Klaritromisinin Elektrokardiyografide QT Mesafesi Üzerine Etkisi

Klaritromisinin Elektrokardiyografide QT Mesafesi Üzerine Etkisi Feza UĞURMAN, Behiye AKKALYONCU, Ayşe GÖZÜ, Gülnur ÖNDE ÜÇOLUK, Belgin SAMURKAŞOĞLU Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA ÖZET Klaritromisin, pnömoni ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akut alevlenmelerinde kullanılan makrolid grubu bir antibiyotiktir. Genellikle iyi tolere edilmesine rağmen, bazen elektrokardiyografi (EKG) de QT aralığını uzatabilmekte ve aritmi riski yaratabilmektedir. Bu çalışma, klaritromisinin QT mesafesine etkisini saptamak amacıyla yapılmıştır. Çalışmaya KOAH akut alevlenme ve pnömoni tanılarıyla kliniğimize yatırılan 18 i erkek, 13 ü kadın, 31 hasta dahil edildi. Randomize olarak iki gruba ayrılan hastaların 16 sı klaritromisinle, 15 i beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu bir antibiyotik ile tedavi edildi. Kullanılan antibiyotikler ilk üç gün intravenöz (IV), sonraki yedi gün oral yolla verildi. Tedavi öncesinde, tedavinin 5. dakikası ve 15. dakikası ile 10. gününde EKG çekilip QT ve kalp hızına göre düzeltilmiş QT (QTc) değerleri saptandı. QTc değerleri incelendiğinde iki grupta da anlamlı fark saptanmadı (p> 0.05). Sonuç olarak, klaritromisinin uygun klinik endikasyonda, QT uzamasına yol açan ilave hastalık öyküsü ya da ilaç kullanımı olmayan hastalarda, güvenle kullanılabileceği düşünüldü. ANAHTAR KELİMELER: Makrolid, klaritromisin, elektrokardiyografi, QT aralığı, aritmi SUMMARY THE INFLUENCE OF CLARITHROMYCIN ON QT INTERVALS IN THE ELECTROCARDIOGRAM Clarithromycin is a macrolide antibiotic used for the treatment of pneumonia and acute exacerbations of COPD. It is usually well tolerated but it sometimes causes a long QT interval or increases the risk of arrhythmias. This study is designed to determine the effect of clarithromycin on QT interval. Thirty-one patients (18 males, 13 females) with the diagnoses of pneumonia or acute exacerbation of COPD were included in the study. The patients were separated into two groups randomly. Sixteen of them were treated with clarithromycin and 15 of them with a beta-lactam/beta-lactamase inhibitor combination. The antibiotics were administered intravenously during the first 3 days and orally for the following 7 days. ECG was performed just before the therapy and the 5 th, 15 th minutes and the 10 th day of the therapy. QT interval and the corrected QT according to the heart rate (QTc) were determined. No significant difference of QTc values was detected between the two groups (p> 0.05). In conclusion, clarithromycin can be administered safely for the appropriate clinical indications in patients without a history of an additional disease or drug usage causing QT prolongation. KEY WORDS: Macrolide, clarithromycin, electrocardiogram, QT interval, arrhythmia 275

Uğurman F, Akkalyoncu B, Gözü A, Önde Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. GİRİŞ Makrolidler, pnömoni ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) alevlenmelerinde sık olarak kullanılan antibiyotiklerdir. Eritromisin ile aynı spektruma sahip olan klaritromisinin yan etkileri eritromisinden daha azdır. Makrolidler iyi tolere edilmelerine rağmen özellikle duyarlı kişilerde QT mesafesinde uzama ve aritmiye yol açabilmektedirler (1). Bu etki, altta yatan hastalığı olmayan bireylerde genellikle önemli olmazken, birlikte başka bir ilaç kullanımı olan, iskemik kalp hastalığı ya da elektrolit bozukluğu olan hastalarda sorun yaratabilmektedir (2). QT uzaması ise duyarlı bireylerde, senkop ve ani kardiyak ölümle sonuçlanabilen ventriküler fibrilasyona neden olabilecek özel bir ventriküler taşikardi olan torsades de pointes e yol açabilir (3). Biz bu çalışmada, KOAH ve pnömonili hastalarda klaritromisinin güvenilirliğini saptamak ve QT mesafesi üzerine uzatıcı etkisi olup olmadığını araştırmayı hedefledik. GEREÇ ve YÖNTEM Klaritromisinin QT üzerine etkisini saptamak amacıyla yapılan bu çalışmanın planlanmasından sonra hastanemiz etik kurulundan gerekli onay alınarak, çalışmaya başlandı. Kliniğimizde yatarak tedavi gören, pnömoni ve KOAH akut alevlenme tanısı konulan toplam 32 hasta araştırmaya dahil edildi. Anamnezlerinin alınmasını ve fizik muayenelerinin yapılmasını takiben tüm hastalara hemogram, biyokimya, solunum fonksiyon testi (SFT), balgamın mikrobiyolojik incelemesi ve kültür araştırması yapıldı. KOAH tanısı anamnez, klinik bulgular ve SFT değerleri ışığında, American Thoracic Society (ATS) kriterlerine göre konuldu ve hastada dispnede artış, balgam artışı ya da pürülansı akut alevlenme olarak kabul edildi. Ateşi ve akciğer grafisinde infiltrasyonları olan hastalar ise pnömoni tanısı ile çalışmaya dahil edildi. Hastaların hiçbirinde kalp yetmezliği, aritmi, santral sinir sistemi hastalığı, dal bloğu, iskemi, infarkt, karaciğer, böbrek yetmezliği, elektrolit bozukluğu ya da bir başka ekstrapulmoner hastalık yoktu. Antihistaminik, trisiklik antidepresan, sisaprid gibi motilite düzenleyici, dijital, diüretik, steroid, H 2 reseptör antagonisti gibi ritmi ve QT yi etkileyecek ilaç kullanım öyküsü olan hastalar da çalışmaya alınmadı. Ayrıca hamile olanlar ve 18 yaş altı hastalar da çalışmaya dahil edilmedi. Hastalara tanı konulduktan ve bazal elektrokardiyografi (EKG) çekimi yapıldıktan sonra randomize olarak iki gruba ayrıldı. Bir gruba 100 cc serum fizyolojik içine 500 mg klaritromisin intravenöz (IV) olarak 15 dakikalık infüzyonla verildi ve bu tedavi ilk üç gün için günde iki kere uygulandı. Kontrol grubu olarak diğer gruba ise yine IV olarak 15 dakikalık infüzyonla beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu (1 g) verildi. EKG çekimleri NIHON KOHDEN ECG-9020K cihazı ile yapıldı. Hastalara ilk antibiyotik dozunun 5. ve 15. dakikasında EKG çekildi. Parenteral tedavi üç gün devam etti ve daha sonra aynı antibiyotiğin oral formuyla 10 güne tamamlandı. Alınan son antibiyotik dozundan sonra, 10. gün EKG kontrolü yapıldı. EKG çekilmesinde kullanılan cihazın kendisinin otomatik olarak ölçtüğü QT aralığı değerleri ve Bazett formülü ile kalp hızına göre düzeltilmiş QTc ölçümleri kaydedildi. Hastaların değerlendirilmesinde QTc ölçümleri esas alındı. Teofilin kullanan hastaların tedavi başlangıcında ve sonunda kan teofilin seviyeleri takip edildi. Sonuçlar üzerindeki istatistiksel çalışmalar SPSS paket programı ile yapıldı. Gruplar arasındaki sayısal değerlerdeki farklılıklar Mann-Whitney U testiyle değerlendirilirken, oransal değerler için Ki-kare testinden yararlanıldı. Değerlerin grup içi değişimlerinin değerlendirilmesinde ise Friedman iki yönlü varyans analizi kullanıldı ve anlamlılık sınırı 0.05 olarak kabul edildi. Bu test sonucunda anlamlı bir sonuç elde edildiğinde, ikili karşılaştırmalar için Wilcoxon testi kullanıldı ve bu test için anlamlılık sınırı 0.016 olarak kabul edildi. SONUÇLAR Çalışmaya toplam 32 hasta dahil edildi. Klaritromisin alan hastaların bir tanesinde enjeksiyon yerindeki şiddetli ağrıdan dolayı, ilacın oral formuna geçilmek zorunda kalındı ve bu hasta çalışmadan çıkarıldı. Kalan 18 i erkek, 13 ü kadın, toplam 31 hastanın 16 sı IV klaritromisin alırken (yaş: 54.5 ± 9.9 yıl), kontrol grubumuzu oluşturan 15 hastaya (yaş: 55.9 ± 10.8 yıl) ise IV beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu (dokuz kişi ampisilin-sulbaktam ve altı kişi amoksisilin-klavulanik asit) verildi. Klaritromisin alan hastaların beşi pnömoni, 11 i ise KOAH lıydı. Beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu alan hastaların ise altısının pnö- 276

Klaritromisinin Elektrokardiyografide QT Mesafesi Üzerine Etkisi monisi, dokuzunun KOAH ı vardı. Klaritromisin grubu altı erkek ve 10 kadından oluşmaktayken, kontrol grubunda 12 erkek ve üç kadın bulunmaktaydı. Her iki grubun yaş, QT ve QTc ortalamaları Tablo 1 de gösterilmektedir. Her iki grup arasında; yaş, başlangıç QT ve QTc değerleri arasında anlamlı bir fark gözlenmedi (p> 0.05). Ancak kontrol grubunun çoğunluğunu erkekler oluştururken (%80), klaritromisin grubunda erkekler azınlıktaydı (%37.6) ve bu fark anlamlı olarak saptandı (p< 0.05). Her iki grup için zaman içindeki QT ve QTc değişimleri incelendiğinde; her iki grup içinde QT değerlerinde tedavi öncesi ve 10. gün değerleri arasında az ama anlamlı bir yükselme saptandı (p< 0.016). Ama kalp hızına göre düzeltilmiş QTc değerleri incelendiğinde her iki grupta da anlamlı bir fark izlenemedi (p> 0.05). Her iki grubun QTc değişimleri Şekil 1 de görülmektedir. Klaritromisin grubunda olup aynı zamanda teofilin kullanan 10 hasta ile teofilin kullanmayan altı hasta arasında ve kontrol grubunda olup teofilin alan 11 hasta ile almayan dört hasta arasında da anlamlı QTc değişimi saptanmadı (p> 0.05). Aynı şekilde gruplar cinsiyet farkına göre incelendiğinde de, QTc değerlerinin zaman içinde değişme göstermediği izlendi (p> 0.05). TARTIŞMA Makrolidler göğüs hastalıkları kliniklerinde infeksiyon düşünülen olgularda sıklıkla kullanılan antibiyotiklerdir. Makrolidlerin terapötik indeksi oldukça yüksektir ve minimal yan etkiye sahiptirler. Klaritromisin, eritromisine göre daha iyi tolere edilebilen bir ilaçtır. Bu avantaj altıncı pozisyondaki hidroksil grubunun metilasyonu ile sağlanmıştır (1). Eritromisinin oral ve parenteral kullanımından sonra görülebilen QT uzaması, klaritromisinde çoğunlukla belli risk faktörü taşıyan olgularda, doz ve veriliş hızı ile ilişkili olarak bildirilmiştir (4,5). Yine de Kundu ve arkadaşları, altı doz klaritromisin uygulamasından sonra ilave risk faktörü olmamasına rağmen ventriküler taşikardi gelişen bir olgu yayımlamışlardır (6). QT mesafesi ventrikül depolarizasyonunun başından ventrikül repolarizasyonu başına kadar geçen süreyi göstermektedir ve Q dalgasının başından T dalgası sonuna kadar olan mesafeyi oluşturur. QT mesafesi kalp hızından etkilenir. Bu nedenle QT mesafesi yerine, kalp hızı dakikada 60 olacak şekilde sa- Tablo 1. Klaritromisin ve kontrol grubunda yaş, QT ve QTc değerleri. Tedavi Tedavi öncesi 5. dakika 15. dakika 10. gün öncesi 5. dakika 15. dakika 10. gün QT (ms) QT (ms) QT (ms) QT (ms) QTc (ms) QTc (ms) QTc (ms) QTc (ms) Gruplar Yaş (yıl) ± SS ± SS ± SS ± SS ± SS ± SS ± SS ± SS ± SS Klaritromisin 54.5 ± 9.9 346.7 ± 27.3 353.0 ± 29.3 352.1 ± 27.9 353.0 ± 25.8 398.4 ± 17.9 401.8 ± 19.9 401.9 ± 18.8 401.1 ± 16.8 Kontrol 55.9 ± 10.8 345.1 ± 40.3 349.9 ± 39.9 347.3 ± 39.9 353.2 ± 33.5 398.1 ± 40.0 408.8 ± 35.4 405.2 ± 40.2 410.5 ± 28.9 QTc: Düzeltilmiş QT zamanı, SS: Standart sapma. 277

Uğurman F, Akkalyoncu B, Gözü A, Önde Üçoluk G, Samurkaşoğlu B. QTc/ms 420 410 400 390 20 10 0 Tedavi öncesi 5. dakika 15. dakika Klaritromisin Diğer 10. gün Şekil 1. Her iki grupta zamana göre QTc değişimleri. bit bir değer üzerinden hesaplanmış QTc değeri daha objektif bir değerlendirme sağlamaktadır. QT mesafesi birçok faktörden etkilenir (2). Birlikte kullanılan bazı ilaçlar QT mesafesini etkilemektedir. Örneğin; terfanadin ile kombine makrolid kullanımından sonra QT uzamasına ilaveten ventriküler taşikardi bildirilmiş ve bu nedenle bu ilaçların birlikte kullanımında sıkı takibin gerekli olduğu vurgulanmıştır. Bu durum elektrolit dengesizliği olanlarda daha da belirgin bulunmuştur. Grup 1 antiaritmikler (kinidin, prokainamid), grup 3 antiaritmikler (sotalol, amiadaron) gibi kardiyak ilaçların dışında tiolazin, ridarin, klorpromazin, amitriptilin, furosemid ve kortikosteroidler gibi birçok ilaç tek başına QT yi uzatabilir (7). H 1 reseptör antagonistleri, antihistaminikler, antipsikotikler, antidepresanlar, metoklopramid, sisaprid ve levosulpirid de QT yi uzatan ilaçlar arasında sayılabilir. Bu ilaçların makrolidlerle kombine kullanımlarında etkileri daha da belirginleşmektedir (5). Bu nedenle çalışmamıza bu tür ilaçları kullanan, elektrolit bozukluğu, santral sinir sistemi hastalıkları, iskemi ve kardiyak infarkt gibi aritmi ve QT mesafesini etkileyecek nedenlere sahip olan hastalar alınmamıştır. Ayrıca hastalarımızın bazal EKG lerinde QT mesafesinin normal olması, konjenital QT uzamasını da ekarte ettirmiştir. QT uzaması tek başına olduğunda belirgin klinik önem taşımaz ancak varlığı halinde ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyona yol açabilmesi nedeniyle, dikkat edilmesi gereken bir yan etkidir. Bugüne kadar yapılan çalışmaların çoğunda eritromisin kullanılmıştır. Bu çalışmalarda 20 dakikadan daha kısa süren infüzyonların aritmi riskini arttırdığı ifade edilmiştir. Ondokuz olguluk bir çalışmada eritromisinin 20 dakikalık infüzyonunda, 15. dakikada QT ve QTc uzamasının belirginleştiği saptanmış, ancak QTc mesafesiyle yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı arasında ilişki bulunamamıştır (8). Benzer şekilde Tschida ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, eritromisinin 15 dakikalık infüzyonu ile belirgin QT uzaması saptanırken kontrol grubunda bu uzama görülmemiştir. Ama belirgin QT uzamasına rağmen ciddi aritmi saptamamışlardır (9). Yapılan elektrofizyolojik bir çalışmada 20 mg/kg dozda verilen IV eritromisinden sonra atrial ve ventriküler refrakter periyodun uzadığı gösterilmiştir. Oral formda eritromisin kullanımında ise bu etkiler saptanmamıştır (10). Daha önce eritromisin kullanımına bağlı, özellikle dozla ilişkili disritmiler bildirilmiş olmasına karşın klaritromisin kullanımında, özellikle sağlıklı kişilerde, benzer bir etki gösterilememiştir. Fakat altta yatan kardiyak bir patoloji olduğunda, klaritromisinle birlikte aritmiyi arttıracak ilaç kullanımının QT mesafesini uzattığını bildiren olgu sunumları mevcuttur. Kardiyak bir operasyon geçirmiş hastalarda makrolid kullanımında dikkatli davranmak gerektiği ifade edilmiştir (4,5). Van Haarst ve arkadaşları, sağlıklı gönüllülerde yaptıkları bir çalışmada klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanıldığında QT mesafesinin belirgin olarak uzadığını saptamışlar ve bu uzamanın iki ilacın birbirlerinin etkilerini potansiyalize etmeleri ile ilişkili olabileceğini öne sürmüşlerdir. Bu durum karaciğerde ortak enzim sistemi üzerinden metabolize olmalarıyla ilişkilidir (4). Benzer şekilde klaritromisin ve terfenadinin birlikte kullanımına bağlı QT uzaması da bildirilmiştir. Terfenadin de makrolidler gibi karaciğerde hızlı biyotransformasyona uğradığından dolayı yan etkiler belirgindir (5). Bizim çalışmamızda ne klaritromisin ne de beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kombinasyonu alan grupta belirgin QTc uzaması saptanmadı ve hiçbir hastada aritmi izlenmedi. Ayrıca teofilin kullanan ve kullanmaya gruplar ayrı ayrı incelendiğinde yine bir QTc değişimi saptanmadı. Bu durum KOAH lı ya da pnömonili hastalarda, yukarıda tartışılan ilaç kullanımı ya da ilave bir hastalık gibi durumlar olmadık- 278

Klaritromisinin Elektrokardiyografide QT Mesafesi Üzerine Etkisi ça tek başına klaritromisin kullanımının güvenli olduğunu düşündürmektedir. Klaritromisinin ya da metabolitlerinin kullanımında bireysel farklılıklardan dolayı ilacın farmakokinetiğinin değişebileceği öne sürülmektedir. Sınırlı sayıda Japon gönüllüde yapılan incelemede batılı gönüllülere göre daha düşük klirense sahip olduklarının gösterilmesi bu fikri desteklemektedir (11). Bizim toplumumuzda klirensi gösteren çalışma mevcut değildir. Olgularımızda ritm bozukluğu olmamasına bu toplumsal ve bireysel farklılıklar da etkili olmuş olabilir. Yine hastalarımızın ilave ilaç kullanmıyor olmaları da muhtemelen sonuçlarımızı belirgin olarak etkilemiştir. Sonuç olarak; klaritromisinin QT mesafesini uzatabilecek ilave hastalığı ya da ilaç kullanımı olmayan hastalarda güvenle kullanılabileceğini düşünmekteyiz. KAYNAKLAR 1. Kayaalp O. Makrolidler, linkozamidler, streptogramin antibiyotikler. In: Kayaalp O, ed. Tıbbi farmakoloji. 9. Baskı. Ankara: Feryal Matbaa, 2000;238-42. 2. Graver K. The QT interval. In: Lodig D, ed. A practical guide to ECG interpretation. 1 st ed. Missouri: Mosby Year Book, 1992;78-81. 3. Ben-David J, Zipes DP. Torsades de pointes proarrhytmia. Lancet 1993;341:1578-82. 4. Van Haarst AD, Van t Klooster GA, van Gerven JM, et al. The influence of cisapride and clarithromycin on QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:542-6. 5. De Ponti F, Poluzzi E, Montorano N. QT interval prolongation by non cardiac drugs. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:1-18. 6. Kundu S, Williams SR, Nordt SP, Clark RF. Claritromycininduced ventricular tachycardia. Ann Emerg Med 1997; 30:542-4. 7. Granberry M, Gardner SF. Erythromycin monotherapy associated torsade de pointes. The Ann Phar 1996;30: 77-8. 8. Mishra A, Friedman HS, Sinha AK. The effects of erythromycin on the electrocardiogram. Chest 1999;115: 983-6. 9. Tschida SJ, Guay DR, Straka RJ, et al. QTc interval prolongation associated with slow intravenous erythromycin lactobionate infusions in critically ill patients: A prospective evaluation and review of the literature. Pharmacotherapy 1996;16:663-74. 10. Ponsonnaille J, Citron B, Richard A, et al. Electrophysiological study of pro-arrythmogenic effects of erythromycin. Arch Mal Coeur Vaiss 1988;81:1001-8. 11. Peters DH, Clissold SP. Claritromycin: A review of its antimicrobial activity, pharmocokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 1992;44:117-64. Yazışma Adresi Feza UĞURMAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Keçiören/ANKARA e-mail: fugurman@isbank.net.tr 279