Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı Sinir Dokuda Aracı Maddeler (mediatörler) Dr. Sinan Canan scanan@baskent.edu.tr sinan@sinancanan.net
Sinirsel Haberciler - Nörokrinler Sinir ileticileri - Nörotransmitterler Sinirsel düzenleyiciler - Nöromodülatörler Sinirsel hormonlar - Nörohormonlar
Nörotransmitterler Nörotransmitter olabilme şartları: Presinaptik uçta bulunmalı; Sentezleyici enzimi bulunmalı; A.P. ne cevap olarak salgılanmalı (yeterli miktarda); Postsinaptik zarda özgül reseptörleri olmalı; Dışarıdan verildiğinde aynı etkiyi oluşturmalı; Salgısının engellenmesi, yanıtı engellemeli;
Nörotransmitter Tipleri Amin nörotransmitterler Asetilkolin (ACh) Monoaminler Katekolaminler Dopamin Norepinefrin İndolaminler Serotonin
Nörotransmitter Tipleri Aminoasit yapılı nörotransmitterler Glutamat GABA Glisin Aspartat Peptid yapılı olanlar Pürinler Adenozin
Asetilkolin (ACh) Tanımlanan ilk nörotransmitter M.S.S.de: Medial septal çekirdek Diagonal bant çekirdeklerinde Bazal çekirdek Hedefler: Hippokampus (öğrenme-bellek) Beyincik (hareketlerin kontrolü)
Asetilkolin
Asetilkolin Kuantal salınma Minyatür Son Plak Potansiyelleri (MSPP) Son plak potansiyelleri (SPP) MSPP nin katları şeklinde ACh salgısı kuantal karakterde dir 1 kuantum ACh = 10.000 ACh molekülü
Asetilkolin Kesecikleri
Asetilkolin Reseptörleri Nikotinik İyonotropik : Hızlı etki Kürar ile engellenir Muskarinik Metabotropik : Yavaş etki Uyarıcı veya duraklatıcı Atropin ve skopolamin ile engellenir.
Asetilkolin: İlişkili Bazı Bozukluklar Alzheimer Hastalığı Miyestenia gravis Uyku bozuklukları (beyin sapı)
Dopamin Dopamin sentezi Tirozin [tirozin hidroksilaz] DOPA [aminoasit dekarboksilaz] Dopamin Reseptör Tipleri D1, D2, D3, D4, D5 D1 ve D5 benzer D2, D3 ve D4 benzer
Dopamin
Dopamin Beyinde; Mezo-striatal sistem Substantia nigra Striatum [Parkinsonizm] Mezo-limbiko-kortikal Ventral tegmental alan Limbik sistem ve beyin kabuğu (korteks) [Şizofreni]
Norepinefrin (NE) NE Sentezi Tirozin [tirozin hidroksilaz] DOPA [aminoasit dekarboksilaz] Dopamin [dopamin-β-hidroksilaz] Norepinefrin Reseptör Tipleri α-adrenerjik β-adrenerjik
Norepinefrin
Norepinefrin Beyindeki NE kaynakları: Locus cerouleus (pons) Lateral tegmentum Dorsal medullar grup nöronları Hedefler: Beyin kabuğu Talamus çekirdekleri Beyincik Omurilik
Serotonin (5HT) 5-HT sentezi Triptofan [triptofan hidroksilaz] 5-HTP [aminoasit dekarboksilaz] 5-HT Serotonin (5HT) Reseptörleri 5HT 1-A (B, D, E, F) : camp 5HT 2-A (B, C) : IP3/DAG 5HT 3 : Katyon kanalı 5HT 4 : camp
Serotonin (5HT)
Serotonin (5HT) Serotonerjik nöronlar En fazla beyin sapında, Raphe çekirdeği Tüm beyine dağılmış bir sistem Uyku/uyanıklık kontrolü LSD - halusinojen Antidepresanlar SSRI Fluoksetin (Prozac )
Glutamat MSS de en yaygın uyarıcı N.T. Reseptörleri: İyonotropik reseptörler NMDA, AMPA-kainik asit (kainat) (AMPA: Alfa-amino-3-hydroksi-5-metil-4- isoksazolpropionik asit) Metabotropik reseptörler
Glutamat
Glutamat NMDA Reseptörü (olasılık saptayıcısı!)
Glutamat Öğrenme ve Bellek Uyarıcı iletişim Aşırı uyarılma tepkisi (eksitotoksisite) Hipoksi İskemi Epilepsi Zehirli bileşikler Glutamat blokajı?
GABA Gama-amino-butirik asit M.S.S. de ana duraklatıcı nörotransmitter Bölgeler arası haberleşme Reseptörleri: İyonotropik GABA A,GABA C Metabotropik GABA B
GABA GAD: Glutamat dekarboksilaz GABA-T: GABAaminotransferaz SSA: Süksinil semialdehit SSADH: Süksinil semialdehit dehidrojenaz
GABA GABA baskılanması; İnhibitör etkinin azalması Aşırı uyarıcı etkinlik Nöbetler epilepsi Deneysel epilepsi (bikukulin, penisilin)
Glisin Beyin ve omurilikte bulunur; Genellikle sınırlı yerel etki Omurilikteki presinaptik baskılamanın büyük kısmı Striknin ile baskılanır
Peptid Transmitterler Opioid Peptidler İçsel uyuşturucular Met-enkefalin, leu-enkefalin, β-endorfin, dinorfin Diğerleri P maddesi (substance-p), Kolesistokinin (CCK), Nörotensin, Nöropeptid Y (NPY) Hipofiz Hormonları Oksitosin Vazopressin
Sıradışı (!) Nörotransmitterler Gaz haberciler Nitrik oksit Karbon monoksit (hemoglobin+hemoksijenaz) başka? Metaller Çinko (glutamat ile kotransmitter) Agmatin? D-serin (glia-nmda)
İlaç-Reseptör İlişkileri Endojen Ekzojen Afinite Yarışmalı (kompetitif) bağlanma Yarışmasız (nonkompetitif) bağlanma Agonist Antagonist Ters (inverse) agonist
Bazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar Opium (morfin) Opiat reseptörlerine bağlanır; δ, κ, μ reseptörleri Limbik ve hipotalamik reseptörler Solunum baskılama! Bağımlılık!
Bazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar Marijuana Cannabis sativa (tetrahidrokannabinol) Endojen kannabinoid: Anandamid Kannabinoid reseptörleri: CB1 ve CB2 Analjezik, gevşetici, uyuşturucu.
Bazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar Alkol Çifte etki: Önce uyarıcı, sonra baskılayıcı GABA A reseptörü aktivasyonu! Düşük dozda: Dopamin aktivasyonu Öfori En fazla hasar verdiği bölgeler: Süperior frontal korteks Beyincik Hippokampus
Bazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar Anksiyolitikler Benzodiazepinler (Valium) GABA aktivasyonu GABA reseptörüne yarışmasız bağlanma Endojen anksiyolitik: Allopregnanolon
Bazı Güncel Nöroaktif Kimyasallar Uyarıcılar Nikotin Kokain (amin taşıyıcılarının inhibisyonu; NE ve Serotonin aktivitesi) Amfetamin: Katekolaminerjik etki
Sinirsel Haberciler Nörokrinler-1 Madde Reseptörü Tipi Reseptör yeri Agonisti/ antagonisti Asetilkolin Nikotinik İyon kanalı (Na, K) İskelet kası, otonom nöronlar, MSS Nikotin-Ag Kürar-Antg Monoaminler Norepinefrin Dopamin Muskarinik Adrenerjik (α, β) Dopamin (D) GP-R GP-R Serotonin 5-HT İyon kanalı (Na-K) GP-R Histamin Histamin (H) Düz kas, otonom nöronlar, MSS Düz kas, kalp kası, endokrin, egzokrin hc. Muskarin-Ag Atropin-Antg Fenilefrin- α Ag Propranolol- βantg GP-R MSS Antipsikotikler Antg Bromokriptin-Ag MSS Sumatriptan-Ag LSD-Antg GP-R MSS Ranitidin, simetidin, setirizin
Sinirsel Haberciler Nörokrinler-2 Madde Reseptörü Tipi Reseptör yeri Agonisti/ antagonisti Amino Asitler Glutamat AMPA* NMDA İyon Kanalı (Na-K) İyon Kanalı (Na-K-Ca) MSS MSS GABA GABA İyon Kanalı (Cl) GP-R MSS Glisin Glisin İyon Kanalı MSS (Cl) Pürinler Adenozin A GP-R MSS Gazlar Nitrik Oksit Yok?? CO Yok?? *: Alfa-amino-3-hydroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit GYKI 52466-Antg Dekstrometorfan-Antg Bikukulin-Antg Penisilin-Antg 7-CKYN-Antg Striknin-Antg
Nihayet. BİTTİ.. SORULAR? Günün Sözü Issız yerlerde kendin için bir evren ol! (Tibullus)