Dermatolojide Klinik Araştırmaya Giriş:

Dermatolojide Klinik Araştırmaya Giriş: MedicReS Accredited Continuous Medical Education Credit - 6 MACMEC TASARIM ANALİZ YAYIN Scientific Director: Prof. Dr Arzu KANIK MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved www.medicres.org

KURSLARDA KULLANILAN EĞİTİM ve Eğitim Sistemi SERTİFİKA SİSTEMİ Kurslarda tam öğrenmeye dayalı, yetişkin eğitimi sistemi ve online uygulamalı bir eğitim modeli kullanılmaktadır. Bu sistemde ilgili web sayfası üzerinden katılımcılar eğitim materyallerine ve hesaplama, yorumlama araçlarına internet üzerinden erişebilmektedirler. Sınavlar ve geri bildirimler online olarak kurs esnasında katılımcılardan alınmaktadır.

Eğitimin İçeriği Eğitimlerde MedicReS İyi Biyoistatistik Uygulamaları Standartları gereği %50 Tasarım, %30 Veri Analizi ve %20 Raporlama teknikleri hakkında konular işlenmektedir. Eğitimlerin sonunda verilecek ve uluslararası geçerli olan MedicReS sertifikası akredite edilen kursumuzun adıyla Introduction to Clinical Research: Planning Analyzing Reporting kursu tamamlayan tüm katılımcılara verilecektir. MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved

Eğitim Materyalleri Kurslarda kullanılan eğitim materyallerinin içerikleri MedicReS in GBP standartlarına ve GMR Çekirdek eğitim müfredatına uygun olarak Recordati Firması sponsorluğunda gerçekleşen eğitimler için özel olarak hazırlanmıştır. Tüm materyaller kurs katılımcıları ile paylaşılmaktadır. MedicReS Copyright 2015 - All Rights Reserved

Gerekli Linkler Kurs notları http://www.e-picos.com/docs.php oturum öncesi ve sonrası sorular http://www.e-picos.com/poll.php oturum sonrası geri bildirim formu http://www.e-picos.com/fb.php

MedicReS Eğitimleri Türkiye Temsilciliği Profesyonel Eğitim ve Yönetim Ekibi AEK Araştırma Eğitim Kuruluşu, Technoscope, Turkey Burçin AKICIER, MedicReS Türkiye ve MENA Ülkeleri Genel Koordinatörü E. Arzu Kanık, Ph.D Bilimsel Koordinatör, Profesör, Biyoistatistik Sema E. Ertürk, MSc, Biyoistatistik A. Ayça Özdemir, Biyoistatistik Uzmanı Nihan Özel, Biyoistatistik Uzmanı V. Bennu Özcömert, Biyoistatistik Uzmanı Leyla Bahar, MD, Ph.D, Medikal Danışman M. Berkan Biçer, Elektrik & Elektronik Yüksek Mühendisi, IT Danışman

iletişim arzukanik@medicres.org burcin.akicier@medicres.or g http://turkey.mestacon.com/

Receiving Consultation from Medical Statistics and Consultancy Services http://turkey.mestacon.com/akademik-destek.html Biyoistatistik açıdan profesyonel makale değerlendirme sistemi Tezler İÇİN İSTATİSTİK DANIŞMANLIK ve ANALİZ

Klinik Araştırmalarda Gerekli Minimum Örneklem Genişliğinin Önceden Tahmin Edilmesi En az kaç kişi ile çalışılması gerekmektedir?

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Değişken Tipleri ve Tek Değişkenli İstatistiksel Analizler

İfade Ediliş Şekillerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Sayısal (Kantitatif, Nicel) değişkenler Sözel (Kalitatif, Nicel) değişkenler

Ölçek Tiplerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Nominal (sözlü) Ordinal (sıralı) Interval Eşit Aralıklı Ratio Eşit Orantılı

Elde Ediliş Şekillerine Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması 1) Sürekli Değişkenler ( ölçümle elde edilen : interval - ratio ) 2) Kesikli Değişkenler ( sayılarak elde edilen ) 3) Sıralanmış ( ordinal ) Değişkenler 4) Sınıflandırılmış ( nominal ) Değişkenler Sadece iki kategorisi olan sınıflandırılmış değişkenlere BINARY değişken denir. Evet- Hayır Var-Yok Kadın-Erkek vb.

Kullanım Amacına Göre Değişkenlerin Sınıflandırılması Bağımlı Değişken Bağımsız Değişken 0-15 yaş arasındaki çocuklarda yaş arttıkça boy uzunluğu artmaktadır.

Tek Değişkenli İstatistiksel Yöntemler* Birinci değişken İkinci değişken Konu İlgili test Sürekli (atım hacmi) Sürekli(yaş) Doğrusal ilişki var mı? Korelasyon ve regresyon katsayısı (r) Sürekli (atım hacmi) Kategorik(cinsiyet) Grup ortalamaları arası fark mı? Sürekli (ilaç öncesi ejeksiyon fraksiyon) Sürekli (ilaç sonrası ejeksiyon fraksiyon) Farkların ortalaması sıfır mı? Student t testi Paired t testi Sürekli (kan değerleri) Kategorik (hastakontrol-sham) Grup ortalamaları arası fark var mı? ANOVA Kategorik (aritmi var/yok) Kategorik(cinsiyet) Cinsiyetten bağımsız mı? Ki-kare / Fisher Exact Testi Kategorik ( anjina var/yok) Hiper tansiyon tedavi öncesi Sürekli (Hastanede yatış süresi) Kategorik ( anjina var/yok) Hiper tansiyon tedavisi sonrası Kategorik (Kalp yetmezliği var/yok) N<30 *Bağımlı ve bağımsız değişkeni birer tane olan Tedavi öncesi sonrası anjina oranlar ı değişti mi? Yatış süresi rank ortalamaları (medyan) farklı mı? Mc Nemar testi Mann Whitney U testi

Intra-observer and inter-observer reliability Yöntem karşılaştırma çalışmalarında ya da uyum çalışmalarında, uyum düzeyini belirlemek amacıyla yapılırlar. Birinci değişken İkinci değişken Konu İlgili test Sayısal Sayısal İki veya daha fazla Doktorlar arası uyum (ilaç öncesi-ilaç sonrası) Sayısal Sayısal İki Doktor arası uyum (ilaç öncesi-ilaç sonrası) Sayısal Sayısal İki ölçüm arasındaki uyum (iki metot) Intraclass Correlation Coefficient (ICC) Concordance Correlation Coefficient (CCC) Bland Altman Yöntemi Kategorik Kategorik Doktorlar arası uyum Cohen s Kappa

Çoklu Veri Analizi vs Çok Değişkenli Çoklu veri analizi (multiple) Birden çok bağımsız değişken Çoklu regresyon Cox regresyon Logistik regresyon Çok değişkenli veri analizi (multivariate) Birden çok bağımlı değişken MANOVA MANCOVA Discriminant Çok değişkenli Regresyon

Örneklem Genişliği Klinik araştırmalar - Hayvan deneyleri - Saha araştırmaları Yeterli büyüklükteki örneklem genişliğinin araştırmalara başlamadan önce tahmin edilmesi gerekmektedir. NEDEN? Etik kurullar Bilimsel yeterlilik - Geçerlilik Ekonomi Zaman Emek - İşgücü

Örneklem Genişliği Belirleme Aşamaları Esas sonuç değişkenin (primary outcome) tipi Oran mı? (% Tedavi başarısı, % Komlikasyon, %Mortalite) Ortalama mı? ( PSA, Kolesterol, Diastololik kan basıncı) I. Tip hata (%5,%1) II. Tip hata (%20-%5) Etki Büyüklüğü

Hipotez Bilimsel araştırmalarda araştırmacının araştırmak istediği konuya ilişkin fikirlerinin bilimsel yöntemlerle test edilebilir cümlelere dönüştürülmesine Hipotez denir.

Basit Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 0 : T P H 1 : T P H 1 : T P Superiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından üstün değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha üstündür.

Bileşik Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 1 : T P İki ilaçtan herhangi birinin diğerinden daha aşağı olmadığını gösteren bir deney tasarımıdır Non Inferiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötüdür. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötü değildir.

Eşdeğerlik Testi Yeni ve standart ilaç arasındaki farkın klinik olarak anlamlı olmadığını göstermek için düzenlenen bir hipotez türüdür. H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğer değildir. H1: Ateloskleroz tedavisinde B ilacı ve A ilacı eşdeğerdir.

BİLİNMİYOR H H 0 1 : : A A B B HİPOTEZ TESTİ SONUCU ARAŞTIRMACININ VERDİĞİ KARAR Gerçekte H0 DOĞRU (A tedavisi B ile aynı) H0 KABUL Doğru Karar (1-α) H0 RED 1. TİP HATA α Gerçekte H0 DOĞRU DEĞİL 2. TİP HATA β Doğru Karar (1-β) (GÜÇ)

Testin Gücü (1- ) Bir denemenin aynı koşullar altında tekrarlanması halinde gerçekte fark olan durumlarda reddedilen kontrol hipotezi oranını gösterir. Yani araştırma sonucunun gerçekte var olan bir farkı bulabilme gücüdür. En az %80 olması istenir. Aynı koşullar altında yürütülen 100 denemenin 80 tanesinde gerçekte doğru olmayan Ho hipotezinin red edilmesi beklenir.

Etki Büyüklüğü İki grup ortalaması veya oranları arasında klinik olarak önemli kabul edilebilecek minimum fark Buna kim karar verecek? A tedavisi altında olan hastaların 10 gün sonra kolesterol miktarlarındaki değişim 10mg/dl olsun, B tedavisi için bu miktar 8 mg/dl olsun. Burada etki büyüklüğü 2mg/dl Bu fark klinik anlamlı mıdır? Bu farkı en az %80 power ile istatistik anlamlı bulacak bir araştırma planlamaya gerek var mı? A ve B arasında kolesterolü düşürme başarısı bakımından klinik olarak önemli kabul edilecek en düşük fark mesela 10mg/dl dir denilebilir mi?

Etki büyüklüğü

İstatistik Anlamlılık ve Klinik Anlamlılık İstatistiksel anlamlılık,saptanan farkın şansa bağlı olma ihtimalinin oldukça az olduğu anlamına gelir. Klinik anlamlılık, basitçe istatistiksel olarak anlamlı ya da DEĞİL, fakat ortada klinik olarak önem taşıyan bir farkın olması olarak tanımlanabilir.

İstatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanan bir etki küçük olabilir ve klinik anlamlılığı olmayabilir. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı

Klinik olarak anlamlı mı???

Bunun tersine düşük örnek genişliğinden dolayı α=0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etki, önemli bir klinik etki yaratıyor olabilir. Bu noktada anlamlılığın olmaması etkinin olmadığını değil, etki olduğunu söylemeye yetecek kanıt olmadığını gösterir. 33

İstatistiksel anlamlılığın klinik noktada yetersiz kalmasından dolayı araştırıcılar klinik olarak önemli olabilecek etkiyi araştırma öncesinde belirlemelidir. Daha sonra güç analizi yapılarak örnek genişliği saptanmalıdır. Böylece araştırmada önceden belirlenmiş klinik ölçüt bakımından istatistiksel anlamlılık saptanırsa bu hem istatistiksel hem de klinik anlamlılığı gösterecektir. 34

Gerekenden az sayıda denekle çalışmak güvenilir olmayan sonuçlar ortaya çıkarır, çalışmanın bilimsellik özelliğini bozar ve çalışmada önemli klinik bulguları görmeyi etkiler. P>0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı değildir

Gerekenden fazla sayıda denekle çalışmak kaynakların gereksiz tüketimine yol açar, çalışmaya ek bir özellik katmaz. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı 36

I. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Anlamlılık seviyesinin belirlenmesi ( I.tip hatanın maksimum değeri) Uygun test istatistiğinin belirlenmesi Çoklu karşılaştırma yöntemleri

II. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Örneklem genişliğini önceden belirleme aşamasında Testin gücünü belirleyerek Etki büyüklüğünden yararlanarak

İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği H 0 : μ A μ B H 1 : μ A μ B İki muamele grubu arasında fark olup olmadığı test ediliyor. Muamele gruplarından biri kontrol grubu olabilir.

İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği Grup ortalamaları ve standart sapmaları I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

MedicReS E-PICOS Steps Quick information extracts from the article Purpose: Population: Yetişkinlerde düşük düzeyli aknenin tedavisinde günlük 5 mg Isotretinoin uygulamasının etkinlğinin değerlendirmesi. Yeni Zelanda lı büyük şehirlerden, yaş aralığı 25-55 olan kadın ve erkekler Patient: Participants: Power: 0.80 P value: Protocol: Acne Vulgaris saptanan olan yetişkinler En az üç aydır düşük düzey aknesi olan yetişkinler(grade 2 ve üstü olanlar,hamileler, emzirenler vs. alınmamış). α=0.05 ITT, PP Intervention: 1. Grup32 hafta boyunca günlük 5 mg Isotretinoin ve 2. Grup ise ilk 16 hafta placebo devamındaki 16 hafta boyunca günlük 5 mg Isotretinoin uygulaması Controls : Covariate : Outcome: Outputs: Study Design: Placebo, placebo+5mg Isotretinoin, 32 hafta ve 16 hafta karşılaştırılması Başlangıç ölçümleri Dermatology Life Quality Index(DLQI), Akne Lezyon Sayıları Isotretinoin, akne lezyonlarında düşüş göstererek minmum yan etkiyle dermatolojik yaşam kalitesini geliştirmiştir. Randomize, 16. Haftaya kadar çift kör, placebo kontrollü, parallel grup Sample Size: 60 hasta, ITT de 58, PP de 46 kişi kalmıştır. Summary Statistics Mean, Std. Dev., Paired T Test, ANCOVA Statistical Software SAS version 9.2 Submitting JEADV 2014, 28, 747 754

Örnek Çalışma Hipotez ; isotretinoin 5mg vs placebo (16 hafta) sonunda akne lezyon sayılarında klinik anlamı bir azalma olduğunda bu çalışma sonuçlarının %5 1. Tip hata ve en az %80 güç ile istatistik anlamlı olabilmesi için gruplarda en az kaç kişiyle çalışmak gereklidir? Akne lezyon sayılarında klinik anlamlı azalma nedir?

Çalışma incelendiğinde Tablo 2. den yola çıkılarak başlangıçta akne lezyon sayısı ortalama 10.6 standart sapması 7.7 olan bir grupta tedavi klinik olarak etkilidir diyebilmek için lezyon sayısı en az ne kadar azalmış olmalıdır? Örneğin 17. hafta sonunda lezyon sayılarında en az %50 azalma olması klinik anlamlı ise örneklem genişliğini hesaplayalım.

İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği H 0 : π 1 π 2 H 1 : π 1 π 2 Bağımsız iki örneklemden hesaplanan oranlar arasında fark olup olmadığı test ediliyor. İki muamele grubu arasında istenen özelliğin oranına etki bakımından farklılık olup olmadığı inceleniyor.

İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği Birinci ve ikinci örnekleme ait oranlar I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

Örnek Çalışma Aynı çalışma yan etki bakımından değerlendirelcek olsa örneğin bu çalışmada tedaviye bağlı orta düzey bir yan etki bildiriminde bulunan hasta oranları Tablo 4 de Isotretinoin grubunda % 62.1 plasebo grubunda %36.7 olarak verilmiştir. Bu iki oran arasındaki fark kaç kişinin yer aldığı bir randomize kontrollü çalışmada istatistik anlamlı bulunur?

Bu çalışmada gruplarda 58 kişi vardı ITT olarak değerlendirme yapıldığında PP olarak değerlendirme yapıldığında 46 kişi var. Bu iki tip protokole göre sonuçlar değişebilir.

Power (1-β) %80 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0,1 1240 1560 2340 0,2 310 390 585 0,25 198 250 374 0,3 138 173 260 0,4 78 98 146 0,5 50 62 94 0,6 34 43 65 0,7 25 32 48 0,75 22 28 42 0,8 19 24 37 0,9 15 19 29 1* 12 16 23 1,25 8 10 15 1,50 6 7 10 1,75 4 5 8 2 3 4 6 2,5 2 2 4 3 1 2 3

Power (1-β) %90 α=0,10 α=0,05 α=0,01 0,1 1720 2100 2980 0,2 430 525 745 0,25 225 336 477 0,3 191 233 331 0,4 108 131 186 0,5 69 84 119 0,6 48 58 83 0,7 35 43 61 0,75 31 37 53 0,8 27 33 47 0,9 21 26 37 1* 17 21 30 1,25 11 13 19 1,50 8 9 13 1,75 6 7 10 2 4 5 7 2,5 3 3 5 3 2 2 3

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Araştırma Tasarımları

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Bilimsel Araştırmalarda Hata Bilimsel Hatalar Rasgele Hata (Deneme Hatası) (Örnekleme Hatası) Sistematik Hata (Yanlılık) (Bias) Hipotez Testinde Bilimsel Karar Hataları Tip I hata Tip II hata Çoklu Karşılaştırma Hataları

Niye araştırmaları ve verileri register ediyoruz!!! Bilimi kendimizden korumak için Verileri değiştirmek, silmek Veri uydurmak Sonuçları değiştirmek Verileri sonuçları değiştirecek şekilde gruplamak Fark bulunmayan değişkenleri çalışmadan çıkarmak Çalışmanın amacını değiştirmek

Standart sapma vs Standart hata

Standart Sapma s (X n tane verinin bulunduğu sürekli bir değişkene ait verilerin her birinin grup ortalamasından olan farkının karelerinin ortalamasının kareköküdür. Standart sapma s ya da SD ile gösterilir. Varyansın kareköküne eşittir. Verilerin değişimin bir ölçüsüdür. n 1 X) 2

Standart hata http://onlinestatbook.com/stat_sim/sampling_dist/index.html X 1 X 2 SE SD n X K

Rasgele Hata - Sistematik Hata

Rasgele Hata - Sistematik Hata

Klinik Denemelerde Yanlılıkların Sınıflandırılması 1. Literatür İnceleme (5) 2. Çalışma Düzeni (53) 3. Çalışmanın Yürütülmesi (9) 4. Veri Toplama (57) 5. Analiz (26) 6. Sonuçların Yorumlanması (8) 7. Yayınlama (6) M.T. Dorak (2005) http://www.dorak.info/

MedicReS Tanımı En Güçlü Kanıt Nedir? Etik & Yansız ve Güçlü

Randomizasyon Her bir deneğin tedavilerden veya muamelelerden herhangi birini alma olasılığı eşittir. İki grup varsa bu olasılık %50, üç grup varsa %33.3,

Körleme Körleme Yok (Open Label) Tek Kör (Single Blind) Çift Kör (Double Blind) Üçlü Kör (Triple Blind)

Sağlık Bilimlerinde Bilimsel Araştırma Tasarımları Good Medical Research

Araştırmanın Ham Verilerle Yapılıp Yapılmadığına Göre; Birincil Çalışmalar İkincil Çalışmalar Derlemeler Sistematik Derlemeler Sistematik Derleme ve Meta Analizleri

Araştırmada Canlı Bedeninin Tamamının Kullanıp Kullanılmadığına Göre; In Vitro In Vivo

Araştırmada Verinin Toplandığı Materyale Göre: Hayvan Deneyleri Klinik Denemeler Toplum Araştırmaları

İstatistiksel Bir Hipotez İçerip İçermemesine Göre: Tanımlayıcı Analitik Vaka Sunumu Vaka Serisi Vaka Kontrol Kohort Kesitsel Karşılaştırmalı Vaka Serileri Nested Case Control

Karşılaştırma/Kontrol Grubu Kullanım Durumuna Göre: Kontrol Yok Plasebo Kontrollü Aktif Kontrollü Kendisi Kontrollü Dış Kontrollü Matched Kontrollü Rasgele Kontrollü

Randomizasyon Yapılıp Yapılmadığına Göre : Tam Randomize Yarı Randomize Randomize Olmayan

Körleme Yapılıp Yapılmadığına Göre : Open Label Tek Kör Çift Kör Üç Kör Çalışmalar

Verilerin Toplandığı Merkez Sayısına Göre Tek Merkezli Çok Merkezli Çalışmalar

Çalışmanın Verilerinin Çalışmaya Başlandığında Toplanmış Olup Olmamasına Göre: Arşiv Çalışmaları (Her Retrospektif Çalışma Arşiv Çalışması Değildir) Prospektif Çalışma (Veriler Henüz Toplanmadı)

Araştırmanın Zaman Eksenindeki Durumuna Göre: Şimdi Başlayıp Gelecekte Devam Eden Çalışmalar ( İleriye Dönük) Belirli Bir Zaman Dilimini Kapsayanlar (Kesitsel) Şimdi Başlanıp Geçmişe Uzanan Çalışmalar (Geriye Dönük) Kısa Süreli Takip Uzunlamasına Takip

Araştırmaya Konu Olan Hastalığın ve Maruziyetin Zaman Eksenindeki Durumuna Göre: Araştırma anında hastalık henüz bilinmiyor, maruziyet biliniyor, ancak maruziyet geçmişte başlamış: (retrospektif cohort )

Randomize Kontrollü Denemeler Tasarımına Göre: Paralel düzen Crossover düzen Factorial düzen N of 1 Zelen Wennberg's düzeni

Örneklem Büyüklüğü ve Belirleme Yöntemine Göre: Mega Trial Sequential Trial Fixed Size Trial

Yürütme Kurallarına Göre: Çalışmadan ayrılanlar için Protokol değişikliği için ITT Per Protocol Traditional Design Adaptive Design ITT randomizayon sonrası hasta hangi gruba atanırsa çalışma bitene kadar olan süreçte çalışmadan ya da grubundan ayrılırsa bile ilk atandığı grupta varmış gibi veri analizi yapılır. PP ise ayrılanlar düşüldükten sonra gruplarda kalan hasta sayıları üzerinden veri analizi yapılır.

Translational Research

İlaç klinik araştırmalarda fazlar a) Faz I: Araştırma ürününün farmakokinetik özelliklerinin, toksisitesinin ve vücut fonksiyonlarına etkisinin tespit edilebilmesi için, araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş yeterli sayıda sağlıklı gönüllüye veya sağlıklı gönüllülerde çalışılmasına imkân olmayan durumlarda hasta gönüllülere uygulanmak suretiyle denendiği klinik araştırma safhasıdır. b) Faz II: Araştırma ürününün; terapötik doz sınırlarının, klinik etkililiğinin ve emniyetinin araştırılması amacıyla, araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş yeterli sayıda gönüllü hastaya uygulanmak suretiyle denendiği klinik araştırma safhasıdır.

İlaç klinik araştırmalarının safhaları-2 c) Faz III: Araştırma ürününün; araştırmanın niteliğine ve mahiyetine göre seçilmiş, yeterli sayıda gönüllü hastaya uygulanarak; etkinliği, emniyeti, yeni bir endikasyon araştırması, farklı dozları, yeni veriliş yolları ve yöntemleri, yeni bir hasta popülasyonu ve yeni farmasötikşekiller yönünden denendiği klinik araştırma safhasıdır. d) Faz IV: Türkiye de ruhsat almış ürünlerin onaylanmış endikasyonları, izinli ürünlerin ise önerilen kullanımlarına yönelik emniyetinin ve etkililiğinin daha fazla incelenmesi veya yerleşik diğer tedavi, ürün ve yöntemlerle karşılaştırılması için fazla sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilen klinik araştırma safhasıdır.

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Hastalıklarda Risk Faktörleri ve Tarama Tanı ve Tedavi Etkinliği İstatistikleri

İçerik Hastalıklarda Risk Faktörleri Geriye Dönük Case Control Odds Ratio İleriye Dönük Kohort Çalışmalarda Relative Risk Tedavi etkinlik testleri Odds Ratio Relative Risk Absolute Risk Reduction Number Needed to Treat Relative Risk Reduction Tarama ve tanı testi etkinlik istatistikleri Duyarlılık (Sensitivity) Seçicilik (Specificity) Olabilirlik Oranları (Likelihood ratios) Kestirim Değerleri (Predictive Values) Doğruluk (Accuracy) ROC Eğrisi

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Odds Oranı Etki büyüklüğünün bir ölçüsüdür Bağımsız iki gruptaki olayların oluş olasılıklarının oranıdır Tedavi etkinliğinde ve hastalıklarda risk faktörlerinde (case control study) kullanılır

Geriye Dönük Case Control Odds Ratio Riske maruz kalma Hasta Sağlıklı Toplam Var (a) (b) a+b Yok (c) (d) c+d OR Toplam a+c b+d N a a c c a c b b d d b d a c b d a c x d b Hastalığa sahip olanlar sağlıklı bireylere göre OR kadar daha fazla riske maruz kalmışlardır

Riske maruz kalma Cilt Kanseri + Cilt Kanseri - Toplam Solaryum + 75 10 85 Solaryum - 25 90 115 Toplam 100 100 200

Tedavi Etkinliği Odds Ratio Hastalık Tedavi İyileşti İyileşmedi Toplam İlaç aldı (a) (b) a+b İlaç almadı (c) (d) c+d OR Toplam a+c b+d N a a c c a c b b d d b d a c b d a c x d b İyileşenler iyileşmeyenlere göre OR kat daha fazla tedaviden fayda almışlardır

Relative Risk Bir risk etkenine sahip olanların, olmayanlara göre hastalık geliştirme (veya bir olayın meydana gelmesi) oranıdır Tedavi etkinliğinde ve hastalıklarda risk faktörü etkinliğinde (cohort study) kullanılır

İleriye Dönük Kohort Relative Risk İzlem süresi sonunda Risk Hastalık + Hastalık - Toplam Var (a) (b) a+b Yok (c) (d) c+d Toplam a+c b+d N RR a c ( a b) ( c d) Riske maruz kalanlar kalmayanlara göre RR kat daha fazla hastalığa yakalanma riskine sahiptir

Riske maruz kalma Cilt Kanseri + Cilt Kanseri - Toplam Solaryum + 75 10 85 Solaryum - 25 90 115 Toplam 100 100 200

Tedavi Etkinliği Relative Risk Hastalık Tedavi İyileşti İyileşmedi Toplam İlaç aldı (a) (b) a+b İlaç almadı (c) (d) c+d Toplam a+c b+d N RR a c ( a b) ( c d) İlaç alanlar almayanlara göre RR kat daha fazla iyileşmiştir

Absolute Risk Reduction (ARR) Mutlak risk azalması risk farkı veya fazla risk kontrol aktivitesi veya tedavi ile ilgili olarak belirli bir aktivite ya da tedavi riskine değişimdir. Kontrol grubundaki olay hızı ile tedavi grubundaki olay hızı arasındaki farktır. ARR=CER (Control event rate)-eer (Experimental event rate) Control CER Experimental EER ARR + 30 60 0,30-70 40 0,60 0,30

Relative Risk Reduction(RRR) Uygulamalar arasındaki farkın göreli olarak farkıdır ARR nin olayın oluş oranına bölümünden oluşur Bir yarar ve ya bir zararı ölçmek için kullanılabilir RRR=ARR/CER RRR= CER-EER /CER Control CER Experimental EER RRR + 30 60 0,30 0,60 0,30/0,30=1-70 40

Number Needed to Treat (NNT) Ek bir olumlu sonuç elde etmek için tedavi edilecek, ya da ek bir olumsuz sonucu önlemek için tedavi altına alınmış olması gereken hastaların sayısının bir tahminini sağlar Mutlak risk oranının (ARR) tersidir NNT=1/ARR Control CER Experimental EER ARR NNT + 30 60 0,30-70 40 0,60 0,30 1/0,30=3,33

Benefit Treatment A Treatment B OR RR CER EER ARR CER-EER RRR CER- EER /CER NNT NNT=1/ARR + 40 20-60 80 + 80 40-20 60 + 4 2-96 98 + 15 5-85 95 2,76 2 0,20 0,40 0,20 100 5 6 2 0,40 0,80 0,4 100 2,5 2,04 2 0,02 0,04 0,02 100 50 3,35 3 0,05 0,15 0,10 200 10

Harm Treatment A Treatment B OR RR CER EER ARR CER-EER RRR CER- EER /CER NNH NNH=1/ARR + 20 40-80 60 + 40 80-60 20 + 2 4-98 96 + 5 15-95 85 0,375 0,5 0,40 0,20 0,20 50 5 0,17 0,5 0,80 0,40 0,4 50 2,5 0,49 0,5 0,04 0,02 0,02 50 50 0,3 0,33 0,15 0,05 0,10 66,67 10

MedicReS E-PICOS Steps P Purpose: Population: Patient: I Intervention: C Controls : Outcome Output: S Study Design: Sample Size: Submitting Quick information extracts from the article Topical imiquimod %5 topikal krem vs placebo çalışmasını örnek olarak kullanmak 18 yaşından büyük Amerika ve Kanadalı kişiler Yüz ve kafa derisinde Actinic Keratosis Imiquimod %5 lik topical krem 16 hafta boyunca haftada iki kez olmak üzere hastalara uygulanmış Placebo Lezyonlarda tamamen iyileşme(temizlenme) var/yok Imiquimod la tedavi edilen gruptaki hastaların %45.1 i tam iyileşmiş, Placebo grubunda ise bu iyileşme %3.2 oranında gerçekleşmiştir. Double blind, Randomize Clinical Trial, Çok merkezli 436 hasta American Academy of Dermatology Doi:10.1016/j.jaad.2006.08.024

http://www.e-picos.com/calc.php

Tarama ve tanı testi etkinlik istatistikleri Tanı testleri, hasta ve sağlıklı bireylerin oluşturduğu popülasyondan rasgele alınan bireylerin hasta ya da sağlıklı olup olmadıklarının doğru olarak saptanması amacıyla kullanılan yöntemler dizisidir.

Tarama ve tanı testi etkinlik istatistikleri Duyarlılık (Sensitivity) Seçicilik (Specificity) Olabilirlik Oranları (Likelihood ratios) Kestirim Değerleri (Predictive Values) Doğruluk (Accuracy)

Sensitivity Gold Standart Test Sonucu Hasta Sağlıklı Toplam Pozitif Negatif (a) Gerçek Pozitif (TP) (c) Yanlış Negatif (FN) (b) Yanlış Pozitif (FP) (d) Gerçek Negatif (TN) Toplam a+c b+d N a+b c+d Gerçekte hasta olanlar arasında testin pozitif sonuç verme oranıdır Sensitivity a a c

Specificity Gold Standart Test Sonucu Hasta Sağlıklı Toplam Pozitif Negatif (a) Gerçek Pozitif (TP) (c) Yanlış Negatif (FN) (b) Yanlış Pozitif (FP) (d) Gerçek Negatif (TN) Toplam a+c b+d N a+b c+d Gerçekte hastalığa sahip olmayanlar arasında testin negatif sonuç verme oranıdır Specificit y b d d

Positive Predictive Values Gold Standart Test Sonucu Hasta Sağlıklı Toplam Pozitif Negatif (a) Gerçek Pozitif (TP) (c) Yanlış Negatif (FN) (b) Yanlış Pozitif (FP) (d) Gerçek Negatif (TN) Toplam a+c b+d N a+b c+d Tanı testi sonucu pozitif olan bir kişinin hasta olması olasılığını gösterir PV ( ) a a b

Negative Predictive Values Gold Standart Test Sonucu Hasta Sağlıklı Toplam Pozitif Negatif (a) Gerçek Pozitif (TP) (c) Yanlış Negatif (FN) (b) Yanlış Pozitif (FP) (d) Gerçek Negatif (TN) Toplam a+c b+d N Tanı testi sonucu negatif olan bir kişinin hasta olmaması olasılığını gösterir a+b c+d PV ( ) c d d

Accuracy Doğruluk, tanı testinin değerlendirilmesi sonucunda elde edilen tüm doğru kararların toplam verilen karar sayısına oranıdır. Doğruluk değerinin yüksek olması testin tanı için klinik olarak kullanılabilir olduğunu gösterir. Ancak bu değerin yüksek olması durumunda duyarlılık ve seçiciliğin birlikte yüksek olma alternatifinin yanında birinin diğerine göre daha yüksek olma durumu da söz konusudur. İyi bir tanı testinin yüksek duyarlılık, seçicilik, doğruluk, yüksek pozitif ve negatif kestirim değerlerinin olması istenir.

Accuracy Gold Standart Test Sonucu Hasta Sağlıklı Toplam Pozitif Negatif (a) Gerçek Pozitif (TP) (c) Yanlış Negatif (FN) (b) Yanlış Pozitif (FP) (d) Gerçek Negatif (TN) Toplam a+c b+d N a+b c+d a d D a b c d

+ Likelihood Ratio Bir tanı testinin, her 1 yanlış pozitif sonuca karşılık kaç tane doğru pozitif sonuç verdiğini gösterir. Pozitif Olabilirlik oranının 1 den büyük olması istenir. Bu değer ne derece yüksek olursa pozitif test sonucu ile gerçek hasta, gerçek sağlıklıdan o derecede iyi ayrılır. Pozitif olabilirlik oranı = 8 Her 9 pozitif sonucun 1 i yanlış, 8 i doğrudur. Pozitif olabilirlik oranı 10 ve daha büyük ise iyi bir tanı testi olduğunu gösterir.

- Likelihood Ratio Bir tanı testinin, her yanlış negatif sonuca karşılık kaç tane doğru negatif sonuç verdiğini gösterir. Negatif Olabilirlik oranının 1 den küçük olması istenir. Bu değer ne denli küçük olursa negatif bir test sonucu ile gerçek sağlamlar o kadar iyi ayırt edilebilir. Negatif olabilirlik oranı=0.2 Bu test, her 2 yanlış negatif sonuca karşılık 10 doğru negatif sonuç verir. (1 yanlışa karşılık 5 doğru)

MedicReS E-PICOS Steps P Purpose: Population: Patient: Participants: Quick information extracts from the article Dermatologlar için basitçe sorabileceği 5 sorunun sedef hastalarında sedef artirit taramasını gerçekleştirme performansı (Eklem ağrısı ya da şişliği var mı? Sabahları eklem sertliği/katılığı ar mı? Psoriyatik artiritiniz var mı? Vb) Çoğunluğu Kafkas, az sayıda Amerikalı, Hispanik, Asyalı, ortalama yaş 47, kadın ve erkekler Sedef hastalığı (PsO) ve Pisoriyatik artirit (PsA) Toplam 598 hasta içerisinde 30 hasta takipten çıktı, 51 Hasta CEPPA kliniğine kaydından önce PsA tanısı taşıdığı için çalışmadan çıkartıldı. Kalan 517 hastada 117 Sedef artiritli hasta bulundu P value: 0.05 I Intervention: Anket uygulaması C Comparators : PsA olan ve olmayan Controls : PsA negatif O Outcome: SE, SP, PPV, NPV S Sample Size: PsA(-)=400; PsA(+)=117 Statistical Software STATA version 11.2 Submitting Clinical Rheumatology DOI:

PsA lı 117 hasta ve PsA sız 400 hastanın tamamı anket sorularına cevap vermemiştir. İlk soruya cevap veren PsA lı hastalar 113, PsA sı olmayan hastalar 375 kişi olarak bulunmuştur. İkinci soru için PsA(-)=376 PsA(+)=112 Üçüncü soru için PsA(-)=359 PsA(+)=109 Dördüncü soru için PsA(-)=201 PsA(+)=81 Beşinci soru için PsA(-)=348 PsA(+)=103 Altıncı soru için PsA(-)=384 PsA(+)=117

ROC Eğrisi (Receive Operating Charesteristic Curve) Tanı koymak amacıyla kullanılan sürekli bir değişkenin değişim genişliği içine aldığı tüm değerlerin sırasıyla kesim noktası (cut-off) kabul edilmesiyle hesaplanacak duyarlılık (sensitivity) değerlerinin Y eksenine, (1- specificity) değerlerinin X eksenine gelecek şekilde işaretlenen noktaların oluşturduğu eğriye ROC eğrisi adı verilir.

Bir tanı testinin verdiği sonuçları güvenilir bir biçimde yorumlayabilmek için öncelikle tanı testinin gerçek etkinlik düzeyinin denetlenmesi gerekmektedir. ROC eğrisi de bu amaçla kullanılan en yaygın yöntemlerden biridir

ROC Eğrisi (Receive Operating Charesteristic Curve)

ROC eğrisi altında kalan alanın üzerinde çalışılan tanı testinin hiç ayırma yeteneği olmadığı durumda beklenen değeri 0.5'dir. Eğri altında kalan alana ait güven aralığının 0.5 değerini içermemesi tanı testinin ayırma yeteneğinin istatistik olarak önemli olduğunu gösterir. 0.90-1 = Mükemmel 0.80-0.90 = İyi 0.70-0.80 = Orta 0.60-0.70 = Zayıf 0.50-0.60 = Başarısız

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

İyi Dermatoloji Araştırması; Kanıta Dayalı Tıp: Meta Analizinin Yorumlanması

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST

Meta Analizi Nedir? Aynı konuda farklı yer, zaman ve merkezlerde yapılmış olan araştırma sonuçlarını niteliksel ve niceliksel olarak birleştirmeye yardımcı olan istatistiksel bir yöntemdir. Meta Analizi, belirli bir konuda araştırma yapmak için yayınlanmış ya da yayınlanmamış çalışmaları araştırıcının önceden tespit ettiği soru ve kriterlere göre bir araya toplayarak tekrar bir analize tabi tutup genel bir yargıya ulaşmaktır.

Neden Meta Analizi? Bilimsel literatürde ortaya çıkan tutarsızlıkları değerlendirmek ve nedenlerini incelemek Küçük örneklemlerle yürütülmüş çalışmaları birleştirip toplam örneklem genişliğini arttırarak parametre kestirimlerinin kesinliğini ve gücünü arttırmak Çalışmalar arasında ortaya çıkan heterojenliğin doğru kaynaklarını bulmak

Bütün bu makaleleri nasıl okuyacaksınız? Hepsi yansız mıdır? Yayınlanan bütün makaleler okunmaya değer midir? Neden Kanıta Dayalı Tıp?

1a: 1b: Therapy/Prevention/Etiology/Har m: Systematic reviews (with homogeneity) of randomized controlled trials Individual randomized controlled trials (with narrow confidence interval) 1c: All or none randomized controlled trials 2a: Systematic reviews (with homogeneity) of cohort studies 2b: Individual cohort study or low quality randomized controlled trials (e.g. <80% follow-up) 2c: "Outcomes" Research; ecological studies 3a: Systematic review (with homogeneity) of case-control studies 3b: Individual case-control study 4: Case-series (and poor quality cohort and case-control studies) 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Diagnosis: 1a: 1b: 1c: Systematic review (with homogeneity) of Level 1 diagnostic studies; or a clinical decision rule with 1b studies from different clinical centers. Validating cohort study with good reference standards; or clinical decision rule tested within one clinical center Absolute SpPins And SnNouts (An Absolute SpPin is a diagnostic finding whose Specificity is so high that a Positive result rules-in the diagnosis. An Absolute SnNout is a diagnostic finding whose Sensitivity is so high that a Negative result rules-out the diagnosis). 2a: Systematic review (with homogeneity) of Level >2 diagnostic studies 2b: Exploratory cohort study with good reference standards; clinical decision rule after derivation, or validated only on split-sample or databases 3a: Systematic review (with homogeneity) of 3b and better studies 3b: Non-consecutive study; or without consistently applied reference standards 4: Case-control study, poor or non-independent reference standard 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Prognosis: 1a: 1b: 1c: All or none case-series 2a: Systematic review (with homogeneity) of inception cohort studies; or a clinical decision rule validated in different populations. Individual inception cohort study with > 80% follow-up; or a clinical decision rule validated on a single population Systematic review (with homogeneity) of either retrospective cohort studies or untreated control groups in randomized controlled trials. 2b: Retrospective cohort study or follow-up of untreated control patients in a randomized controlled trial; or derivation of a clinical decision rule or validated on split-sample only 2c: "Outcomes" research 4: Case-series (and poor quality prognostic cohort studies) 5: Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology, bench research or "first principles"

Hangi Araştırmaların Meta Analizi Yapılabilir? Randomize kontrollü çalışmaların (Tedavi etkinliği) Gözlemsel çalışmaların (Risk faktörlerinin etkisi) Diagnostik çalışmaların (Tanı testlerinin etkinliği)

Meta Analizinin Tarihçesi 1904-Karl Pearson Çalışma sonuçlarını birleştiren ilk bilim adamıdır. 1932-Ronald.A. Fisher Çalışmalardan elde edilen olasılıkları birleştirmiştir. 1954- Archie Cochrane Farklı zaman, yer ve birimlerde yapılmış çalışma sonuçlarını birleştirmiştir. 1976- Gene Glass Yapılan analizlere Meta Analizi adını vermiştir. Sosyal bilimlerde meta analizi uygulamıştır.

Meta Analizine Güvenebilir miyim? Geçen Yıl Kaç Meta Analizi Çalışması Yapıldı? Yaklaşık 9000 Yayınlanan bütün çalışmalar okumaya değer miydi? Tedaviye karar vermede kullanılabilir miydi? We are the best, we are gold standard Cochrane Cochrane derlemelerinde bazen hatalarla karşılaşılmaktadır. Fakat ikincil yayınlar çok önemli bir avantaja sahiptir. Düzeltildikten sonra defalarca yayınlanabilir. Bazen bir çalışma meta analizinden çıkarılabilir veya yeni bir çalışma analize dahil edilebilir. Bütün sonuçlar değişebilir. Güncellenebilir. Kendi konunuz ile ilgili güçlü kararlar alabilmek için yeni meta analizi çalışmaları takip edilmeli.

2014 yılı en çok okunan meta analizi ve sistematik derleme «sigara yoksunluğunda antidepresan tedavisi» olmuş

Podcast http://www.cochrane.org/podcasts/10.1002/14651858.cd003263.pub5 Vitiligo tedavileri

Meta Analizi Ne Zaman Yanlış Sonuç Verir? Sistematik derleme iyi yapılmadan meta analizi yapılırsa Çalışmaların heterojenliği göz ardı edilirse Çalışmaların seçiminden doğan hatalar Doğru çalışma seçmek(doz, Yaş, Hastalığın Evresi vs)

Dikkat! Tüm sistematik derlemeler meta analizi değildir ama her meta analizi bir sistematik derlemedir. Özetlerden meta analizi yapılmaz. Meta analizine ham veriler girmez. Meta analizi ile ilgili en büyük yanlış tüm verilerin bir havuzda biriktirilerek hepsinden genel bir sonuca gidilmesi düşüncesidir.

Dahil Edilen Çalışmalarda Yanlılık Riskinin Değerlendirilmesi Her bir randomize denemeye ait kanıtlar geçerli mi? 1. Hastalar tedavilere randomize dağıtıldı mı? 2. Randomizasyon (hangi hastanın hangi tedaviyi aldığı) gizlendi mi? 3. Çalışmanın başında gruplar birbirine benzer mi? 4. Takip edilen hastalar çalışmayı tamamladılar mı? 5. Her hasta çalışmaya başladığı grupta mı analiz edildi? (ITT) 6. Personel, hasta ve klinisyenler körlendi mi? Bütün bu maddeler sağlandıktan sonra diğer önemli bir soru; Geçerli kanıtlar önemli mi? http://www.cochrane-handbook.org/ 156

Meta analizinde bias tipleri Information bias Selection bias Publication bias Reporting bias Randomizasyon, ITT Körleme İstatistik anlamlı olmadığı için makaleyi yayınlamamak Aynı çalışma içinde beğenilmeyen sonuçları çıkarıp diğerlerini yayınlamak

Meta Analizi Yorumlarken Çalışma sonuçlarının ne derece tutarlı olduğu önemli bir konudur. Eğer çalışma sonuçlarının güven aralıkları (genellikle yatay çizgi ile gösterilmektedir) birbiriyle çakışmıyorsa, bu istatistiksel heterojenliği göstermektedir. Kesin yargıya varmak için istatistiksel heterojenlik testi (I 2 ) yapılmalıdır. Cochrane derlemelerinde forest grafikleri ki kare testlerini (x 2 ) içermektedir. Heterojenlik testlerinde istatistiksel anlamlılığa karar verirken genellikle anlamlılık düzeyi 0,05 yerine 0,10 olarak alınmaktadır. http://www.cochrane-handbook.org/

Meta Analizinde Kullanılan Modeller Sabit /Fixed Etki Modeli Her çalışma aynı etkiye sahiptir. Yani, etki çalışmadan çalışmaya sabit kalmaktadır. Heterojenlik yoksa rasgele etki modeliyle benzer sonuçlar verir. Rasgele /Random Etki Modeli Heterojenlik var olduğunda (I 2 >25) kullanılır. Çalışma içi ve çalışmalar arası varyansı dikkate alır. Ortalama etki büyüklüğü. Sonuç değişken binary/ikili ise dikkatli kullanılmalıdır.

Meta Analizi Okurken:PICOS Patients (P) Populasyon seçimi- hasta seçimi- dahil ve hariç tutma kriterleri, Katılımcılar Intervention (I) Tedavi doz, veriliş biçimi ve süre seçimi Comparators (C) Kontrol grubu belirleme Outputs/ Outcomes (O) Birincil ve ikincil sonuç değişkenlerinin saptanması ek olarak (Method/Measure (M) Ölçüm ve yöntemin tanımlanması) Study Design(S) Çalışma düzenine karar verilmesi- gerekli örneklem genişliğinin hesaplanması -randomizasyon-itt-körleme uygulanması.

İstatistik Heterojenlik Heterojenlik, random model kullanarak giderilebilir. Heterojenlik için I 2 nin yorumlanmasında kullanılan kesim noktası önemlidir. Eğer I 2 <= 25% ise heterojenlik önemli değildir, çalışmalar homojendir ve sabit etki modeli kullanılabilir. Eğer I 2 >=75% ise heterojenlik çok yüksektir ve alt grup analizi yapılabilir ya da rastgele etki modeli kullanılabilir. Tip 1 Hata seviyesi meta analizi için %10 dur.

Standart bir Forest Plot Örneği (Relative Risk, RR, OR)

Standart bir Forest Plot Örneği (Mean Difference, MD)

Yayın yanlılığı Publication Bias Pozitif sonuçlu çalışmaların daha çok yayınlanması Publication bias refers to the greater likelihood that studies with positive results will be published JAMA 2002;287:2825-2828 Yazarlar? Yayın evleri? Destekleyiciler? Editörler? Hakemler?

Yayın yanlılığı Publication Bias

P değerlerinin meta analizinde yorumu Tedavi ve kontrol arasında fark var ve tedavi daha başarılı Tedavi ve kontrol arasında fark yok

MedicReS E-PICOS Steps P Purpose: Population: Patient: Participants: Quick information extracts from the article Sedef hastalığı olan hastalar arasında sigara kullanım durumu değerlendirmesi üzerine sistematik bir yorum ve meta analizi. Sigara kullanımının sedef hastalığına etkisi üzerine inceleme. Çalışmalar çoğunluğu Avrupa olmak üzere, Amerika ve diğer bölgelerden derlenmiştir. Sedef hastaları Halen sigara içen sedef hastalığı olan hastalar ve sedef hastalığı olmayanlar Sedef hastalığı olan 146 934 hasta ve Sedef hastalığı olmayan 529 111 hastanın dahil edildiği toplam 28 çalışma derlenmiştir P value: 0.05 I Intervention: C Controls : Covariate : O Outcome: Outputs: S Sample Size: Yok (Gözlemsel çalışma) Sigara içmeyenler ve Sedef hastası olmayanlar Günlük sigara kullanım sayısı Halen sigara içmekte olan ya da önceden sigara içmiş olanlarda sedef hastalığı olması olasılığı içmeyenlerle kıyaslandığında daha fazladır 676045 hasta ve sağlıklı vireyler Statistical Software STATA version 11.2 Submitting British Journal of Dermatology 2014 (170, pp 304-314)

http://www.e-picos.com/poll.php MINI TEST http://www.e-picos.com/fb.php FEEDBACK

Receiving Consultation from Medical Statistics and Consultancy Services http://turkey.mestacon.com/akademik-destek.html Biyoistatistik açıdan profesyonel makale değerlendirme sistemi Tezler İÇİN İSTATİSTİK DANIŞMANLIK ve ANALİZ

TEŞEKKÜRLER