Onkolojide İlaç Etkileşimleri Prof Dr Gökhan Demir İstanbul Bilim Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
FARMAKOLOJİK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ FARMASÖTİK FARMAKOKİNETİK FARMAKODİNAMİK Genellikle parenteral yolla verilen drogların aynı anda verilmesiyle(çökme vs.) EMİLİM,DAĞILIM METABOLİZMA,ATILIM Farmakolojik etki düzeyindeki etkileşimler (sinerjizma-antagonizma)
İlaç Etkileşimi Antagonist Additif Sinerjistik
İlaç İstenmeyen Etkileri Yılda 2 milyonun üzerinde ciddi olgu Yılda 100,000 ölüm Dördüncü önde gelen ölüm nedeni Institute of Medicine, National Academy Press, 2000 Lazarou J et al. JAMA 1998;279(15):1200 1205 Gurwitz JH et al. Am J Med 2000;109(2):87 94
İlaç Etkileşimleri İlaç İstenmeyen Etkilerinin %3-5 ini oluşturur ABD de 6. önde gelen ölüm nedenini oluşturur Leape LL et al. JAMA 1995;274(1):35 43 RaschettiR et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959 963
Farmakogenomik
Neleri İnceler İlaç davranışını etkileyen genleri Kalıtsal farklılıkların ilaç metabolizması ve yanıtına etkisini Genetik farklılıklara bağlı ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamiklerinde oluşan değişiklikleri Kişinin genetik yapısının ilaçlara yanıtı nasıl etkilediğini araştırır
Aynı tanılı tüm hastalar Sanal görüntü
Aynı tanılı tüm hastalar Genotipleri farklı
Aynı tanılı tüm hastalar Alternatif tedavi Cevapsız, toksik Standard tedavi Cevaplı, nontoksik
Genetik Polimorfizim Genetik farklılıklardır. Single nükleotid polimorfizm (%90) Mikrosatellit tekrarları Ekleme/eksilme-(insersiyon/delesyon)
Genetik Polimorfizm GEN İLAÇ SONUÇ MGMT Temezolamid GBM etkinlik DPD 5-FU 5-FU toksisitesi UGT1A1 irinotekan Metabolizma ve toksisite ERCC1,GST platinum Tümör cevabı ve sağkalımda azalma SULT1A1 TMX Adjuvan sonuçları etkiler MTHFR MTX Toksisite riski artar
Antimetabolitler
Antimetabolitlerin Sinerjistik Etkileşimleri HO Klein, G. Demir. Modulationof 5-FU cytotoxicity byother cytostatic drugsand immunomodulators. EuropeanSchool of Oncology AdvancedCourseFrom the molecularbiology tot he bedsideoncology, 1999
Metotreksatve 5-FU Ardışık Uygulama Metotreksat hücrede purin de novo sentezini durdurarak N5, N10 metilen tetrahidrofolat düzeyini azalttır. dttp, dctp, ATP ve GTP düzeyleri belirgin şekilde düşer. hücrede fosforibozil pirofosfat (PRPP) düzeyini arttırır. Bu molekül biolojik reaksiyonlarda riboz ve fosfor atomu vericisi olarak rol oynamaktadır. Bu moleküler değişimler sonucunda 5-FU in tümör hücresi tarafından alınması artmakta, hücre içinde FdUMP ve FUTP ye dönüşümü de hızlanmaktadır. Metotreksatın bu biomodulatuar etkisinin ortaya çıkabilmesi için 5-FU den 6-24 saat önce uygulanması önerilmektedir.
Cisplatin ve 5-FU Cisplatin hücre içinde folat düzeyini arttırır. DNA hasarına yol açar ve DNA tamir enzimlerinin aktivitelerini engeller. Kombinasyon tedavisinde 5-FU in önce cisplatin nin ardından uygulanması sinerjistik etkileşimi sağlar
Hidroksiüre ve 5-FU Hidroksiüre ribonukleotid reduktazı inhibe eder. Böylece nukleotidlerin deoksiriboz formlarına indirgenerek DNA sentezine katılmaları engellenir. Özellikle 5-FU ile birlikte uygulandığında DNA tamir mekanizmlarını baskılayarak 5-FU in etkisi arttırdığı gösterilmiştir
Fenitoin ve Floropirimidinler Fenitoin kullanırken kanser tedavisi nedeniyle floropirimidin başlanan hastalarda akut fenitoin toksisitesi bildirilmiştir. Vaka sunumu olarak hem 5-FU, hem UFT, hem de kapesitabin alan hastalarda benzer toksik tablolar bildirilmiştir. Hayvan çalışmaları ile araştırılan toksisite mekanizması olarak 5-FU ya bağlı karaciğerde total p450 düzeyinin azalması ve NADPH sitokrom C reduktaz enziminin baskılanması gösterilmektedir. Hayvan deneylerinde 5-FU fenitoin klirensini % 70-75 oranında azaltmaktadır.
Dipridamol ve Antimetabolitler Dipridamol bir nukleozid transport inhibitörüdür bu nedenle tüm antimetabolitlerle çeşitli şekillerde etkileşimi bildirilmiştir. Dipridamol 5-FU in plazma konsentrasyonunu yükseltir. Hücre kültür ve hayvan deneylerinde dipridamol 5-FU in etkisini sinerjistik olarak arttırmaktadır. Temel etki mekanizması olarak FdUMP ın hücreden dışarı kaçışının engellenmesi ileri sürülmektedir Dipridamol altında 5-FU in DNA ve ya RNA ya daha fazla integre olduğu gösterilememiştir.
Soruvudin ve Floropirimidinler Japonya da 1998 yılında ruhsat alan bir antiviral olan soruvidin (SRV) ruhsat alımı sonrası 40 gün içinde birlikte 5-FU ve ya UFT kullanılan 18 hastada ani ölüme yol açmıştır. Soruvidinin floropirimidinleri yıkan temel enzim olan dihidropirimidin dehidrogenaz enzimini (DPD) bloke ederek toksisiteye ve ölümlere yol açtığı tespit edilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanılması ölümcül sonuçlara yol açabildiğinden yasaklanmıştır
Warfarinve 5-FU Hayvan çalışmalarında 5-FU uygulamasının warfarinklirensini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. Beş hasta üzerinde yapılan bir klinik araştırmada da 5-FU tedavisi sırasında %18-74 arasında değişen warfarindoz azatlımı gereksinimi belirlenmiştir. Kemoterapi altındayken warfarinbaşlanan ya da warfarin almaktayken kemoterapi başlanan hastalarda tedavinin ilk birkaç haftası çok dikkatli olunması ve sık INR takipleri ile warfarindozunun ayarlanması önerilmektedir.
Topoizomeraz İnhibitörleri Prof. Dr. N. Faruk AYKAN Denizli - 26 Kasım 2004
Topoizomeraz İnhibitörleri Topo-I İnhibitörleri Camptothecin ler: 9-AC Irinotecan Topotecan Topo-II İnhibitörleri Podofilotoksinler: Etoposide Teniposide Antrasiklinler: Doxorubicin Epirubicine Daunorubicin
Topoizomeraz İnhibitörleri Topo-I İnhibitörleri Camptothecin ler: 9-AC Irinotecan Topotecan Topo-II İnhibitörleri Podofilotoksinler: Etoposide Teniposide Antrasiklinler: Doxorubicin Epirubicin Daunorubicin
Irinotecan (CPT-11) CYP3A4 CPT-11 SN 38 CE UGT1A1 İnaktif İnaktif
Irinotecan (CPT-11) CYP3A4 CPT-11 SN 38 CE UGT1A1 Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin St John s wort İnaktif İnaktif
Irinotecan (CPT-11) Ketoconazole Troleandomycin CYP3A4 CPT-11 SN 38 CE UGT1A1 İnaktif İnaktif
Irinotecan (CPT-11) CYP3A4 CPT-11 SN 38 CE UGT1A1 Valproic Acid Loperamide? İnaktif İnaktif
Irinotecan (CPT-11) Fenobarbital Fenitoin St John s wort Aktivite Ketoconazole Troleandomycin Valproicacid Loperamide? Aktivite ve Toksisite Profilaktik Loperamide önerilmez!
5-FU (Faz III) Irinotecan(CPT-11) SinerjikKombinasyonlar Bolus 5-FU (IFL) Aktif, Toksik! Bolus+CI 5-FU (FOLFIRI) Aktif, tolerabl CDDP (Faz II, III) Mide Ca Aktif, Toksik! SCLCa Aktif, tolerabl Carboplatin(Faz I) VP-16 (Faz I) Toksik! Docetaxel(Faz I)
Topotecan Sinerjik Kombinasyonlar CDDP VP-16 Carmustine Melphalan Vincristine Paclitaxel G-CSF Toksik! (SEPSİS) Doku kültürlerinde Toksik
Topotecan Antagonist Kombinasyonlar Antimetabolitler 5-FU MTX ARA-C Gemcitabine 6-MP
ETOPOSIDE Warfarin VP-16 Warfarin Plazma proteini Warfarin Warfarin Antikoagülan etki
Etoposide ve CYP3A CYP3A4 Etoposide Çocuklarda ALL de uzun süreli antikonvülzankullanımı sonucu Nükslerdeartma, GSK ve OSK da azalma! Lancet2000 Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin Carbamazepine St John s wort İnaktif Tercih edilecek Antikonvülzanlar: Valproic Acid Diazepam Gabapentin
Etoposide Sinerjik Kombinasyonlar CDDP 5-FU Carmustine Lomustine CTX ADR Vinblastine Vincristine Kİ Toksisitesi P. Nöropati
Antrasiklinler ve CYP ADR, EPR Antikonvülzan İlaçlar Fenobarbital Fenitoin Carbamazepine St John s wort CYP3A4 İnaktif Tercih edilecek Antikonvülzanlar: Valproic Acid Diazepam Gabapentin
Antrasiklinler Kardiyotoksik Kombinasyonlar Paclitaxel (Faz III) Trastuzumab (Faz III) CTX Dolasetron (Anzemet ) Kalsiyum kanal blokerleri
Antrasiklinler Kardiyotoksik Kombinasyonlar QT intervalini uzatan ilaçlar: Antiaritmikler Antibiyotikler (makrolid, kinolon) Antidepressanlar Fenotiazinler Tamoksifen Dekonjestanlar (psödoefedrin) Ondansetron
Antrasiklinler ve Paclitaxel T A A T Toksik! Min. 4 saat olmalı! (4-24 saat) Diğer Öneriler: A < 50 mg/m 2 T 24 saat infüzyon olmalı! Semin Oncol. 28(4 Suppl 12):15-23, 2001
Antrasiklinler ve Trastuzumab KalbYetmezliği Ciddi KY AC : % 7-8 % 3 AC+HER : % 27-28 % 16 HER : < % 1 HER (önce A) : % 7 Kardiyotoksisitemekanizması? Kalbtede HER2 reseptörleri var; protektif? N Engl J Med 15;344(11):783-92, 2001
TAKSANLARIN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Paklitaksel ve Gemsitabin Gemsitabin paklitaksel ugulandıktan hemen sonra veya 24 saat sonra verilince antagonistik etki var 48 saat sonra verilince sinerjistik etki var
Paklitaksel ve Cisplatin Hücre kültürlerinde paklitakselin önce verilmesi arkasından cisplatinin verilmesi gerektiği gösterilmiştir Cisplatin paklitakselden önce verilince antagonistik etki var Cisplatin paklitakselden önce verilince hayvanlarda toksik ölüm olmakta Önce paklitaksel kullanımında sinerjistik etki oluşmakta
Paklitaksel ve Karboplatin Karboplatinle paklitaksel arasında sinerjistik etki vardır Karboplatinin önce verilmesi hayvanlarda toksik ölüme yol açmıştır Kemik iliğindeki megakaryoblast hücre serilerinde antagonistik bir etkileşim göstermektedir
Paklitaksel ve İfosfamid İfosfamid paklitakselden önce verilince antagonistik etki var paklitaksel 24 saat önce verilirse aditif veya sinerjistik etki var
Antimetabolitlerle taksanlar Metotreksat: paklitakselden önce verilince sinerjistik etki var sonra verilince antagonizm var Premetrekset: paklitaksel birlikte verilince antagonistik etki premetreksed 24 saatte verildikten sonra 24 saat paklitaksel verilmesi sinerjistik etki
Antimetabolitlerle taksanlar 5 FU: paklitakselden önce verilince veya birlikte verildiği zaman sitotoksik etki azalmakta paklitakselden sonra verilince sinerjistik toksisite elde edilmiştir
Paklitaksel Vinorelbin paklitakelden önce verilmesi sinerjistik etki yapar birlikte verilince veya paklitakselden sonra verilince antagonistik etki var Vinblastin paklitakselle birlikte uygulanınıca antagonistik etki var vinblastinden sonra paklitaksel verilmesinde sinerjistik etki var
Paklitaksel Paklitakselbleomycinden bir saat sonra verilince sitotoksik etkide artış var In-vitro etoposide ile paklitaksel arasında antagonistik etki bulunmuştur Paklitaksel-topotekandüşük oranda sinerjistik etki gösterir
Paklitaksel Herceptin ile dosetaksel arasında sinerjistik etki saptanmasına karşılık paklitaksel ile aditif etki bulunmuştur COX-2 inhibitörü olan celecoxib karboplatin ve paklitakselin etkinliğini arttırmakta
Dosetaksel Etoposide ile antagonistik Cisplatin ile aditif Karboplatinle sinerjistik Vinorelbine ile sinerjistik
Docetaxel Dosetaksel Epirubisinin AUC değerini arttırmıştır Epirubisin docetaxelin farmakokinetiğine etki etmemekte
Docetaxel Dosetaksel Capecitabine ile docetaxel ve paclitaxel arasında farmakokinetik bir etkileşim saptanmamıştır Docetaxel timidilat fosforilaz enzim düzeyini arttırarak Capecitabinin etkinliğini arttırmaktadır
Docetaxel Dosetaksel gemcitabinden sonra verilince antagonistik etki gemsitabinden önce verilince sinerjistik etki
Docetaxel Dosetaksel Ketakonozolun dosetaksel üzerinde anlamlı farmakokinetik değişikliğe neden olmadığı gösterilmiştir. Herceptin ile dosetaksel arasında sinerjistik etki
Bitkisel İlaçlar
FDA nın Zararlı Bitkiler Listesi Madde Yohimbin (Corynanthe johimbe) Katırtırnağı (cytisus scoparious) Büyüotu- boruotu (datura stramonium) Dipteryx odorata Papaz kulağı İbni sina otu (eupatorium purga) Potensiyel etkileşim Yohimbin isimli toksik alkoloidi içerir. Erkeklik gücünü artıran karışımlarda kullanılmış Toksik olan spartein, isospartein, hydroksityramin ve diğer alkoloidleri içerir. Atropin, hyosyamin ve scopalamin gibi alkoloidleri içerir. Yasadışı uyuşturucudur. Zehirlidir. Kumadinin hammaddesi olan kumarin içerir. Yüksek doz alımları kanamaya neden olabilir. Aşırı laksatif ve purgatif. Katartik ve purgatifdir. Aşırı alımı hiperkatarismle sonuçlanır.
FDA nınzararlı bitkiler listesi FDA nın Zararlı Bitkiler Listesi Madde Siğilotu, aygünçiçeği, bozot (heliotropium eropaeum l.) Banotu (Hyoscyamus niger) Boruçiçeği (ipomoea) Lobelia inflata Adamotu kökü (mandagora officinarum) Potensiyel etkileşim Zehirli bir bitki. Karaciğer hasarı yapan alkoloid içerir Hyoscyamine, scopalamin ve atropin gibi alkoloidleri içerir. Purgatif bir reçine içerir. Ayrıca lyseric acid içerir ancak LSD den çok daha az potensiyel. Nikotinin akrabası olan lobeline içerir ve bunun için bitkisel sigara biraktırma karışımlarında kullanılır. Astım krizlerinde kullanılmış ancak çok kusturucu. Zehirlidir. Belladonna benzeri olan hyoscyamine adlı alkoloidi içerir.
FDA nın Zararlı Bitkiler Listesi FDA nınzararlı bitkiler listesi Madde Podophyllum petatum Yaban yasemin solanum dulcamara) Sanguinaris canadensis Küçük cezayir menekşesi (vinca major) Ökseotu (viscum flavescens) Potensiyel etkileşim Zehirlidir. Podophyllotoxin içerir. Etoposid ve teniposid gibi kanser kemoterapi ilaçlarının esasını teşkil eder. Yerli amerikalılar tümör tedavisinde kullandıkları gibi intihar amaçlıda kullanmışlar. Zehirlidir. Solanin adlı toksik bir alkoloid yanısıra solanid ve dulcamarin içerir. Sanguinarine gibi zehirli alkoloidleri içerir. Az dozlarda oral bakterileri öldürdüğü için dişmacunlarında kullanılmış. Vinblastine ve vincristine içeren zehirli bir bitkidir. Vinkaalkoloidlerinin esasını teşkil eder. Beta-phenylethylamin ve tyramin içerir. Şifacılar tarafından artrit, kanser ve hipertansiyonda kullanılmış. Zehirlidir.
Onkolojide İlaç Etkileşimleri Pamukkale 26-28 Kasım 2004 www.druginteractions.com www.epocrates.com