlarla (kalsiyum kanal blokerleri gibi) birlikte kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonların yakından takibini gerektirmektedir. Radyasyon terapisi ile birlikte kullanımına dair çok az veri vardır. Önceden radyasyon terapisi gördükten sonra epirubisin uygulaması ıģınlama yerinde inflamatuvar reaksiyona neden olabilir. Karaciğerde sitokrom P-450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla etkileģimine dair herhangi bir sistematik in vitro ve in vivo çalıģma yapılmamıģtır. Epirubisin yoğun olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyonunda değiģiklik oluģturan ilaçlarla birlikte kullanımı, epirubisinin farmakokinetiğini, terapötik etkinliğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir. Simetidin ile birlikte uygulanması epirubisinin plazma konsantrasyonunu artırmıģ ve eliminasyonunu azaltmıģtır. Ġlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali ph a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıģtırıldıklarında çökelti oluģumuna yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıģtırılmamalıdır. Kullanım şekli ve dozu: Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. Ġntramüsküler veya intratekal uygulanmamalıdır. Ġlacın, iğnenin damara iyi yerleģtiği kontrol edildikten sonra fizyolojik serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında epirubisinin damar dıģına sızması, ciddi doku lezyonları hatta nekroz oluģmasına neden olur. Ġnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda venöz skleroz oluģabilir. Konvansiyonel dozlar: Epirubicin Ebewe tek ajan olarak kullanıldığında, yetiģkinlerde önerilen doz 60-90 mg/m 2 dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır. Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin Ebewe aģağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır: Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiģ): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m 2. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiģ skuamöz, büyük hücreli ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m 2. 4
Ġlaç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus Ģeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon Ģeklinde verilmelidir. Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaģ nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüģ hastalarda daha düģük dozlar (konvansiyonel tedavide 60-75 mg/m 2 ve yüksek doz Ģemasında 105-120 mg/m 2 ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir. Ġlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir Ģekilde azaltılmalıdır. Epirubisin baģlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artıģından kaçınmak için, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer bozukluğunda (bilirubin: 1.4-3 mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır. Ġdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz azaltılmasına gerek yoktur. İntravesikal uygulama: Epirubicin Ebewe mesanenin papiller karsinomunun ve in situ karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuģ invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra nüksleri önlemek için profilaktik olarak intravesikal yolla baģarılı bir Ģekilde kullanılmıģtır. Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber Ģu Ģekildedir: terapi için, 8 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiģ) dozunda damla, damla akıtma Ģeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun 30 mg/50 ml ye düģürülmesi önerilmektedir. Ġn situ karsinoma için, hastanın bireysel tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta süreyle haftada 50 mg/50 ml lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj Ģemasıdır. Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. Ġdrar ile gereksiz seyrelmeden kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması söylenmelidir. Ġnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda hastanın idrara çıkması söylenmelidir. Doz aşımı ve tedavisi: Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve 10-14 gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre içerisinde hastaya destekleyici tedavi uygulanmalı, kan transfüzyonları ve geri döndürme bakımı gibi giriģimlerden yararlanılmalıdır. Antrasiklinlerle doz aģımından sonraki 6 aya kadar gecikmiģ bir kardiyak yetmezlik görülmüģtür. Hastalar dikkatle gözlenmeli ve eğer kalp yetmezliği belirtileri artarsa, konvansiyonel çizgide tedavi edilmelidir. Saklama koşulları: 2 8 0 C arasındaki sıcaklıkta, ıģıktan korunarak saklanmalıdır. Çocukların ulaģamayacağı güvenli bir yerde saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır. Ticari takdim şekli ve ambalaj muhtevası: Epirubicin Ebewe 10 mg/5 ml lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu. Piyasada bulunan diğer farmasötik şekilleri: Epirubicin Ebewe 50 mg/25 ml lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu. 5
Ruhsat sahibi Liba Laboratuarları A.ġ. Otağtepe cad. No.5 Kavacık-Anadoluhisarı 34810 Ġstanbul Ruhsat tarih ve No: 6.8.2002 112/82 Üretim Yeri: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG A-4866, Unterach, Avusturya REÇETE ĠLE SATILIR. Prospektüs onay tarihi: 13 Kasım 2002 6