.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Çocuklarda Ak lc Antibiyotik Kullan m Sempozyum Dizisi No: 33 Aral k 2002; s. 19-24 Antibiyogram Yorumu Mik. Uz. Dr. fiüküfe Diren Antibiyotik direnci, gerek toplum gerekse hastane kökenli infeksiyonların tedavisinde sorun oluşturmakta ve giderek büyüyen bir problem haline gelmektedir. Direnç nedeniyle tedavi başarısızlıklarının en aza indirgenmesi, infeksiyon kaynağından izole edilen bakterilerin tanımlanması (identifikasyonu), duyarlılık testlerinin standart bir yöntem ile doğru saptanması ve doğru yorumlanması ile gerçekleşebilir. Doğru sonuç için testlerin standardizasyon kurallarına uygun yürütülmesi gerekmektedir. Ülkemizde klinik mikrobiyoloji laboratuarlarında yapılan antibiyotik duyarlılık deneylerinde yaygın olarak National Commitee For Clinical Laboratory Standarts (NCCLS) kuralları uygulanmakta ve sonuçlar bu kurallara göre yorumlanmaktadır. Test sonuçları duyarlı (S), orta (intermediate, I) veya dirençli (R) olarak belirtilir. S kategorisi, başka bir kontrendikasyon yoksa belirtilen etkene bağlı olan infeksiyonun, denenen ilacın uygun dozları ile tedavi edilebileceğini gösterir. I kategorisi, MİK değerlerinin ilacın doku veya kan düzeylerine yakın olduğunu belirtir. Bu tip ilaçlar fizyolojik olarak konsantre edildikleri vücut bölgelerindeki infeksiyonların tedavisinde kullanılabilirler. (Örneğin kinolonlar ve beta-laktamlar için idrar yolu infeksiyonlarında olduğu gibi). R kategorisi ise, bu izolatların ilacın normal sistemik düzeyleri ile inhibe edilemeyeceğini gösterir. Yeni antibakteriyellerin ve bunlara karşı direnç oranlarının gelişimine paralel olarak, son 10 yıl içerisinde direnç mekanizmaları ile ilgili bilgilerin de çok arttığı görülmektedir. Bu bilgiler standart antibiyotik duyarlılık testlerinin yorumlanmasına ve dolayısıyla akılcı tedavi seçimine katkıda bulunmaktadır. Duyarlılık testi sonuçları daima identifikasyon sonuçları ile birlikte değerlendirilmelidir. Bazı bakteri türleri genetik özellikleri olarak bir antibiyotiğin 19
fiüküfe Diren Tablo 1. Do al direnç özelli i gösteren mikroorganizmalar Mikroorganizma Tüm Gram pozitif bakteriler Streptokoklar S.pneumoniae Metisiline dirençli S.aureus Enterokoklar Listeria Enterobacteriaceae lerin tümü Acinetobacter baumannii P.aeruginosa B.cepacia Stenotrophomonas maltophilia Flavobacterium (Chryseobacterium/Myroides) Salmonella spp. Klebsiella spp., Citrobacter diversus Enterobacter spp., C.freundii M.morganii Providencia spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia spp. Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni, Campylobacter coli H.influenzae Burkholderia cepacia M.catarrhalis Do al dirençli oldu u antibiyotik Aztreonam, temosilin, kolistin, nalidiksik asit Fusidik asit, aminoglikozidler (sinerjik etki d fl nda) Trimetoprim, aminoglikozidler Tüm β-laktamlar ve karbapenemler Penisilin G, karbenisilin, tikarsilin, tüm sefalosporinler, aminoglikozidler (sinerjik etki d fl nda), mupirosin 3. kuflak sefalosporinler Penisilin G, glikopeptidler, fusidik asit, makrolidler, klindamisin, linezolid, streptograminler, mupirosin Ampisilin, amoksisilin, 1.kuflak sefalosporinler 1. kuflak sefalosporinler, 2. kuflak sefalosporinler, sefotaksim, seftriakson, nalidiksik asit, trimetoprim Ampisilin, amoksisilin, 1. kuflak sefalosporinler, kolistin, aminoglikozidler Tikarsilin/klavulanat d fl ndaki tüm β-laktamlar, aminoglikozidler Ampisilin, amoksisilin, 1.kuflak sefalosporinler Sefuroksim (in vitro olarak aktif, in vivo olarak de il) Ampisilin, amoksisilin, karbenisilin, tikarsilin 1. kuflak sefalosporinler, sefoksitin 1. kuflak sefalosporinler, sefuroksim, kolistin, nitrofurantoin 1. kuflak sefalosporinler, sefuroksim, gentamisin, netilmisin, tobramisin, kolistin, nitrofurantoin Kolistin, nitrofurantoin Ampisilin, amoksisilin, sefuroksim, kolistin, nitrofurantoin 1. kuflak sefalosporinler, sefuroksim, kolistin Ampisilin, amoksisilin, karbenisilin, tikarsilin, 1. kuflak sefalosporinler Trimetoprim Penisilin G, eritromisin, klindamisin Ampisilin, amoksisilin, 1.kuflak sefalosporinler, kolistin, aminoglikozidler Trimetoprim 20
Antibiyogram Yorumu hedefi olan yapıyı hiç içermedikleri ya da antibiyotiğin hedefe ulaşmasını engelleyecek bir yapıya sahip oldukları için veya antibiyotiği inaktive edecek enzimleri taşıdıkları için o antibiyotiğe dirençlidirler. Buna doğal direnç adı verilmektedir. Çeşitli bakteri türlerinin doğal direnç özellikleri Tablo 1 de özetlenmiştir. Bu bakteriler kendileri için gösterilen antibiyotiklere hem in vitro hem de in vivo etkisizdirler. Bu nedenle dirençli olarak bildirilmeleri gerekir. İn vitro duyarlı bulunsa bile dirençli bildirilmesi gereken antibiyotikler Tablo 2 de toplanmıştır. Tablo 2. n vitro duyarl bulunsa bile dirençli bildirilmesi gereken antibiyotikler Bakteri Dirençli bildirilecek antibiyotik Metisiline dirençli stafilokok Karbapenemler dahil tüm β-laktamlar Gentamisine dirençli Gram (+) kok Tüm aminoglikozidler Penisiline dirençli pnömokok Ampisilin + amoksisilin + sefuroksim β-laktamaz (+) H.influenza Penisilin + ampisilin + amoksisilin β-laktamaz (+) M.catarrhalis Ampisilin + amoksisilin GSBL (+) Enterobacteriaceae 2., 3. ve 4. kuflak sefalosporinler 2. kuflak sefalosporinlerden herhangi 1. kuflak sefalosporinlerin tümü birine dirençli Enterobacteriaceae 3. kuflak sefalosporinlerden herhangi 1. ve 2. kuflak sefalosporinlerin tümü birine dirençli Enterobacteriaceae Siprofloksasine dirençli Enterobacteriaceae Tüm Kinolonlar Gentamisine dirençli Enterobacteriaceae Tobramisin ve P.aeruginosa Amikasine dirençli Enterobacteriaceae Gentamisin + Tobramisin ve P.aeruginosa Salmonella + Shigella Aminoglikozidler + 1. ve 2. kuflak sefalosporinler Doğru identifikasyon, bir bakterinin doğal olarak dirençli olduğu gibi hiç dirençli olamayacağı antibiyotikler konusunda da bizi bilgi sahibi yapar. Örneğin A grubu β-hemolitik streptokoklarda penisilin direnci beklenmez çünkü bu bakterilerde penisiline direnç sağlayan bir mekanizma henüz gösterilememiştir. Bu sonuç laboratuar hatasından kaynaklanmaktadır. Bugüne kadar direnç saptanmadığı bilinen antibiyotiklerden birine direnç bulunursa sonucun hatalı olduğu düşünülüp önce bakteri identifikasyonu, sonra duyarlılık 21
fiüküfe Diren testi tekrar edilmelidir. Aynı sonuç alındığında o güne kadar görülmemiş olan yeni bir direnç tipi kuşkusuyla bir referans laboratuarına yollanmalıdır. Dirençli bulunduğunda tekrarlanması gereken direnç fenotipleri Tablo 3 de özetlenmiştir. Tablo 3. Testlerin tekrarlanmas n gerektiren, seyrek görülen direnç fenotipleri Bakteri S.aureus Koagülaz negatif stafilokoklar Jeikeium korinebakteriler S.pneumoniae Grup A, B, C, G β-hemolitik streptokoklar Enterokoklar Enterobacteriaceae H.influenzae M.catarrhalis N.meningitidis N.gonorrhoeae Acinetobacter, P.aeruginosa Bacteroides C.difficile Do rulanmas gereken direnç fenotipleri Vankomisin, teikoplanin, linezolid, kinupristin/dalfopristin Vankomisin, linezolid Vankomisin, teikoplanin, linezolid Meropenem, vankomisin, teikoplanin, linezolid Penisilin, vankomisin, teikoplanin, linezolid Ampisilin ve kinupristin/dalfopristine ayn anda direnç, linezolid, teikoplanin fakat vankomisin de il Meropenem, Proteus spp. d fl nda imipenem 3. kuflak sefalosporinler, karbapenem Siprofloksasin Penisilin (yüksek düzey), siprofloksasin 3. kuflak sefalosporinler Kolistin Metronidazol, amoksiklav, karbapenemler Metronidazol, vankomisin Sürekli yeni antibiyotikler geliştirilmesine rağmen, genel olarak, bir antibiyotik ailesindeki üyelerden birine karşı duyarlılık veya direnç bulunması, diğerleri ile ilgili yorum yapılabilmesini sağlamaktadır. Duyarlılık deneyleri sonucunda belirli bir antibiyotiğe karşı saptanan direnç, çapraz direnç nedeniyle çoğu zaman antibiyotiğin içinde bulunduğu grubun diğer üyeleri için de önem taşımaktadır. β-laktamlar, makrolidler, aminoglikozidler, kinolonlar gibi antibiyotikler genellikle aynı direnç mekanizmalarından etkilenerek çapraz direnç gösterirler. Örneğin, başta streptokoklar olmak üzere Gram pozitif koklarda eritromisin direnci klaritromisin, azitromisin gibi yeni makrolidlere karşı da direnç bulunduğunu göstermektedir (Tablo 4). 22
Antibiyogram Yorumu Tablo 4. Stafilokok ve streptokoklarda duyarl l k deneyleri sonucunda saptanan antibiyotik direncinin anlam Bakteriler Bakterilerin Direnç mekanizmas ndan etkilenen bulunduklar dirençli oldu u di er antibiyotikler antibiyotikler Stafilokok Oksasilin Karbapenem dahil tüm β-laktam antibiyotik Stafilokok Gentamisin Netilmisin, tobramisin ve amikasin Enterokok Gram pozitif kok Kanamisin Amikasin Gram pozitif kok Eritromisin 14 ve 15 üyeli makrolidler (Klaritromisin, Gram pozitif kok Eritromisin azitromisin) MLSB grubu antibiyotikler. + Linkomisin Quinupristin/dalfopristin in bakterisid etkisi kaybolur: stafilokok infeksiyonlar nda doz artt r lmal d r. Stafilokok Linkomisin Klindamisin S.pneumoniae Oksasilin Penisilin ve/veya 3.kuflak sefalosporin direnci Benzer mekanizma ile etkili iki antibiyotiğe direnç, mekanizması yapı olarak farklı ancak aynı hedefe etkili tüm antibiyotiklere de direnç olduğunu göstermektedir. Yine Gram pozitif koklarda eritromisin ve klindamisin direncinin birlikte saptanması, aynı hedefe etkili linkozamidler ve streptogramin B ye karşı da direnç varlığını göstermektedir. Bunlardan başka, Gram pozitif koklarda gentamisin direnci bulunması, 2" fosfotransferaz/6' asetil transferaz enzimi varlığını gösterir ki, in vitro olarak duyarlı bulunsa da bu suş tüm aminoglikozidlere dirençli olarak yorumlanmalıdır (Tablo 4). Duyarlılık testlerinde duyarlı bulunan antibiyotiğe tedavi sırasında mutasyona uğrayarak direnç geliştiren mikroorganizmalar mevcuttur. Direnç gelişimi beklenen bakteri-antibiyotik kombinasyonları Tablo 5 te özetlenmiştir. Bu antibiyotikler zorunlu olmadıkça ilk seçenek olarak kullanılmamalıdır. Antibiyotik duyarlılık deneyi sonuçlarını yorumlamak deneyi yapan klinik mikrobioloji laboratuarının görevidir. Fakat her zaman doğru yorumlanmış sonuçlarla karşılaşılmayabilir. Bu yüzden sık antibiyotik tedavisi uygulayan klınisyenlerinde çok ayrıntılı olmasa bile antibiyogram yorumuna ait genel bilgilerinin olması, doğru tedavi seçeneklerinin uygulanmasını sağlayacaktır. 23
fiüküfe Diren Tablo 5. n vitro duyarl bulunsa bile tedavi s ras nda direnç geliflimi beklenen antibiyotikler Bakteri Stafilokok Eritromisine dirençli stafilokok Pnömokok P.aeruginosa B.cepacia Enterobacter + Citrobacter + Serratia + Morgenella GSBL* (+) Enterobacteriaceae Tüm Enterobacteriaceae S.marcescens Antibiyotik Fusidik asit + rifampisin + yeni kinolonlar d fl ndaki florokinolonlar Klindamisin Siprofloksasin Tüm antipsödomonal antibiyotikler (kolistin ve belki meropenem d fl nda) Tüm antibiyotikler Tüm 3. kuflak sefalosporinler Sefamisinler Fosfomisin + nalidiksik asit (florokinolonlar de il) Aminoglikozidler *Dördüncü gruptaki bakterilerin, belirtilen antibiyotiklere in vitro duyarl bulunsa bile dirençli bildirilmesi gerekmektedir çünkü in vivo etki görülmeyecektir. KAYNAKLAR 1. Bal Ç. Antibiyotik Duyarlılık Testlerinde Yanlış Yönlendirici Sonuçlar, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Antibiyotik Duyarlılık Testlerinin Standartizasyonu (ADTS) Çalışma Grubu, Klinik Laboratuar Uygulamaları ve Yenilikler Toplantısı kitabında Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını No:41 İstanbul 2002; S:68-75. 2. Gülay Z, Sümerkan B. Antibiyotik Direnci: Mekanizma Fenotip İlişkisi ve Bildirimi, Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Antibiyotik Duyarlılık Testlerinin Standartizasyonu (ADTS) Çalışma Grubu, Klinik Laboratuar Uygulamaları ve Yenilikler Toplantısı kitabında Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Yayını No:41 İstanbul 2002; S:43-67. 3. Gür D. Antimikrobik İlaçlara Karşı Yalancı Direnç ve Yalancı Duyarlılık, XXX. Türk Mikrobioloji Kongre Kitabı 2002; S:123-124. 4. Gür D. Gram Negatif Bakterilerde Antibiyogram Yorumu. ANKEM Derg 2002; 16:3. 5. Kaygusuz A. Gram Pozitif Bakterilerde Antibiyogram Yorumu. ANKEM Derg 2002; 16:3. 6. Töreci K. Antibiyogram ve Bakteriolojik Tanı İlişkileri. ANKEM Derg 2002; 16:3. 24