Doç. Dr. Cemal Nuri ERÇİN GATA Gastroenteroloji BD

Doç. Dr. Cemal Nuri ERÇİN GATA Gastroenteroloji BD XIII. ULUSAL HEPATO GASTROENTEROLOJİ KONGRESİ 27 NİSAN-1 MAYIS 2016

IgG4 ile ilişkili hastalıklar Kronik fibrotik bir inflamasyon Lenfosit, IgG4-pozitif plazma hücreleri Fibrozis Serum IgG4 seviyelerinde yükselme Vasaitis L Eur J Int Med 2016

% 23 % 34 % 23 % 20 % 60

Neden önemli? Birden fazla organı tutuyor Yavaş ilerleyen bir seyir Ancak görüntüleme ile tespit edilebilecek seviyeye geldiğinde ileri evre olabiliyor Organ disfonksiyonu Başka hastalıkların tanısı esnasında biyopsi ile Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Ayırıcı tanı Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015

OTOİMMÜN PANKREATİT Deshpande V Arch Pathol Lab Med 2015

IgG4 ile ilişkili kolanjit

IgG4 ile ilişkili kolanjit % 80 olgu otoimmün pankreatitle beraber E/K oranı 4/1 % 90 ı 60 yaş ve üstü % 20 sinde alerjik hastalık öyküsü % 15 inde hipotroidi ve/veya Hashimoto tiroiditi Pankreatitle birlikte olduğunda geliş tıkanma ikteri Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Klinik semptomlar Tanı * ateş, halsizlik, gece terlemesi veya kilo kaybı gibi semptomlar genelde yok * hızlı gelişen sarılık (hem otoimmün pankreatit, hem de IgG4 ile ilişkili kolanjitte- yavaş gelişen sarılık PSK) * atopik hastalık öyküsü (% 30-50) * senkron veya metakron olarak birden fazla organ sisteminde lokalize semptomlardan organ yetmezliğine * lenfadenopati (ekstranodal sklerozan lezyona yakın veya uzak) Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Laboratuvar Tanı * IgG4 > 135 mg/dl (sen. % 97, spe. % 79.6) * CRP veya sedim hafif yüksek * anemi, trombositoz, hafif periferal eozinofili * yüksek IgE, poliklonal hipergamaglobulinemi, hipokomplementemi * ANA, RF (IgG4 ile ilişkili kolanjit) Vasaitis L Eur J Int Med 2016

HİSORt kriterleri

International Consensus Diagnostic Criteria Otoimmün Pankreatit için 4 bulgunun 3 ü * lenfoplazmositik infilrat * storiform-tip fibrozis * obliteratif flebit * > 10 IgG4 + plazma hücresi Tipik görüntüleme bulguları + * 4 bulgudan 2 si veya * serum IgG4 yüksekliği veya * ekstrapankreatik bulgular Tedavide Gcc kullanımının kriter olmasını kabul etmiyor, çünkü pankreatit ve pankreas kanserine bağlı IgG4 yüksekliği düşüyor ve yanlış tanı olabiliyor Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Deshpande V Modern Pathology 2012

Japon Pankreas Derneğinin Tanı Kriterleri A: Görüntüleme yöntemleri: Ana pankreatik kanalda duvar düzensizlikleri ve daralma (tüm pankreatik kanalın 1/3 ünden fazlasında) ve pankreasta genişleme B: Laboratuar kriterleri: Serum gamaglobulin ve/veya IgG düzeylerinde artış ya da otoantikorlar C: Histopatolojik kriterler: Belirgin lenfoplasmositik infiltrasyon ve yoğun fibrozis Tanı için A kriterinin yanında B ve/veya C gerekir.

IgG4 Sağlıklı bireylerin % 5 inde yüksek Tekrarlayan enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar, alerjik durumlar, karsinoma, P. Aeroginosa ile beraber olan kistik fibrozis, Castleman hastalığı, IgG4- myeloma 2011 yılında otoimmün pankreatitte yüksek bulundu IgG4 ile ilişkili kolanjitte % 80 olguda yüksek Histopatolojik tanısı olanlarda normal serum düzeyleri (% 3-30) Pankreas kanseri olanların % 10 unda, PSK lıların % 9 unda yüksek Vasaitis L Eur J Int Med 2016 Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

Plazmablast Plazmablastlar * aktif ve tedavi görmemiş hastalarda diğer inflamatuvar durumlar ve kontrollere göre artar * serum IgG4 seviyeleri ile korele * > 900/ml olması sensitivite % 95, spesifite % 82, PPV % 86, NPV % 79 * hastalık aktivitesini izleme * relapsı öngörme * ölçümü zor Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016 Wallace ZS Ann Rheum Dis 2015

Kompleman düzeyleri Kompleman düzeyleri * özellikle renal hastalığı olanlarda * tübülointerstisyel nefrit- hastalık relapsında hipokomplementemi Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Amaç maliniteyi elimine etmek Biyopsi * iğne biyopsisi yeterli olmayabilir (yama şeklinde tutulum - %43) * olguların % 41 inde papiller tutulum papiller biyopsi * izole glandlarda total eksizyon Patoloji Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

EUS-FNA 50 otoimmün pankreatit hastası * lenfoplazmositik infiltrasyon % 72 * IgG4 + plazma hücre (> 10/HPF) %54 * Obliteratif flebit ve storiform fibrozis yok * sensitivite % 7.9, spesifite % 100, PPV %100, NPV % 25.5 * EUS-FNA tanıda etkili değildir Morishima T Gastrointestinal Endoscopy 2016

3 temel bulgu * yoğun lenfoplazmositik infiltrat Patoloji * storiform-tip fibrozis flebit * obliteratif Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Deshpande V Modern Pathology 2012

Patoloji Histopatoloji * her organda aynı * ileri evre hastalıkta fibrozis nedeniyle tanı zor * IgG4 (+) plazma hücrelerinin boyanması (> 10/HPF) IgG4 (+) plazma hücrelerinin varlığı tanı için spesifik değil Malinite, Wegener granülomatosis, Churg- Strauss Hastalığı (eozinofilik granulomatozis+polianjitis), multisentrik Castelman hastalığı IgG4/IgG > % 40 Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

Patoloji Tip 1 otoimmün pankreatit * radyolojik bulgular ve serum IgG4 yüksekliği tanıda yeterli olabilir * biyopsi ile malinitenin elimine edilmesi gerekli IgG4 ile ilişkili kolanjit * intra ve ekstahepatik tutulumlu olgularda tanısal doku elde edilmesi zor * biyopsi maliniteyi elimine edebilir ama PSK dan ayırım zor * biliyer fırçalama, İİAB, perkütan karaciğer biyopsisi (radyolojik olarak biliyer patoloji saptandığında) Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015

Radyoloji BT PET-BT MRCP Endoskopik Ultrasonografi Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Otoimmün Pankreatit EUS * Olguların % 20-30 unda pankreas başında kitle benzeri görüntü ve kuyrukta atrofi * Peripankreatik LAP % 25 Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

Otoimmün Pankreatit ERCP Pankreas Ca da ana kanalın komplet obstrüksiyonu ve distalde dilatasyon (> 5 mm) Okazaki K Pancreas 2015

IgG4 ile ilişkili sklerozan kolanjit EUS * Safra yollarında kalınlaşma ve belirginleşme ERCP * sadece distal koledokta darlık (pankreas ca?) * intrahepatik ve proksimal safra yollarında darlık (PSK?) * hiler hepatik safra yollarında darlık (hiler kolanjiokarsinom?) Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

PSK ve IgG4 ile ilişkili sklerozan kolanjit PSK * tespih tanesi ve divertiküler görünüm * klinik olarak yavaş yükselen kolestatik enzimler * kolanjiokarsinom riski yüksek IgG4 ile ilişkili kolanjit * segmental daralma ve prestenotik dilatasyon * distal safra yollarını daha çok tutar * klinik olarak ani gelişen sarılık * kolanjiokarsinom riski düşük Jani N World J Gastrointest Pharmacol Ther 2015

BT

MR

PET Galium-67 PET * hastalık aktivitesi ve IgG4 seviyesi ile korele 18 F-FDG görüntüleme * hızlı görüntüleme ve iyi rezolüsyon Lauwyck J HJNM 2015 Saegusa H Pancreas 2003

Coronal (a.) and sagittal (b.) PET maximum intensity projection images show IgG4-related hypermetabolic lesions of the salivary glands (S), thyroid gland (T), bilateral hilar nodes (H), right middle pulmonary lobe (L), upper pole of the left kidney (K), pancreas (P) and prostate (PR). Nguyen VX JOP 2011

Fused axial PET/CT image shows diffusely hypermetabolic lesion of autoimmune pancreatitis (arrows). Nguyen VX JOP 2011

PET Faydası; * lokal hastalık yayılımı ve uzak organ tutulumunu gösterir * asemptomatik olgularda erken evrede olan tutulumlar * diğer inflamatuar hastalıklar ve maliniteden ayırım * maximum uptake bölgesi ideal biyopsi yeri * tedavi takibi veya relaps tespiti Lauwyck J HJNM 2015

Diğer inflamatuar hastalıklar ve maligniteden ayırım 15 Otoimmun pankreatit, 26 pankreas ca * Otoimmün pankreatitte tüm hastalarda, pankreas ca olanlarda 19/26 ( %73.1) tutulum * nodüler, homojen ve soliter tutulum ca lehine * longitüdinal, heterojen ve multipl tutulum pankreatit lehine * hiler LAP tutulumu ve diğer organlarda tutulum pankreatit lehine Ozaki Y J Gastroenterol 2008

Tedavi takibi Pre-treatment (a.) and post-corticosteroid therapy (b.) PET maximum intensity projection images show dramatic resolution of IgG4-related hypermetabolic lesions of the salivary/submandibular glands (S), hilar/mediastinal adenopathy (H), bilateral pulmonary lesions (L), pancreas (P), and portacaval and paraaortic adenopathy (A). The IgG4-related cholecystitis (G) has been resected. Nguyen VX JOP 2011

TANI

Tedavi Asemptomatik * watch-wait stratejisi (lenf nodu veya tükrük bezi tutulumu gibi sınırlı hastalığı olanlar) ama takip * safra yolu, böbrek, aorta, mediasten, retroperiton, mezenter gibi organlarda semptom verdiğinde geç olabilir * ileri evre hastalığın tedavisi zor * erken tanı ve tedavi önemli Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Acil tedavi Tedavi * geri dönüşümsüz hasarı önlemek Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015

Tedavi İleri evre fibrotik lezyonlar * fibrotik, burn-out lezyon * medikal tedaviye cevap az * kar/zarar oranı iyi değerlendirilmeli * cerrahi (fibrotik orbital psödotümör, sklerozan mezenterit) Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015

Medikal Tedavi Glukokortikoidler (Gcc) * ilk tedavi * çoğu olgu 2-4 hafta içinde cevap verir (% 86-99) * Japon yaklaşımı * 0.5-0.6 mg/kg/gün veya 30-40 mg/gün 2-4 hafta * 1-2 haftada bir 5-10 mg düşür * 2.5-5 mg/gün idame 6 ay-3 yıl Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Medikal Tedavi Glukokortikoidler * Mayo Clinic * 40 mg/gün 4 hafta * haftada bir 5 mg düşür (7 hafta) * toplam 11 hafta Glukokortikoid tedavisine cevabı değerlendirme (2/3) * klinik durumda düzelme (2-4 hafta) * serum IgG4 düzeylerinde anlamlı azalma * radyolojik bulgularda düzelme Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Medikal Tedavi Rekürrens ile oluşacak ataklar organ hasarını arttırabilir Gcc tedavi başlangıcında immünsüpresif ilaç eklenmesi * Japon doktorlar % 80 her hastada * Kore, Çin, Kuzey Amerika ve Avrupa doktorları gerekli hastada % 76 (hastalık aktivitesi nedeniyle Gcc dozu azaltılamazsa veya idamede diğer ilaçlar kullanılacaksa) Bir çalışmada diğer ilaçların eklenmesinin relaps-free survide etkili olmadığı bulunmuş Hart PA Gut 2013 Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015

Medikal Tedavi Diğer immunomodülatörler * Mikofenolat mofetil 750 mg 2X1 * Azatioprin 2-2.5 mg/kg/gün * Metotreksat * Siklosporin * Siklofosfamid Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Medikal Tedavi Rituksimab * etki mekanizması? * IgG4 üreten plazma hücrelerinin ve plazmablastların apoptozisi * glukokortikoidlere dirençli, jeneralize veya relaps olgularda iyi bir alternatif * tedavi sonu IgG4 düzeyi düşer Vasaitis L Eur J Int Med 2016 Pilot çalışma 30 hasta * bir gruba sadece rituksimab 2x1000 mg (15 gün ara ile) * diğer grupta 2 ay süre ile glukokortikoid kesilmemiş * hastaların % 97 sinde cevap alınmış Carruthers MN Ann Rheum Dis 2015

Medikal Tedavi Bortezomib * proteazom inhibitörü (plazma hücrelerinde apoptozis) * tekrarlayan akciğer IgG4 hastalığı Antifibrotik ilaçlar Antihistaminikler (alerjik IgG4 hastalığı) Tamoksifen Vasaitis L Eur J Int Med 2016

üreteral veya biliyer balon dilatasyonu ve stent yerleştirme endovasküler aort onarımı cerrahi girişimler Diğer Tedaviler radyoterapi (orbital psödotümör) Vasaitis L Eur J Int Med 2016

İdame Tedavisi Düşük doz Gcc veya diğer ajanlar Süre? Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016 Hart PA Gut 201

Relaps ve Tedavisi 1 yılda % 56, 2 yılda % 76, 3 yılda % 92 Hastaların % 38 inde Gcc dozunun azaltılması sürecinde Otoimmün pankreatitli hastalarda biliyer tutulum varlığında relaps riski % 30 fazla IgG4 ile ilişkili kolanjitte proksimal tutulumda (%65), distale (%23) göre risk fazla Relaps tedavisi * Gcc ilk seçenek * Gcc ile kombine tedavi Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016 Hart PA Gut 201

Uzun Dönem ve Takip Otoimmün pankreatit * Relaps sonucu kronik pankreatit, pankreatik kanal taşları (% 33-55), DM, steatore * malinite riski (mide, akciğer, prostat) Bazı olgularda IgG4 ile ilişkili kolanjit siroz ve portal hipertansiyona yol açabilir Takip * Klinik iyileşme * Görüntüleme takibi * Serum IgG4 düzeylerinde azalma * Laboratuvar testlerde düzelme * Sıklık? Khosroshahi A Arthritis & Rheumatology 2015 Vasaitis L Eur J Int Med 2016

Sonuç IgG4 ile ilişkili hastalıkların tanısında özellikle maligniteden ayırım önemlidir Organ hasarının önlenmesi için tanının hızla konulup tedavinin başlanması gereklidir Tedavide immünsüpresif ajanlarla iyi cevap alınmaktadır, ancak relaps tablosu açısından uyanık olunmalıdır