Multipl Myelom ve Böbrek Dr.Mehmet Deniz AYLI
MULTİPLE MYELOMA Monoklonal immunglobulin üreten plazma hücrelerinin anormal proliferasyonu ile karekterize klonal bir hematolojik malinitedir.
MULTİPLE MYELOMA Her yıl yaklaşık 20.000 yeni olgu tanımlanmakta İkinci en sık görülen hematolojik malignite ABD de kanserden ölümlerin % 2 si MM nedeniyle
MULTİPLE MYELOMA da Tanı MGUS <3 g M spike <10% PH Smoldering MM Aşikar MM 3 g M spike 3 g M spike 10% PH 10% PH ve Organ hasarı yok ve Organ hasarı var Kyle RA. N Engl J Med 2002; 346: 564
Organ Hasarı: C calcium R renal failure A - anemia B bone lesions
80 70 79 % patients 60 50 40 30 66 73 32 Kyle RA. Mayo ClinProc 2003;78:21-33 20 10 19 13 12 0 Bone lesions Bone pain Hb<12 g/dl Fatigue Cr >2 mg/dl Ca >11 mg/dl Wt loss (>9 kg)
MM ve BY EPİDEMİYOLOJİ İki büyük Myelom çalışmasında: 998 hastanın % 43 ünün kreatinin değeri> 1.5 423 hastanın % 22 sinin kreatinin değeri>2.0 Kreatinin< 1.5 olanlarda ort.1 yıllık yaşam % 80 Kreatinin> 2.3 olanlarda ort. 1 yıllık yaşam % 50 Diyaliz gereksinimi olanlarda ortalama sağkalım 4 ay! 5 yıllık yaşam %18-27, KBY en sık 2. ölüm nedeni Jour Clin Oncol 2005;23:9219-6 Clin nephrol 2009:71;314.
SDBY li hastaların %0.7-2,53 MM tespit edilmiştir.
MM lu olgularda ortalama yaşam 0,91 yılken non-mm lu hastalarda 4,46 yıldır
Renal Hasarın ortaya konulması: Serum Kreatinin düzeyi: Direkt renal hasarı göstermede yeterli değildir,yaş, cins ve kas kitlesinden etkilenen bir paremetredir. GFH:Direkt ölçümü zor ve pahalı olup rutin klinik kullanımı pratik olmayan bir yöntem. Kreatinin klerensi: GFR değerini gerçek değerinden yüksek gösterir (kreatinin tübüler sekresyonu) Sistatin-C: Pahalı, rutin kullanımı yok. Blood Purif. 2010;29:(3)300 307
BÖBREK BREK REZERVİNİN ÖLÇÜLMESİ Cockcroft formülü : GFR: (140-Yaş)X(ideal Kilo) S.Kreatinin(mg/dl)X72 *İdeal kilo: 50+2,3X Boy (cm)-152,4 2,54 s-sistatinc bazlı GFR : 177,6 x ( Scr 0,85 ) x ( s-sistatin C 0,57 ) x( yaş 0,20 ) x (0,82 bayansa) x (1.11 Eğer siyahsa)* KDIGO.Kidney int 2005; 67;2089-100. *J Magn Reson Imaging 2009; 30;1341-46.
MDRD Denklemi (Modification of diet in renal disease) GFR = 186 x (SCr/88.4) -1.154 x (yaş) -0.203 (x 0.742, eğer hasta kadınsa) (x 1.212, eğer hasta zenci ise) GFR = 175 x (standardize edilmiş* SCr) -1.154 x (yaş) -0.203 (x 0.742, eğer hasta kadınsa) (x 1.212, eğer hasta zenci ise) GFR (ml/dakika/1.73 m 2 ) SCr (mg/dl) Yaş (yıl) *IDMS (isotope dilution mass spectrometry) yöntemi ile KDIGO.Kidney int 2005; 67;2089-100.
KRONİK K BÖBREK B BREK YETMEZLİĞİ EVRE TANIMLAMA GFH(ml/dk) 1 renal hasar >90 2 hafif 60-89 3 ılımlı 30-59 4 Ağır 15-29 5 renal yetmezlik <15 (veya diyaliz ) *NKF;DOQI Guidline 2002 KDIGO Kidney Int 2005;2089-2100.
RIFLE Sınıflaması Glomeruler Filtrasyon Hızı İdrar Çıkışı Risk Hasar (Injury) Yetersizlik (Failure) Kayıp (Loss) SDBY (End stage) SKreat x 1.5 veya GFH %25 SKreat x 2 veya GFH %50 SKreat x 3 GFH %75 veya SKreat 4 mg/dl Akut 0.5mg/dl İdrar çıkışı <0.5 ml/kg/s x 6 saat İdrar çıkışı <0.5 ml/kg/s x 12 saat İdrar çıkışı <0.3 ml/kg/s x 24 saat veya Anüri x 12 saat Kalıcı ABY= Böbrek Fonksiyonlarında Tam kayıp > 4 hafta Son Dönem Böbrek Yetersizliği (>3 ay) Oligüri Yüksek Sensitivite Yüksek Sensitivite Intensive Care Med. 2007 ;33(3):409-13
AKIN Sınıflaması (acute kidney injury network) Evre I Kreatinin Değeri Kreatininde >0.3mg/dl yada %50 artış İdrar Çıkışı < 0.5 ml/kg/saat > 6 saat Evre II Kreatininde %100 artış < 0.5 ml/kg/saat >12 saat Evre III Kreatininde %200 artış yada >4mg/dl üzerine artış (en az 0.5mg/dl akut) < 0.3 ml/kg/saat >24 saat veya anuri 12 saat Intensive Care Med. 2007;33(3):409-13
Myelomda böbrek tutulumu Glomerüler Primer amiloidoz Monoklonal Ig birikim hastalığı(midd) Diğer(monoclonal kriyoglobulinemi, proliferatif glomerulonefrit) Tübüler Cast nefropatisi (myelom böbreği) Distal tubular disfonksiyon Proximal tubular disfonksiyon veya edinsel Fanconi sendromu Interstitial Plasma hücre infiltrasyonu,interstisyel nefrit UpToDate 2011
Myelomda böbrek tutulumu; ABY Sebep olan Prerenal Sebepler Volüm eksikliği: Gİ kayıplar (Bulantı ve kusma vb.),hiperkalsemi, sepsis Hemodinamik değişiklikler: NSAIİ, RAS blokerleri Diğer nedenler: Hiperürisemi,Hiperviskozite sendromu, Nefrotoksik ajan kullanımı: (Kontrast madde,aminoglikozid vb..) Comprehensive clinical nephrology 2010: 4th ed.;761-9. UpToDate 2011
Myelomda Cast Nefropatisi Patogenezi Cortex Glomerulus Proximal tubül Toksik hasar Distal tubul hasarı Fankoni sendromu 5 10mg/day in urine Outer medulla Inner medulla filtre olmuş Hafif zincirler 10 30g/day absorption MYELOM BÖBREĞİ Cast hasarı HK kalın çıkan kolu:hafif zincirler + Tamm Horsfall proteinleri cast oluşumuna yol açar
Apopitozis DNA Degradasyonu İnterstisyel fibrozis Tübüler harabiyet Tübüler atrofi Tübüler oklüzyon Contrib Nephrol. 2007;153:105 115
HZ konsantrasyonu Asidik ortam Ekstrasellüler sıvı volümü Furosemid kullanımı (ortamda Na konsantrasyonunun artması HZ lerin THP ne bağlanmasını kolaylaştırır) THP moleküler formu ve konsantrasyonu Cast oluşumu
Cast Nefropatisi/Myelom Böbreği Nedeni bilinmeyen akut yada subakut BY Hiperkalsemi ve volüm eksikliği varsa ABY 24 saatlik proteinüri <2 gr/gündür. Uriner dipstick (-),SSA test (+) hematüri nadirdir. Protein elektroforezi ve İdrar immünfiksasyon serbest hafif zincir testi ile tanı konulur. Renal biyopsi durumu iyi olan tüm olgularda yapılmalıdır. Comprehensive clinical nephrology 2010: 4th ed.;761-9.
Myelomda AL Amiloidoz Myelomlu olguların %10 nunda AL amilodoz görülür AL amiloidoz tanısı konan olguların %20 si MM dur SSS dışında hemen tüm organları tutar. Klinik % 80 olguda proteinüri, %30-50 NS, % 50 olguda KBY Tubüler tutulumda RTA,idrar konsantrasyon defekti Kardiyomiyopaiperiferik nöropati,makroglossi,purpuralar izlenebilir. Tanı %90 olguda immünfiksasyon yada immünelektroforezde bir monoklonal protein saptanır. Amiloid fibrilleri genelde dolaşımdaki homojen lg hafif zincirlerinden veya hafif zincir fragmanlarının N-terminal, V1 kısmından (genellikle lambda) oluşur. %90 oranında Yağ dokusu, Kİ, yada renal biyopsisi ile Kongo red+ amiloid fibrillerinin birikimlerinin saptanması ile tanı konur. Leukemia. 2008 Aug;22(8):1485-93
Monoklonal IG depo hastalığı ( MIDD) Monoklonal Ig hafif veya ağır zincirlerinin veya her ikisinin böbrek ve Kc,Kalp İnce barsak vb. diğer organlarda birikimi ile karekterizedir. Glomerulerde bowman kapsülünde ve/veya tubül bazal membranında depolanırlar. Olguların >%70 ƙ tipi hafif zincir depolanır. Kongo red (-) dir. EM de fibriller yapı yok, granüler birikim vardır. Clin Nephrol 2009;71; 314 Am J kidney dis 2003; 42:1154
Monoklonal IG depo hastalığı (MIDD) Klinik: Tutulum yerine göre Klinik değişir: Glomerüler tutulumda nefrotik sendrom Tübüler tutulumda renal yetmezlik Nadiren de ılımlı proteinüri tablosu ortaya çıkar. 1/3 hastada silendir nefropatisi ile birlikte görülür. Leukemia. 2008:22(8):1485-93
Myelomda Renal Tübüler Disfonksiyon hafif zincirlerin tübüllerde lizozomal degredasyona dirençli hale gelmeleri proinflamatuar sitokin salgılamaları kristal formasyonu oluşturmaları İnterstisiyel nefrit proksimal tübüler disfonksiyon Proksimal renal tübüler asidoz, hipofosfatemi,glikozüri, a.a.üri osteomalazi FANKONİ SENDROMU Am J Kidney Dis 2003;42;1154.
MM daki böbrek yetmezliğinin prognozu
1969-1994 arası MM+BY li hastalarda renal fonksiyonların düzelme oranı % 26
2007 yılı verilerinde MM+BY li hastalarda renal fonksiyonların düzelme oranı % 85
MM tedavisi ile sağlanan : renal yanıtın değerlendirilme kriterleri Clin Lymphoma Myeloma. 2009 Aug;9(4):302-6
Böbrek yetmezliği/ renal hasarı olan MM olgularının tedavisi ve yönetimi: Yeterli hidrasyon İdrarın alkalileştirilmesi Hiperkalseminin düzeltilmesi Sistemik tedavi ile MK paraprotein yapımının azaltılması ve ortadan kaldırılması
Nonsteroid antienflamatuar ilaçlar İV kontrast maddeler Aminoglikozidler Nefrotoksik antibiyotik, antifungal, antiviral ilaçlar Kaçınılmalı! İV kotrast madde kullanımı zorunlu olursa ardından diyaliz yapılmalıdır! Semin Hematol. 2009 ;46(2):176-89
Bifosfanatların GFR na göre doz ayarlaması gereklidir İbandronatın renal toksisitesinin daha az olduğunu belirten çalışmalar yayınlanmaktadır. Doz azaltılması yapılmayan ve hızlı infüzyon yapılan olgularda ATN ve glomerüler hasar gelişebilir. J Canser Res Ther 2010; 28;6(1);31-35
Dolaşımdaki monoklonal proteinin ve hafif zincirlerin temizlenmesi için HD ve plazmaferez uygulamaları yaşam avantajı oluşturmamaktadır(?) 14 merkez 97 hasta GFR, Diyaliz bağımlılığı, Sağkalım farkı yok Ciddi hiperviskozite ve Acil nörolojik bulgularla gelen hastalar ile Cast nefropatisi Düşünülen ABY li olgularda yapılması önerilmektedir.(2b) UpToDate 2011 Ann Intern Med. 2005;143:777-784.
HCO - Hemodiyaliz 13 olgunun tamamı diyaliz bağımsız olmuş 2 olguda denenmiş yeterli yanıt elde edilmiş
Böbrek yetmezlikli MM hastalarında sistemik tedavi: 1. Konvansiyonel Kt ve YDK+ OKİT 2. Bortezomib tabanlı rejimler 3. İmmün modulatuar ilaç tabanlı rejimler
Konvansiyonel Kt ve YDK+ OKİT VAD Diğer non-alkilleyici bazlı rejimler Siklofosfamid içeren rejimler Yüksek doz deksametazon Melfalan içeren rejimlerden üstün! Doz azaltılması gereksiz! YDK+OKİT 140mg/Kg. Melfalan Kök hücre toplanması ve Engrafmana olumsuz etkisi yok! BY olmayan olgularda kullanılan 200Mg/kg dozu kadar etkin!
Bortezomib bazlı rejimler 1.3 mg/m 2 dozuda 1,4,8,11. günlerde kullanıldığı farklı kombinasyonlarda Toksisite profili ve etkinliği BY olmayan gruplar ile benzer bulunmuştur!
İmmün modulatuar ilaç tabanlı rejimler Talidomid Doz azaltılmasına gerek yoktur! Thal ile Thal+dex karşılaştıran tek merkezli, 20 olguluk bir çalışma % 45 PRenal,% 30 MRenal var. Yanıt veren 15 olgunun 12 sinin Böbrek fonksiyonları düzelmiş.
İmmün modulatuar ilaç tabanlı rejimler-lenalidomid Renal doz ayarlaması gereklidir! Kreatinin klerensi Lenalidomid dozu 30-50 ml/dk 10 mg/gün < 30 ml/dk Günaşırı 15 mg Diyaliz hastası 5 mg/gün
yanıt oranları arasında BY olan ve olmayan gruplarda fark yok Ciddi BY olanlarda trombositopeni insidansı yüksek, toplam sağkalım daha kısa! BY nin Len+ Dex ile geri dönme oranı % 68, Bir diğer çalışmada % 16
SDBY Gelişen MM lu hastalarda RRT HD veya Periton diyaliz tedavilerinden herhangi birisi tercih edilebilir. Renal Transplantasyon: OKIT sonrası, ya da 1 yıldan daha uzun süredir ekstra-renal bulguları olmayan olgularda kadavradan uygulanabilir. Am Sos Nephrol 2007;18:886. Am J kidney dis 2004;43:147. Transplantation 2009;87:947.
Teşekkürler