Prostat kanserine genetik yatkınlığı olan erkeklerin belirlenmesi: BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında ve kontrollerde hedefe yönelik tarama

Prostat kanserine genetik yatkınlığı olan erkeklerin belirlenmesi: BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında ve kontrollerde hedefe yönelik tarama IMPACT çalışması ÇALIŞMA PROTOKOLÜ MREC REFERANSI: 05/MRE07/25 Çalışma koordinatörleri: Ms Elizabeth Bancroft Telefon: +44 (0) 207 808 2136 Faks: +44 (0) 20 8770 1489 e-mail: Elizabeth.Bancroft@rmh.nhs.uk Dr Anita Mitra Telefon: +44 (0) 208 661 3896 Faks: +44 (0) 20 8770 1489 e-mail: Anita.Mitra@icr.ac.uk Güvenlilik masası: Telefon : 44 7770 985331 Faks: +44 (0) 20 8770 1489 e-mail : Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Her konuda iletişim, IMPACT çalışması araştırma hemşiresi Elizabeth Bancroft ile sağlanacaktır. Versiyon 11 / 17/22007 Copyright ICR 2006 1 of 106

İLETİŞİM ADRESLERİ YÖNETİM KURULU Baş Araştırmacı Dr Rosalind Eeles MA; PhD; FRCR; FRCP Reader in Clinical Cancer Genetics and Honorary Consultant in Cancer Genetics and Clinical Oncology Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust 15 Cotswold Road Sutton, Surrey SM2 5NG UK Çalışma Koordinatörü ve Klinik Araştırma Üyesi Dr Anita Mitra MBBS; BSc; MRCP; FRCR Clinical Research Fellow in Cancer Genetics Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey SM2 5PT UK Tel: +44 (0)208 661 3375 Tel: +44 (0)0208 661 3896 Fax: + 44 (0)208 770 1489 Fax: + 44 (0)208 770 1489 Email: Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Çalışma Koordinatörü ve Araştırma Hemşiresi Miss Elizabeth Bancroft BSc; RGN; MMedSci Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK Email: Anita.Mitra@icr.ac.uk İstatistikçi Professor Doug Easton MA; PhD Director, CRC Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratories Worts Causeway Cambridge, CB1 8RN UK Tel: +44 (0)0207 808 2136 Tel: +44 (0)1223 740 160 Fax: + 44 (0)208 770 1489 Fax: +44 (0)1223 740 159 Email: elizabeth.bancroft@rmh.nhs.uk Diğer Araştırmacılar Mrs Audrey Ardern-Jones RGN; MSc; Genetics Cert Clinical Nurse Specialist and Genetic Counsellor Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey SM2 5PT UK Email: douglas.easton@srl.cam.ac.uk Prof Dr Chris Bangma & Professor Fritz H Schröder MD; PhD Department of Urology Erasmus University Medical Center Rotterdam DR3000 THE NETHERLANDS Tel: +44 (0)208 661 3375 Tel: 31-104633607 Fax: +44 (0)208 770 1489 Fax: 31-1046335838 Email: audrey.ardern-jones@rmh.nhs.uk Email: h.j.vanalphen@erasmusmc.nl Professor David Dearnaley MA; MD; FRCR; FRCP Professor Diana Eccles MD; MRCP Head of Urology Unit Consultant in Clinical Genetics Royal Marsden NHS Trust Wessex Clinical Genetics Service Downs Road The Princess Anne Hospital Sutton Coxford Road Surrey SM2 5PT UK Southampton SO16 5YA UK Tel: +44 (0)208 661 3271 Tel: +44 (0)2380 798 537 Fax: +44 (0)208 643 8809 Fax: +44 (0)2380 794 346 Email: david.dearnaley@icr.ac.uk Email: de1@soton.ac.uk 2 of 106

Professor Gareth Evans MD; MRCP Dr Alison Falconer MRCP; FRCR Consultant Clinical Geneticist Consultant in Clinical Oncology Regional Genetics Service Charing Cross Hospital St Mary s Hospital Fulham Palace Road Hathersage Road London, UK Manchester M13 0JH UK Tel: +44 (0)161 276 6208 Tel: +44 (0)208 746 8427 Fax: +44 (0)208 846 1603 Email: Gareth.Evans@cmmc.nhs.uk Email: afalconer@hhnt.nhs.uk Professor Christopher Foster PhD; DSc; FRCPath Professor Henrik Grönberg MD Professor of Cellular and Molecular Pathology Department of Radiosciences/Oncology Department of Pathology, Duncan Building University Hospital Royal Liverpool University Hospital S-90185 Daulby Street Umea, SWEDEN Liverpool L69 3GA, UK Tel: +44 (0)151 706 4480 Tel:+46 40 331 520 Fax: + 44 (0)151 706 5883 Fax: +46 40 964 557 Email: csfoster@liv.ac.uk Email: henrik.gronberg@oc.umu.se Professor Freddie Hamdy MD; FRCSEd (Urol) Dr Óskar Þór Jóhannsson Professor of Urology Department of Clinical Oncology, Lanspitali K Floor, Royal Hallamshire Hospital University Hospital of Iceland Glossop Road v/hringbraut Sheffield, S10 2JF, UK IS101 Reykjavik ICELAND Tel: +44 (0)114 271 2154 Tel: +35 543 6868 / +35 543 6906 Fax: +44 (0)114 271 2268 Fax: Email: f.c.hamdy@sheffield.ac.uk Email: oskarjoh@landspitali.is Dr Vincent Khoo Dr Zsofia Kote-Jarai Consultant Clinical Oncologist Staff Scientist Royal Marsden NHS Foundation Trust Cancer Genetics Unit Fulham Road Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust London 15 Cotswold Road SW3 6JJ UK Sutton, Surrey SM2 5NG UK Tel: +44 (0) 207 808 2788 Tel: +44 (0) 208 661 3105 Fax: +44 (0) 207 811 8017 Fax: +44 (0) 208 770 1489 Email: Vincent.khoo@rmh.nhs.uk Email: zsofia.kote-jarai@icr.ac.uk Professor Hans Lilja MD; PhD Professor Jan Lubinski Attending Research Clinical Chemist International Hereditary Cancer Centre Depts of Clinical Laboratories, Urology and Medicine Pomeranian Medical Univeristy Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Ul. Poblaska 4 70-115 3 of 106

1275 York Avenue Szczecin New York NY10021, USA POLAND Tel: +1646 4224383 Tel: +48 914661532 Fax: +1212 9880747 Fax: +48 914661533 Email: liljah@mskcc.org Email: Lubinski@sci.pam.szczecin.pl Dr Jane Melia PhD Ms Clare Moynihan MSc Team Leader in Epidemiology Institute of Cancer Research Cancer Screening Evaluation Unit Royal Marsden Hospital NHS Trust Brookes Lawley Building, Institute of Cancer Research Downs Road 15 Cotswold Road Sutton Sutton Surrey SM2 5NG UK Surrey SM2 5PT UK Tel:+44 (0)208 722 4285 Tel: +44 (0)208 722 3071 Fax: 44 (0)208 770 0802 Fax: Email: jane.melia@icr.ac.uk Email: clare.moynihan@icr.ac.uk Dr Gad Rennert MD; PhD Dr Susan Peock Dept of Community Medicine and Epidemiology EMBRACE Study Co-ordinator CHS National Cancer Control Center Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Carmel Medical Center Strangeways Research Laboratories 7 Michal Street Worts Causeway Haifa 34362 ISRAEL Cambridge, CB1 8RN, UK Tel: +97 248 250 474 Tel: +44 (0)1223 740 616 Fax: +97 248 344 358 Fax: +44 (0)1223 740 159 Email: rennert@techunix.technion.ac.il Email: Susan.Peock@srl.cam.ac.uk Dr Mohnish Suri Dr Paul Sibley Consultant Clinical Geneticist EURO / DPC Clinical Genetics Service Glyn Rhonwy Nottingham City Hospital Llanberis Nottingham NG5 1PB UK Caernarfon Gwynedd LL55 4EL UK Tel: +44 (0)115 962 7728 Tel: +44 (0)1286 871 871 Fax: +44 (0)115 962 8042 Fax: +44 (0)1286 871 802 Email: mohnishsuri@hotmail.com Paul.Sibley@dpconline.com Dr Penny Wilson Mr A.M 4 Hawarden Road Patient Representative Altrincham Royal Marsden Hospital Cheshire WA14 1NG UK Tel: +44 (0) 161 941 7730 Fax: +44 (0) 161 928 0529 Email: pennywilson@btinternet.com ** Dr Reza Sharifi 15 Eylül 2005 tarihine kadar Yönetim Kurulu üyesi idi 4 of 106

KATILIMCILARIN LİSTESİ ÇEKİRDEK ORTAKLAR Kuruluş Ülke Baş Araştırmacı Uzmanlık Alan(lar)ı 1 Kanser Araştırma Enstitüsü İngiltere Dr R Eeles Kanser genetiği 2 ACTANE (Anglo/Canadian/Texan/Australia n/norwegian/eu) konsorsiyumu AB BIOMED bileşenleri Drs Eeles/Bishop/Easton Prostat kanseri genetiği ve üroloji 3 IBCCS (Uluslararası Meme Kanseri Kohort Çalışması) BRCA taşıyıcıları çalışması AB çapında Dr D Goldgar BRCA1/2 Genetik Epidemiyoloji 4 Sanger Merkezi İngiltere Prof M Stratton Kanser Genom Projesi 5 Güney İngiltere Prostat Kanseri İngiltere Prof C Cooper / Prof C İşbirliği Foster / Dr D Dearnaley Prostat kanseri işbirliğini koordine eder (İngiltere deki dengi SPORE grant dır) KATILIMCILAR AVUSTRALYA Dr Gillian Mitchell / Dr Mary-Anne Young Peter MacCallum Cancer Institute Locked Bag 1 A'Beckett Street Victoria 8006 AUSTRALIA Dr Georgia Chenevix-Trench NHMRC Principal Research Fellow The Queensland Institute of Medical Research Post Office Royal Brisbane Hospital Herston QLD4029 AUSTRALIA Dr Geoffrey Lindeman VBCRC Breast Cancer Laboratory The Walter & Eliza Hall Institute of Medical Research Medical Oncologist and Head, Royal Melbourne Hospital Familial Cancer Centre 1G Royal Parade Parkville VIC 3050 AUSTRALIA Dr Graeme Suthers / Ms Meryl Altree Familial Cancer Unit SA Clinical Genetics Service Women's and Children's Hospital North Adelaide SA 5006 AUSTRALIA Dr Alan Stapleton / Dr Louise Taylor Department of Urology Repatriation General Hospital Daws Road Daw Park 5041 Adelaide AUSTRALIA 5 of 106 AVUSTURYA Professor Georg Bartsch Head of Urology University Hospital of Innsbruck, FKK building Anichstrasse 35 A - 6020, Innsbruck AUSTRIA Professor Teresa Wagner / Ms Christine Furhauser / Dr Verena Korn Department of Senology Department of Obstetrics and Gynecology Universitat fur Frauenheilkunde Waehringer Guertel 18-20 A-1090 Wien AUSTRIA KIBRIS Dr Kyriakos Kyriakou Biochemist / Cell Biologist Head, Dept of EM / Molecular Pathology The Cyprus Institute of Neurology & Genetics PO Box 23462 Nicosia,1683 CYPRUS ALMANYA Dr Jenny Chang-Claude Division of Epidemiology German Cancer Research Center Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg 1 GERMANY Prof. Dr. Rita Schmutzler / Dr Kerstin Luedtke-Heckenkamp Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe Abt. Molekulare Gynäko-Onkologie Universitäts-Frauenklinik zu Köln Kerpener Str. 34 50931 Köln GERMANY

YUNANİSTAN Dr Drakoulis Yannoukakos / Dr Theodore Anagnostopoulos Head, Molecular Diagnostics Lab IRRP, National Centre for Scientific Research "Demokritos" Aghia Paraskevi Attikis 15350 Athens GREECE MACARİSTAN Prof E Olah / Dr Janos Papp Department of Molecular Genetics National Institute of Oncology H-1525 Budapest Rath Gyorgy U.7 HUNGARY İZLANDA Professor Jorunn Eyfjord Head of Molecular Genetics Molecular and Cell Biology Research Lab Icelandic Cancer Society Skogarhlid 8 PO Box 5420 IS-125 Reykjavik HİNDİSTAN Dr T Rajkumar Scientific Director/ Prof and Head of Molecular Oncology Cancer Institute (WIA) Adyar Chennai - 600. 020. INDIA İSRAİL Dr Asher Salmon Sharett Institute of Oncology Hadassah University Medical Center Ein-Kerem Jerusalem 92000 Israel İTALYA Dr Maria Caligo/Prof Generoso Bevilacqua Section of Genetic Oncology Institute of Pathology University of Pisa Via Roma, 57 56126 Pisa ITALY Dr P Radice / Dr N Nicolai / Riccardo Valdagni Division of Experimental Oncology A Instituto Nazionale Tumori Via Venezian 1 I-20133 Milano ITALY LETONYA Prof Janis Gardovskis / Dr Arvids Irmejs / Dr Andris Abele Director / Lead Scientist Hereditary cancer Institute Riga Stradins University Dzirciema str. 16 LV 1007 Riga LATVIA MOĞOLİSTAN Dr M.Nansalmaa Mongolian Development Institute Ulaanbaatar 210620 Post Office 20A P.O.Box 8 MONGOLIA NORVEÇ Dr Lovise Maehle / Dr Wolfgang Lilleby / Dr Ketil Heimdahl /Dr Pal Moller Department of Cancer Gentics / Deparrtment of Oncology Norwegian Radium Hospital N-0310 Oslo NORWAY RUSYA Dr Ludmila Lyubchenko Clinical Genetics Laboratory & Out-Patient Dept N.N Blokin Cancer Research Centre Russian Academy of Medical Sciences Kashirskoe sh. 24 Moscow 115478 RUSSIAN FEDERATION İSPANYA Prof J Benitez / Dr Ana Osorio Dpto Genetica Humana Centro Nacional Investigaciones Oncologicas c) Melchor Fernandez Almagro 3 Madrid 28029 SPAIN Dr Pedro Perez Segura / Dr Trinidad Caldes Molecular Oncology Laboratory Hospital Clinico San Carlos Martin Lagos s/n 28040 Madrid SPAIN Dr Ignacio Blanco / Dr Merce Peris Genetic Counselling Unit Catalonian Institute of Oncology Av Gran Via s/n Km 2.7 08907 L'Hospitalet Barcelona SPAIN 6 of 106

İSVEÇ Professor Hakan Olsson / Dr Niklas Loman Department of Oncology Lund University Hospital The Jubileum Institute S-22185 Lund SWEDEN Professor Ola Bratt Consultant Urological Surgeon Dept of Urology University Hospital of Lund SE-221 85 Lund SWEDEN Dr Brita Arver Dept of Clincal Genetics Karolinska Institute S-17176 Stockholm SWEDEN HOLLANDA Dr C.J. van Asperen Centre of Human and Clinical Genetics Department of Clinical Genetics Leiden University Medical Centre K5-R PO Box 9600 2300 RC Leiden THE NETHERLANDS Professor Bart Kiemeny / Dr Hans Vasen University Medical Centre Nijmegen Depts of Epidemiology and Urology PO Box 9101 6500 HB Nijmegen Geert Grooteplein 21 THE NETHERLANDS Dr Matti Rookus / Dr Fernando van Leeuwen / Dr Richard Brohet The Netherlands Cancer Institute Department of Epidemiology Plesmanlaan 121 NL-1066 CX Amsterdam THE NETHERLANDS TÜRKİYE Prof G Luleci/Dr Esra Manguolu Akdeniz University Faculty of Medicine Depts Medical Biology and Genetics 07070 Antalya TURKEY Ugur Ozbek, MD., PhD. Professor, Genetics Department Institute for Experimental Medical Research (DETAE) Istanbul University Istanbul TURKEY İNGİLTERE Dr Carole Brewer Clinical Genetics Department Royal Devon & Exeter Hospital Gladstone Road Exeter EX1 2ED Professor Cyril Chapman / Dr Trevor Cole Consultant in Clinical Genetics Birmingham Women s Hospital Metchley Park Road Edgbaston Birmingham B12 2TG Dr Jackie Cook Consultant in Clinical Genetics Sheffield Children s Hospital Western Bank Sheffield S10 2TH Mrs Margaret Cook Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratory Worts Causeway Cambridge CB1 8RN Professor Colin Cooper Molecular Carcinogenesis MUCRC building, Institute of Cancer Research 15 Cotswld Road Sutton Surrey SM2 5PT Dr Rosemarie Davidson Consultant in Clinical Genetics Yorkhill Hospitals Glasgow G3 8SJ Dr Alan Donaldson Consultant Clinical Geneticist St Michael s Hopital Southwell Street Bristol BS2 8ES Dr Huw Dorkins / Mrs Carole Cummings Kennedy Galton Centre Northwick Park Hospital Watford Road Harrow, Middlesex HA1 3UJ Dr Fiona Douglas Consultant Clinical Geneticist Institute of Human Genetics Central Parkway Newcastle NE1 3BZ 7 of 106

Professor Cyril Fisher Consultant in Histopathology Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road London SW3 6JJ UK Professor Neva Haites / Dr Helen Gregory Professor in Medical Genetics / Staff Grade Medical Genetics University of Aberdeen Forester Hill Aberdeen AB25 2ZD Professor Shirley Hodgson Consultant Clinical Geneticist St George s Hospital Blackshaw Road Tooting London SW17 0QT Dr Louise Izatt / Dr Gabriella Pichert Guy s Hospital St Thomas Street London SE1 9RT Dr Alison Male NE Thames Regional Genetics Service Institute of Child Health Guildford Street London WC1N 1EH Dr Joan Paterson / Dr Virginia Clowes Consultant Clinical Geneticist / SpR in Clinical Genetics Box 13 Addenbrookes NHS Trust Cambridge CB2 2QQ Dr Lucy Side Consultant in Clinical Genetics Churchill Hospital Headington Oxford OX3 7LJ Professor Mike Stratton Sangar Centre The Wellcome Trust Sangar Institute Wellcome Trust Genome Campus Hixton Cambridge CB10 1SA Dr Alan Thompson Consultant Urologist Surgeon Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road London SW3 6JJ UK 8 of 106 USA Dr David Goldgar University of Utah Genetic Epidemiology 391 Chipeta Way, Suite D Salt Lake City Utah 84108 USA BELGELERİ İNCELEMEKTE OLUP HENÜZ ÇALIŞMAYA KATILMAYAN ÜLKELER DANİMARKA Dr Anne-Marie Gerdes Clinical Genetics Department KKA Odense University Hospital DK-5000 Odense DENMARK FRANSA Professor Laurent Boccon-Gibod Clinique Urologique Hopital Bichat CHU Bichat 46, rue Henri-Huchard F-75018 Paris FRANCE Dr Catherine Nogues / Dr Nadine Andrieu / Dr Taraneh Shojaei Centre Rene Huguenin 35 rue Dailly 92210 Saint-Cloud FRANCE PORTEKİZ Professor Fernando Regateiro Servico de Genetica Medica Faculdade de Medicina Universidade de Coimbra 3004-504 Coimbra PORTUGAL KANADA Dr Marc Tischkowitz Assistant Professor, McGill University Departments of Human Genetics, Oncology & Medicine Rm A802 Jewish General Hospital 3755 Cote Ste Catherine Road Montreal H3T 1E2 Quebec CANADA ABD Dr Andrew Godwin / Dr Mary Daly Fox Chase Cancer Center 333 Cottman Ave. Philadelphia PA 19111-2497 USA

İÇİNDEKİLER: 1 GENEL BILGILER 11 2 AMAÇ VE HEDEFLER 17 2.1 Amaçlar 17 2.2 Sonlanma Noktaları 17 2.2.1 Birincil Sonlanma Noktası 17 2.2.2 İkincil Sonlanma Noktaları 17 2.2.3 İlişkili Çalışmalar 18 3 HASTA SEÇME KRİTERLERİ 18 3.1 Dahil Etme Kriterleri 18 3.2 Dışlama Kriterleri 18 4 ÇALIŞMA DİZAYNI 18 4.1 Kayıt 18 4.2 Çalışmaya Giriş Algoritması 20 5 TERAPÖTİK REJİMLER, BEKLENEN TOKSİSİTE, DOZ MODİFİKASYONU 21 6 KLİNİK DEĞERLENDİRME, LABORATUVAR TESTİ VE TAKİP 21 6.1 Kayıt sırasında 21 6.2 Yıllık Gözden Geçirmede 21 6.3 PSA yüksek ise 21 6.4 Prostat Kanseri Tanısı Konursa 21 6.5 Çalışmaya Girişin Diagram Özeti 22 6.6 Potansiyel Advers Olaylar 23 6.7 Çalışmadan Ayrılma 23 7 DEĞERLENDİRME KRİTERLERİ 23 8 İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRMELER 23 8.1 İstatistiksel dizayn 23 8.1.1 Örneklem Büyüklüğü 23 8.1.2 Randomizasyon ve tabakalaşmalar 24 9 BAĞIMSIZ VERİ İZLEME KOMİTESİ 25 10 YAŞAM KALİTESİNİ DEĞERLENDİRME 25 11 EKONOMİK DEĞERLENDİRME 25 12 TRANSLASYONEL ARAŞTIRMA 25 13 ARAŞTIRMACI YETKİLENDİRME PROSEDÜRÜ 25 14 VERİ TOPLAMA FORMLARI VE PROSEDÜRLERİ 25 14.1 Olgu rapor formları ve doldurma yönergesi 25 9 of 106

14.2 Veri akışı 26 15 ADVERS OLAYLARI BİLDİRME 27 15.1 Tanımlar 27 15.2 Bildirme prosedürü 27 15.2.1 Ciddi Olmayan Advers Olaylar 27 15.2..2 Ciddi Advers Olaylar 28 16 KALİTE GÜVENCE 29 16.1 Veri tutarlılığının kontrolü 29 16.2 Harici histoloji incelemesi 29 16.3 Diğer merkezi inceleme prosedürleri 29 17 ETİK DEĞERLENDİRMELER 30 17.1 Hasta Koruma 30 17.2 Hasta Kimliği 30 17.3 Bilgilendirilmiş Olur 29 18 İDARİ SORUMLULUKLAR 30 18.1 Çalışma Koordinatörü 30 18.2 İşbirliği Grubu 31 19 ÇALIŞMA SPONSORLUĞU VE FİNANSMAN 32 20 ÇALIŞMA SİGORTASI 32 21 YAYIN POLİTİKASI 32 EK A: Dünya Tıp Birliği Helsinki Bildirgesi 33 EK B: Performans durumu için DSÖ ölçeği 36 EK C: Hasta bilgilendirme formu 37 EK D: Bilgilendirilmiş Olur Belgeleri 45 EK E: Tıbbi Öykü Anketi 49 EK F: Aile Öyküsü Anketi 55 EK G: Örnek toplama kılavuzu 61 EK H: Prostat Biyopsilerini İşleme ve Bildirme 65 EK J: Prostat Kanseri ve Gleason Skoru nun TNM Evreleri 72 EK K: Tedavi ve Yönetim Anketi 74 EK L: Çalışmayı Bırakma / Tamamlama Formu 87 EK M: Advers Olay Formu 88 EK N: Aile Hekimine mektup 90 EK O: Olgu Rapor Formu - Veri Formu 91 EK P: Araştırmacı için Sorumluluk Anlaşması 104 EK Q: Materyal Transfer Anlaşması 107 EK R: Biyopsi Operatör Protokolü 109 10 of 106

1. GENEL BİLGİLER Giriş Prostat kanseri önemli bir halk sağlığı sorunudur. Avrupa Birliği nde her yıl yaklaşık 200,000 erkek prostat kanseri tanısı almaktadır. İngiltere ve Galler de yıllık olgu sayısı 31,900, ölüm sayısı ise 10,000 kadardır. Bu kanser türü, İngiltere de erkeklere konan en yaygın non-kütan kanser tanısıdır ve yaşam boyunca prostat kanseri tanısı alma riski 13 te 1 dir (Everyman campaign, 2003; Thompson ve ark. 2004, Cancer Research UK, 2006, The Office of National Statistics (1999)). Prostat kanseri gelişimine birden fazla etiyolojinin katkıda bulunduğu öne sürülmektedir. Bu konuda henüz spesifik bir gen saptanmış olmasa da, genetik faktörlerin önemi ve bazı erkeklerde, özellikle genç yaşta etkilenilmişse, bu faktörlerin anlamlı şekilde ailesel toplanma gösterdiği konusunda güçlü kanıtlar bulunmaktadır (Woolf ve ark., 1960; Steinberg ve ark., 1990; Singh, 2000; Edwards ve ark., 2003). 1992 yılında Carter ve ark. tarafından, daha sonra da Paiss tarafından yapılan bir segregasyon analizinde, 55 yaşından önce prostat kanseri tanısı alan erkeklerin yaklaşık olarak %43 ünde, 85 yaşına kadar tanı alanların ise %9 unda otozomal bir dominant genin etkili olabileceği ileri sürülmektedir (Simard ve ark., 2003; Paiss ve ark., 2002). Test edilen kişinin yaşı azaldıkça, bir ailedeki olgu sayısı arttıkça, bir grup içerisindeki olgularda başlangıç yaşı ortalaması düştükçe veya bu faktörler bir araya geldiğinde, prostat kanseri Görece Riski (RR) çarpıcı biçimde artış gösterir. Bu artış, tek başına çevre gibi genetik olmayan faktörlerle açıklanamayacak kadar büyüktür. Yapılan üç segregasyon analizi (genetik modeli belirlemek için yapılan analizler), frekansı %0.3 ile %1 arasında olan en az bir yüksek-riskli genin varlığına işaret etmiştir. Bu sonuca göre yaşam boyunca prostat kanserine yakalanma riski %63-88 dir. Yapılan iki kohort çalışma, birinci derece akrabalarda prostat kanseri görece riskini 2.2 olarak hesaplamıştır (Goldgar ve ark., 1994; Gronberg ve ark., 1997). Aile öyküsü pozitif olan erkekler arasında prostat kanseri riski konulu mevcut çalışmaların meta-analizi, etkilenen akrabanın ikinci-derece bir akraba mı, baba mı, yoksa kardeş mi olduğuna bağlı olarak, sırasıyla, 1.8-2.1 ve 2.9 katlık bir görece risk artışına işaret etmektedir (Bruner ve ark., 2003). Prostat kanserine yatkınlık kazandırabilecek bazı aday genler bildirilmiş, ancak bağlantı analizi ve kohort çalışmalarından elde edilen sonuçlar çelişkili çıkmıştır. Ailelerde meme kanseri ile prostat kanseri arasında ilişki olduğu kabul edilmektedir (Anderson ve ark., 1992; Tulinius ve ark., 1992; Thiessen ve ark., 1974). İzlanda daki meme kanserli ailelerin erkek akrabalarının prostat kanserine yakalanma riski 2-3 kattır (Sigurdsson ve ark., 1997). Meme kanserine yatkınlık genleri olarak bilinen meme kanseri 1 ve meme kanseri 2 nin (BRCA1 ve BRCA2), bu genleri taşıyan erkeklerde prostat kanseri riskini sırasıyla, üç-kat ve yedi-kat artırdığı bildirilmiştir (Ford ve ark., 1994; BCLC, 1999). Meme Kanseri Bağlantı Konsorsiyumu nun sonuçlarına göre, erkek BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında prostat kanseri görece riski 4.65 (%95CI 3.48-6.22) (görece risk 65 yaşın altında 7.33), BRCA1 taşıyıcılarında 1.07 (0.75-1.54) (65 yaş altı erkekler için görece risk 1.82) (Thompson ve ark., 2001; 2002) ve 70 yaşına kadar tahmini kümülatif insidans ise 7.5-%33 tür. Erkek BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarındaki prostat kanseri riski bu nedenle belirsizliğini korumaktadır. Yakın zamanda yapılan çalışmalar, erkek BRCA1 mutasyon taşıyıcıları için riskin önceki tahminlerden daha düşük olabileceğini, BRCA2 mutasyon taşıyıcılarının ise 60 yaşında 23-kat gibi anlamlı derecede yüksek bir görece risk altında olabileceklerini ileri sürmüştür (Edwards ve ark., 2003; Eeles ve ark. 1999). Ayrıca, BRCA2 mutasyonları sadece prostat kanseri şüphesini değil, bu hastalığın agresifliğini de düşündürebilir (Sigurdsson ve ark., 1997, Eeles ve ark. yayınlanmamış veriler, 2005). Genel popülasyonda yapılan prostat kanseri tarama çalışmaları, bugüne kadar, açık bir biçimde hastalık nedeniyle ölümlerde azalma olduğunu göstermemiştir. Prostat kanserinin daha erken bir TNM evresinde saptanabileceği açıktır, fakat bunun hayatta kalım üzerinde faydası olmayabilir. Sonuçları önümüzdeki birkaç yıl içerisinde açıklanacak olan 3 büyük tarama çalışması, Prostat Kanseri için Avrupa Randomize Tarama Çalışması (ERSPC), İngiltere deki ProtecT çalışması 11 of 106

(tedavi seçeneklerini de araştırıyor) ve ABD deki Prostat, Akciğer, Kolon ve Yumurtalık Kanseri (PCLO) çalışması, yüksek risk taşıyan bir popülasyonda hedefe yönelik taramanın çok yararlı olacağını gösterebilir (Schroder ve ark., 1997, Donovan ve ark., 2003, Crawford ve ark., 2006). Yukarıdaki veriler, BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında artmış görece PK riskine ve ayrıca ailesel PK nın daha erken yaşlarda başladığında daha agresif olabileceğine işaret ettiğinden, bu erkek grubunda prostat kanseri taraması yapılması yararlı olabilir. Bu sayede, hastalık tedavi edilerek yaşam süresinin kısalması önlenebilir veya hastalık klinik olarak anlamsız ise gereksiz tedaviden kaçınılmış olur. Amerikan Üroloji Derneği ve Amerikan Kanser Üroloji Derneği nin tartışmalı önerisine göre, ailesinde prostat kanseri öyküsü bulunan 45 yaşın üzerindeki tüm erkekler taramadan geçmelidir. (Dall era 2002). Bilinen bir genetik mutasyona sahip erkeklerde hedefe yönelik tarama programlarını değerlendirecek herhangi bir çalışma bugüne kadar yapılmamıştır. IMPACT, BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon taşıyan erkeklerde bu konuyu ele alan ilk kontrollü çalışmadır. PSA Taraması Genel popülasyonda prostat kanseri taraması esas olarak kandaki PSA düzeylerinin ölçülmesine dayanır. Ancak, prostat biyopsisinin hangi PSA eşiğinde yapılması gerektiği ve bunun hem normal popülasyonda, hem de yüksek risk taşıyan altkümelerde yaşa göre mi yapılması gerektiği konusunda ciddi belirsizlikler bulunmaktadır. Prostat kanseri kümelerinde birinci derece akrabalarla yapılan birkaç çalışma, hedeflenmemiş popülasyonlara göre, yüksek PSA düzeyi oranlarında artışa işaret etmiştir. Bu, klinik olarak anlamlı prostat kanserinde üç kat daha fazla teşhis anlamına gelmektedir (Mc Whorter ve ark., 1992; Neuhausen ve ark., 1997; Matikainen ve ark., 1999; Valeri ve ark., 2002). Makinen ve arkadaşlarının (2002) ABD de yaptıkları kapsamlı bir çalışmada, pozitif aile öyküsünün PSA düzeyindeki önemli artışlarla korele olmadığını bulmaları şaşırtıcıdır. Bunların tümü, görece küçük çaplı çalışmalardı ve yüksek riskli popülasyonları tarama konusunda değerli olsalar da, durum henüz netlik kazanmamıştır. Normal PSA aralığının optimal bir tanımı yapılamamıştır. Genel popülasyonda, klinik olarak saptanabilir prostat kanserinin, 3 ila 5 yıllık ölçüm sonuçları 2.5-4.0ng/ml olduğunda erkeklerin %13-20 sinde, 4.0ng/ml nin üstünde ise %25-30 unda görüldüğü saptanmıştır (Gann ve ark., 1995; Karazanashvili ve ark., 2003). ERSPC çalışmasının sonuçlarına göre, DRE yapılmaksızın prostat biyopsi endikasyonunu 3ng/ml veya bunun üstünde bir PSA kesme noktasına ayarlamak pozitif tahmin değerini %18.2 den %24.3 e yükseltmektedir. Bir prostat kanseri olgusunu teşhis etmek için gerekli biyopsi sayısı da paralel olarak 5.4 ten 3.4 e düşmüştür (Schroder 2001, Gosselaar ve ark., 2006). Prostat Kanseri Önleme Çalışmasında (PCPT), PSA düzeyi 4 ng/ml nin altında olan normal DRE li erkeklerin %15 inin biyopside PK tanısı aldığı görülmüştür. 3.1-4.0 ng/ml lik PSA aralığında biyopsi alınan 193 erkeğin 52 sinde PK görülmüştür (erkeklerin %26.9 undan bu aralıkta biyopsi alınmıştır) (Thompson ve ark., 2004). ERSPC ve ProtecT çalışmaları şu anda genel popülasyonu taramada biyopsi için 4 yıl aralıklı olarak 3ng/ml lik bir PSA düzeyi kullanmaktadır. Erkek BRCA1 ve 2 taşıyıcılarını kapsayan popülasyon çalışmamızda, 40-69 yaşları arasındaki erkekleri taramayı hedefliyoruz. 3-4 ng/ml lik PSA aralığında, PK insidansıyla ilgili olarak daha genç bir yaş grubunun verilerle eşleşmesi, DRE siz 3ng/ml lik bir PSA düzeyinin (bu düzey duyarlığı ve spesifiteyi artırmadığı için) bu kohortu taramak için en uygun yöntem olduğunu düşündürmektedir. 55-75 yaş arası genel popülasyondaki erkeklerde DRE siz olarak 3ng/ml lik bir PSA eşiğinin kullanıldığı ERSPC çalışmasının yeni sonuçlarına göre, ilk taramada yükselmiş PSA oranı %20 ve PK tanısı oranı ise %5.3 tür. İkinci taramada ise, artmış PSA oranı %19, genel PK oranı ise %3 olarak saptanmıştır. Birinci ve ikinci taramada PSA düzeyleri yüksek bulunan erkeklerin sırasıyla, %26 ve %20 sinin biyopsi sonrasında PK lı oldukları belirlenmiştir (Roobol ve ark., 2006). 12 of 106

Prostat kanseriyle ilişkili olmayıp toplam PSA düzeyini etkileyebilen yaş, etnisite, prostat enflamasyonu ve benign prostat hiperplazisi (BPH) gibi bazı faktörler bulunmaktadır. PSA hassasiyeti %72-90 olmakla birlikte, spesifitesi yüksek değildir (Dall era, 2002). Bu nedenle, çeşitli tanısal parametreler kullanılarak serum PSA nın hassasiyetini ve spesifitesini geliştirmeye yönelik çalışmalar yapılmıştır. Bunlar arasında yaş-uyarlamalı PSA, serbest-total PSA fraksiyonu, PSA yoğunluğu ve PSA hızı bulunmaktadır. Bunların en uygulanabilir olanları yaş-uyarlamalı PSA ve serbest-total PSA oranıdır. Oesterling ve ark. (2001) PSA nın yaşla birlikte artış gösterdiğini saptamıştır. Farklı birçok çalışmanın verileri, 40-49 yaşlarındaki erkekler için ortalama PSA kesme noktasının 2.14ng/ml, 50-59 yaşları için ise 3.40ng/ml olduğunu göstermiştir. Fakat, önemli sayıda prostat kanseri olgusunu gözden kaçırma riski nedeniyle, 60 yaş ve üzeri erkeklerde yaş uyarlamalı PSA yöntemi önerilmemektedir. Bu yüzden, prostat kanserinin erken tanısına yönelik olarak, serum PSA nın spesifitesini artırmak amacıyla son zamanlarda serbest PSA yüzdesi kavramı üzerinde araştırmalar yapılmaktadır. Uzzo ve ark. (2003) yüksek risk taşıyan bir erkek grubunda serbest PSA yüzdesini kullanarak kanser tanı oranlarını açıklamışlardır. Bu grubun DRE si normal, toplam PSA sı 2.0 ile 4.0ng/ml arasında, ve serbest PSA sı %27 nin altında idi (Catalona ve ark., 1999; Djavan ve ark., 1999; Karazanashvili, 2003). PSA taraması alanındaki bu rafineleme işlemleri genel popülasyon taramasında da uygulanmış, ancak özellikle spesifik genetik yatkınlığı olan yüksek riskli erkeklerde henüz uygulanmamıştır. Bu yüzden, bu parametrelerin IMPACT çalışması için tarama stratejisinin ayrılmaz bir parçası olarak değerlendirilmesi önem taşımaktadır. Yakın zamanda, glandüler kallikrein 2 (hk2) için serum ölçümlerinin değeri bir araştırma olarak PSA oranıyla birlikte yeterince araştırılmamıştır. DRE ve TransRektal Ultrason (TRUS), taramanın hassasiyetine fazla katkıları olmadığı düşünüldüğünden, yüksek riskli popülasyonlarda rutin tarama gereci olarak kullanılmamaktadır. BRCA1/2 BRCA1 ve BRCA2 genleri DNA tamiri ve hücre döngüsü ile ilişkilidirler. Genetik instabilite, genomik ve post-genomik anomalilerin toplanmasına yol açan, BRCA1/2 yetersizliği olan hücrelerin bir özelliğidir. Mikroışınlar gen ekspresyonu hakkında bilgi verseler de, protein ekspresyonu ile mrna düzeyleri arasında bir orantısızlık vardır. Proteomik yaklaşımı, protein ekspresyon profillerini belirlediği ve glikolizasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar nedeniyle ekspresyon çalışmalarında eksik kalan verileri sağlayabildiği için umut vericidir. Proteomikte kullanılan dört ana kütle analizörü vardır ve doğruluk, hassasiyet ve çözünürlük bakımından her birinin kendine özgü güçlü ve zayıf yönleri bulunur. En basit enstrümanlar quadrupole (dört kutuplu) ve time-of-flight (TOF) analizörlerdir. Bunların en sofistike olanları iyon tuzağı ve Fourier transform iyon siklotron analizörleridir. TOF metodunu kullanan Petricoin ve arkadaşlarının (2002) elde ettiği tartışmalı verilerden sonra yapılan çalışmalardan, özellikle prostat kanserini benign prostat hastalığından ayırma konusunda umut verici bilgiler sağlanmıştır (Petricoin 2002, Cazares 2002, Banez 2003). Şu anda, hassasiyeti, spesifiteyi, doğruluğu ve çözünürlüğü optimize edecek en iyi yöntem üzerinde fikir birliği bulunmamaktadır. Bu yüzden, daha sağlıklı bir proteomik platformu kararlaştırılıncaya kadar, proteomik çalışmalarını yürütmek için serum, plazma, idrar ve doku örneği almaya devam edeceğiz. Prostat kanserli erkekleri PK geliştirmeye yatkın olanlardan ayırdedebilecek protein imzalarını ortaya çıkarmayı umuyoruz. Prostat kanseri, yaşlı erkekleri etkileyen yavaş-gelişimli bir neoplazma olma eğilimi gösterse de, hastalığın erken ve muhtemelen daha agresif biçimde geliştiği yüksek risk taşıyan bir hasta altkümesinin varlığı da açıktır. Bu yüksek riskli hasta grubu, ailesinde prostat kanseri öyküsü olan erkekleri ve ilk biyopside Prostatik İntraepitelyal Neoplazi (PIN) gibi çeşitli histolojik özellikleri içerir. Prostat kanseri, BRCA2 taşıyıcılarında erkekleri daha genç yaşta etkiler ve daha agresif olabilir (Eeles, yayınlanmamaış veri, 2005). Bu nedenle, BRCA1 ve BRCA2 erkek mutasyon taşıyıcılarında prostat kanserinin optimum tedavi şekli bilinmemektedir. Genel popülasyonda multidisipliner bir yaklaşım kullanılmaktadır ve tedavi seçenekleri arasında radyoterapi (harici ışın 13 of 106

veya brakiterapi), cerrahi, tek başına veya kombine olarak hormon tedavisi, ve aktif gözetim bulunur. Bugüne kadar, özel olarak, prostat kanseri geliştiren BRCA1/2 taşıyıcıları için optimum bir tedavi stratejisi olup olmadığını araştıran herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ayrıca, radyoterapinin risk ve faydaları ve DNA tamirinde germline yetersizliği olabilecek bu erkeklerde radyasyon iyonize etmenin potansiyel mutajenisitesi hakkındaki tartışmalar devam etmektedir. IMPACT IMPACT çalışması (Prostat kanserine genetik yatkınlığı olan erkeklerin belirlenmesi: BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında ve kontrollerde hedefe yönelik tarama), erkek BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonu taşıyıcılarında hedefe yönelik prostat kanseri taramasının rolünü araştırmak amacıyla geliştirilmiştir. Dünya çapında erkek taşıyıcıları takip edecek olan uluslararası katılımlı bir çalışmadır. Bu çalışmaya, prostat kanserinden etkilenmemiş ve yaşları 40-69 arasında olan BRCA1 mutasyonu tesbit edilmiş 500 ve BRCA2 mutasyonu saptanmış 350 erkek alınması hedeflenmektedir. ERSPC ve ProtecT çalışmaları da kontrol grupları sağlayacaktır. Ayrıca, hedefe yönelik tarama ve biyomarkör analizi için dikkatlice eşleştirilmiş bir kontrol grubu oluşturmak amacıyla, 40-69 yaşları arasında, BRCA1/2 de bilinen patojenik ailesel mutasyonlar için test sonucu negatif olan 850 erkek alınacaktır. Hem BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında, hem de prediktif BRCA1 ve BRCA2 testleri negatif çıkmış olan kontrol grubunda PSA düzeyi yılda bir kez ölçülecektir. PSA düzeyleri yerel merkezde ölçülecek, incelemesi ise, standardizasyon ve kalite güvence gerekçesiyle merkezi bir referans laboratuvarında yapılacaktır. PSA yaşa bağlı olduğundan, erkek mutasyon taşıyıcılarından elde edilecek sonuçlar, Avrupa da yapılan Prostat Kanseri için Avrupa Randomize Tarama Çalışması (ERSPC) ve İngiltere de yapılan ProtecT PSA popülasyon tarama çalışmasındaki yaşa göre eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırılacaktır. PSA düzeyi 3.0ng/ml nin üstünde olan tüm bireylere, tanısal amaçla, on parçalık bir prostat biyopsisi yaptırmaları önerilecektir. Patolojik inceleme konusundaki bilgiler ektedir. İlk biyopsilerinde atipik hücreler veya yüksek dereceli PIN saptanan olgulara, ilki hemen, ikincisi ise altı hafta sonra olmak üzere (ERSPC protokolü uyarınca) iki kere daha biyopsi uygulanır. Biyopsi sonuçları negatif olan erkekler yıllık taramaya dönerler ve PSA değerleri en az %50 düzeyinde artmadığı sürece biyopsileri tekrarlanmaz. Biyopsi sonucu pozitif çıkan olgular yerel uygulamalara uygun şekilde tedavi görmek üzere yerel üroloğa sevkedilirler. Prostat kanserli BRCA1/2 taşıyıcısı erkeklerde farklı tedavilerin sonuçları konusunda henüz çalışma yapılmamış olduğundan, tedavi sonuçlarının geriye dönük olarak karşılaştırılması için hastalar 5 yıl süreyle takip edileceklerdir. Bu popülasyonda yeni modifiye edici genleri veya yeni biyomarkörleri araştırmak için potansiyel bulunduğundan, biyokimya, proteomik, metabonomik ve mikroışın yaklaşımları kullanılarak ileri çalışmalar yüretmek için tam kan, lenfosit, serum, plazma, idrar ve prostat dokusu örnekleri alınacaktır. 14 of 106

REFERANS LİSTESİ Anderson DE, Badzioch MD (1992) Breast cancer risks in relatives of male breast cancer patients. J.Natl.Cancer Inst. 84(14): 1114-7. Banez LL et al, (2003) Diagnostic potential of serum proteomic patterns in prostate cancer. J Urol. Aug;170(2 Pt 1):442-6 Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J.Natl.Cancer Inst. 91(15):1310-6. Bruner DW et al (2003) Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 107(5): 797-803 Cancer Research UK (2006) http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/prostate/incidence/ Carter BS et al (1992) Mendelian Inheritance of Familial Prostate Cancer Proc Natl Acad Sci Apr 15;89(8):3367-71. Catalona WJ, et al (1999) Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/ml and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology. 54(2): 220-4. Cazares LH et al (2002) Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res. Aug;8(8):2541-52 Crawford ED (2006) Prostate specific antigen changes as related to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Urol. 2006 Apr;175(4):1286-90; Dall Era MA, Evans CP (2002) Tumour markers. Prostate Cancer, Chapter 7: 93-112. Donovan et al (2003) Prostate testing for cancer treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technology Assessment; Vol 7 No.14 Djavan B, et al (1999) Impact of chronic dialysis on serum PSA, free PSA, and free/total PSA ratio: is prostate cancer detection compromised in patients receiving long-term dialysis? Urology. 53(6): 1169-74. Edwards SM, et al (2003) Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbour Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am J Hum Genet. 72(1): 1-12. Eeles RA et al (1999). Genetic predisposition to prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases; 2:9-15. The Every man Campaign (2003): www.icr.ac.uk/everyman/ Ford D et al (1994) Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343(8899): 692-5. Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ (1995) A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 273(4): 289-94. Goldgar DE et al (1994) Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst. 86(21): 1600-8. Gosselaar C et al (2006) Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound: Results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam. Prostate. 2006 May 1;66(6):625-31. Gronberg H et al (1997) Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA. 278 (15): 1251-1255. Karazanashvili G, Abrahamsson PA (2003) Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol. 169(2):445-57. Review. Makinen et al (2002) Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J.Clin.Onc 20, 2658-3 15 of 106

Matikainen MP et al (1999) Detection of subclinical cancers by prostate-specific antigen screening in asymptomatic men from high-risk prostate cancer families. Clin.Cancer Res 5(6):1275-9. McWhorter WP et al (1992) A screening study of prostate cancer in high risk families. J.Urol 148(3):826-8. Neuhausen S, Skolnick M, Cannon-Albright L(1997) Familial prostate cancer studies in Utah. Br.J.Uro. 79 Suppl 15-20. Oesterling JE et al (2001). Serum Prostate-Specific Antigen in a Community-Based Population of Healthy Men. JAMA 270(7):860-4. Office for National Statistics (1999) Registrations of cancer diagnosed in 1993-1996, England and Wales. Health Statistics Quarterly 04: p59-70. Paiss T et al (2002) Preventing prostate carcinoma in men with familial disposition Urologe. 41(6):596-601. Petricoin E et al (2002) Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer Lancet Vol 359(9306):572-7. Roobol MJ, Schroder FH, Kranse R; ERSPC, Rotterdam (2006) A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged 55-75 years using a biopsy indication of 3.0 ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate 66(6):604-12. Schroder FH et al (2001) Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer-validation of screening without rectal examination. Urology 57: 83 90, 2001 Schroder FH, Bangma CH (1997). The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Br.J.Urol. 79 Suppl 1:68-71. Sigurdsson S et al (1997) BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 75(10):758-61. Simard J, Dumont M, Labuda D, Sinnett D, Meloche C, El-Alfy M, Berger L, Lees E, Labrie F, and Tavtigian SV. (2003) Prostate Cancer Susceptibility Genes: Lessons learned and Challenges Posed. Endocr.Relat Cancer 10:225-259, Singh R. (2000) No evidence of linkage to chromosome 1q42.2-43 in 131 prostate cancer families from the ACTANE consortium. Anglo, Canada, Texas, Australia, Norway, EU Biomed. Br.J.Cancer 83(12):1654-8. Steinberg GD (1990) Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 17 (4):337-347. Thiessen E (1974) Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies. Cancer (34):1102-7. Thompson I et al (2004) Prevalence of prostate cancer among men with a PSA level < or =4.0ng per millilitre. NEJM 350(22): 2239-46. Thomspon D et al (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 94(18):1358-65. Thompson D, Easton D; Breast Cancer Linkage Consortium (2001) Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet. 68(2):410-9. Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, Sigvaldason H. (1992) Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. BMJ 305(6858): 855-7. Uzzo RG et al (2003) Free prostate-specific antigen improves prostate cancer detection in a high-risk population of men with a normal total PSA and digital rectal examination. Urology. 61(4):754-9. 04 Valeri A, et al (2002) Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 168(2):483-7. Woolf CM (1960) An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 13:739-744. 16 of 106

2 AMAÇ VE HEDEFLER 2.1 Amaçlar BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında ve prediktif BRCA1 ve BRCA2 testleri negatif olan erkeklerde (kontroller) biyolojik örneklerin alınıp kohort içinde değerlendirilebileceği uluslararası, hedefe yönelik bir prostat kanseri taraması düzenlemek. Bu grupta, PSA taraması sonucunda yükselmiş PSA insidansını ve anormal biyopsi sonuçlarını belirlemek ve yükselmiş PSA insidansının ve patolojinin aşağıda özellikleri belirtilen kontrollerde taramayla teşhis edilen hastalıktan farklı olup olmadığını saptamak: i) yaşa göre eşleştirilmiş (+/- 5 years) ve prediktif genetik test sonucu negatif olan bir erkek grubu ii) popülasyon tabanlı iki tarama çalışması Erkek BRCA1/2 gen mutasyonu taşıyıcılarında ve kontrollerde prostat kanseri için PSA taramasının hassasiyet ve spesifitesini saptamak. BRCA1/2 taşıyıcılarında ve kontrollerde erken prostat kanserinin yeni markörlerini değerlendirmek amacıyla prospektif olarak seri serum ve idrar örnekleri toplamak. BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu taşıyan erkeklerde prostat kanserinin patogenezini daha iyi anlamak. Bu, genomik ve post-genomik teknolojiler kullanılarak ileri araştırmalarla yapılacaktır (mikro-ışınlar, biyokimya, biyolojik fonksiyon deneyleri, proteomik ve metabonomik). 2.2 Sonlanma Noktaları 2.2.1 Birincil sonlanma noktası BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında tarama yoluyla teşhis edilen prostat kanserinin insidans, evre ve patolojisininin kontrol popülasyonuyla (bilinen ailesel bir BRCA1/2 gen mutasyonuna karşı prediktif test sonucu negatif olanlar) karşılaştırılarak belirlenmesi. 2.2.2 İkincil sonlanma noktaları Aşağıdakilerden yola çıkarak, BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında kontrollere göre yaşa özgü PSA düzeylerinin belirlenmesi: i) yaşa göre eşleştirilmiş (+/- 5 years) ve prediktif genetik test sonucu negatif olan bir erkek grubu ii) popülasyon tabanlı iki tarama çalışması Kontrol popülasyonlarıyla karşılaştırmalı olarak, yılda bir kez olmak üzere 5 yıl süren bir takip çalışmasıyla BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında PSA düzeyinin profilini ve bunun prostat kanseri gelişimindeki prediktif değerini belirlemek BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarında prostat kanserinin yeni serum ve idrar markörlerinin hassasiyet ve spesifisitesini değerlendirmek BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında ortaya çıkan prostat kanserlerinin genetik profilini saptamak amacıyla mikroışınlar geliştirmek BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarından alınan örneklerde genomik ve biyolojik profilleri tanımlamak ve bu bireylerde prostat kanseriyle ilgili değişiklikleri tanımlamak. 17 of 106

2.2.3 İlişkili çalışmalar Ek psikososyal çalışma (PI Dr C Moynihan) 3 HASTA SEÇME KRİTERLERİ 3.1 Dahil etme kriterleri Bilinen bir patojen BRCA1 veya BRCA2 mutasyonunun erkek taşıyıcısı olma Ailesinde var olduğu bilinen bir patojen BRCA1 veya BRCA2 mutasyonununa karşı test sonucu negatif çıkan bir erkek olma 40-69 yaşları arasında olma DSÖ performans statüsünün 0-2 olması (Bkz. Ek B) Daha önce prostat kanseri geçirmemiş olma Daha önce yükselmiş PSA nedeniyle prostat biyopsisi yaptırmamış olma Potansiyel olarak çalışma protokolüne ve takip programına uyumu engelleyecek psikolojik, ailesel, sosyolojik veya coğrafi bir durumun olmaması. Hasta kaydından önce, ICH/EU GCP ve ulusal/yerel düzenlemeler uyarınca bilgilendirilmiş yazılı onam istenmelidir. 3.2 Dışlama kriterleri Terminal prognozu beş yıldan az olan kanser öyküsü. Prostat kanseri öyküsü 4. ÇALIŞMA DİZAYNI Bu çalışma, BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında prostat kanseri insidansını ve bu popülasyonda PSA taramasının hassasiyet ve spesifisitesini değerlendirmeye yönelik prospektif, tanısal bir prostat kanseri tarama çalışmasıdır. Ayrıca, bu çalışma prostat kanseri geliştirme riskini tahmin eden serum ve/veya idrar markörlerini saptamayı ve taşıyıcılarda ve kontrollerde gelişen prostat kanserleri arasında patolojik ve prognostik farklılıklar olup olmadığını belirlemeyi amaçlamaktadır. 4.1 Kayıt Hedef popülasyon, BRCA1 veya BRCA2 genlerinde patojen mutasyon taşıyan 850 erkekten oluşan bir gruptur (500 BRCA1 ve 350 BRCA2). Ayrıca, bilinen ailesel patojen bir BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonuna karşı test sonucu negatif olan 850 erkekten oluşan bir kontrol grubu da çalışmaya alınacaktır. Çalışmaya uygun erkekler dünya çapında çalışmaya katılan genetik kliniklerce belirlenecektir. Katılımcı merkezlerin danışmanları, çalışmaya katılmak isteyen bireylerle irtibat kurmaları için yerel araştırma ekipleri için yazılı onam temin edeceklerdir. Çalışmaya katılma konusunda ilgi gösteren bireylere hasta bilgilendirme formu gönderilecektir (bkz. Ek C). Çalışmayı basit bir dille açıklayan bu form yerel araştırma ekibi ile ilgili iletişim bilgilerini de sağlamaktadır. Bireylerden bir cevap formu doldurmaları istenecek ve istekli olduklarını yineleyenlere, yerel araştırma ekibi tarafından, çalışmaya uygun olduklarını teyit etmek ve ilk randevuyu vermek üzere telefonla ulaşılacaktır. Bu randevu sırasında, herhangi bir araştırma örneği alınmadan önce tam bilgilendirilmiş yazılı olur aranacaktır (bkz. Ek D). Katılımcı, randevuya yerel merkezde, farklı bir merkezde veya yerel araştırma ekibini evinde kabul ederek katılma seçeneklerine sahiptir. Bu, merkez danışmanının tercihine ve hastanın durumunun uygunluğuna bağlı olacaktır. 18 of 106

Randevu yaklaşık olarak 30 dakika sürecek ve bu süre zarfında katılımcı yazılı olur vermeden önce çalışma hakkında ayrıntılı olarak görüşme fırsatı bulacaktır. Katılımcılardan 50ml kan örneği alınacak ve idrar örneği vermeleri istenecektir. Ayrıca, aile ve tıbbi öykü anketlerini doldurmaları istenecektir (Bkz. Ek E ve F). Tüm katılımcıların PSA düzeyi yerel olarak ve bir referans laboratuvarında ölçülecektir. PSA düzeyleri >3.0ng/ml bulunursa, tanı amacıyla on parçalık prostat biyopsisi yaptırmaları istenecektir (araştırma için ayrıca 2 örnek alınır). Biyopsi işlemi başlamadan önce araştırma amaçlı 2 ekstra örneği almak için olur aranacaktır. On örnekten herhangi birinde prostat kanseri saptanırsa, hasta, yerel merkezin önerisi doğrultusunda tedavi görecektir. Biyopsi sonucu normal ise, 12 aylık bir süre içerisinde PSA düzeyi ölçülecektir. Biyopsi prosedürünün protokolü Ek G dedir. Yüksek-dereceli PIN bulunması halinde veya biyopsinin sonuç vermemesi halinde 6 hafta sonra yeni bir sekstant biyopsi yapılacaktır. Topluluk tarama çalışmalarına göre, çalışma yaş grubundaki (40-69 yaşları) erkeklerin %8-12 sinin PSA düzeyi 3.0ng/ml nin üzerinde görülecek, %2.5-4.3 ünün ise prostat kanseri olduğu görülecektir. Çalışmada ayrıca, teşhis edilen olguların evre dağılımı ve ara kanser oranı da araştırılacaktır. Birincil sonlanma noktası, biyopsi ile saptanan prostat kanseri insidansıdır. İnsidans analizi time-toevent modeli ile yapılacak, ilk taramadan sonraki altı ay içerisinde prostat kanseri tanısı alan hastalar dışlanacaktır. Çalışmaya hedef popülasyondan 850 erkek (350 BRCA2 ve 500 BRCA1 mutasyon taşıyıcısı) alıp, onları çalışma içerisinde 5 yıl ve sonrasında ise 5 yıl daha izlemeyi tasarlıyoruz. Çalışmaya, kontrol popülasyonundan da 850 erkek alınacaktır. Yukarıdaki risk hesaplamalarına göre, çalışma başlangıcında her bir kohortdan 60 kişiye prostat kanseri tanısı koymamız olasıdır, fakat çalışma popülasyonundaki artmış görece kanser riski bu rakamı yükseltebilir. Çalışma başlangıcını takip eden yıllarda, yıllık oran %1 e kadar düşebilir. Bu popülasyonda, ayrıca, PSA için yaşa-özgü aralıkları araştırıp bunları ERSPC değerleriyle karşılaştıracağız. 19 of 106

4.2 Çalışmaya giriş algoritması AİLESİNDE BİLİNEN BİR BRCA1 VEYA BRCA2 MUTASYONU OLAN 40-69 YAŞLARI ARASI HASTA TAŞIYICI OLDUĞU BİLİNEN TAŞIYICI OLMADIĞI BİLİNEN KATILMAYA DAVET EDİLİR Ret ÇALIŞMA SONU Ret KATILMAYA DAVET EDİLİR Kabul KLİNİK VİZİT OLURU ALINIR Kabul Kanser Yok 6 HAFTA SONRA BİYOPSİ TEKRARI Kanser PSA HIZI > %50 İSE, DÜZENLİ FU, RE-BX Kanser Yok Yüksek dereceli PIN YILLIK PSA, İDRAR VE SERUM PSA > 3 HASTA BİLGİLEN- DİRİLİR, BİYOPSİ ALINIR Kanser HASTALIĞIN YEREL OLARAK TEDAVİ EDİLMESİ 5 yıla kadar PSA< 3 HASTA BİLGİLENDİR- MELİ YILLIK VİZİTLER ÇALIŞMA SONU 5 Yılın Sonu 20 of 106