Yrd.Doç.Dr.Hikmet TEKÇE Dr. Nazım ERKURT
Plazma hücre diskrazileri anormal plazma hücrelerinin klonal çoğalma gösterdiği hastalıklar grubudur. İmmünglobulinlerin tümünün veya parçalarının (ağır veya hafif zincir) olabilen bir monoklonal protein (M) aşırı miktarda üretilir. Bu hastalıkların tümüne monoklonal gammopatiler adı verilir.
En sık karşılaşılan monoklonal gammopatiler, önemi belirlenemeyen monoklonal gammopati(mgus), yavaş gelişen MM (SMM), hafif zincir amiloidozu ve waldenström makroglobulinemisidir(wm). MGUS ve SMM asemptomatik hastalıklardır ve tanım olarak hedef organ hasarı söz konusu değildir. Öte yandan MM da hedef organ hasarı vardır; anemi hiperkalsemi böbrek yetmezliği ve osteolitik kemik lezyonları izlenir. AL daha az karşılaşılan bir hastalıktır ve herhangi bir organı etkileyebilir.bunların başında kalp böbrek (nefrotik sendrom ve kronik böbrek yetmezliği) karaciğer gis ve sinirler gelir. WM ise immonglobulin M monoklonal proteini ile ilişkilidir ve hiperviskozite sendromuna, anemiye lenfadenopatiye ve hepatosplenomegaliye neden olur.
MGUS MGUS ta hastalar tümüyle asemptomatiktir. Serum monoklonal protein düzeyi 3 g/dl altındadır. Kemik iliğindeki plazma hücre sayısıda %10 un altındadır. Litik kemik lezyonları hiperkalsemi anemi ve plazma hücrelerinin artışına bağlı bir böbrek hastalığı gibi hedef organ hasarı yoktur.
SMM,Asemptomatik MM SMM veya asemptomatik MMda da hastalar asemptomatiktir. Öte yandan serum monoklonal proteini (IgG veya IgA) >3g/dl ve kemik iliğindeki plazma hücre oranı >%10 dur. Bu hasta grubunda hedef organ hasarı izlenmez. Öte yandan yıllık myeloma ve ilişkili malign bir hastalık gelişme riski %10 dan fazladır.
Multipl Myelom MM da hastaların hedef organ hasarı ile ilişkili yakınmaları vardır. Zaten MM tanısı konulabilmesi için gerekli olan kriterlerden birisi hedef organ hasarının varlığıdır. Kemik iliğindeki plazma hücre oranı %10 dan fazladır. Serumda ve idrarda proteinler rahatlıkla görülür. Nonsekretuar MM da ise monoklonal protein saptanamaz. Litik kemik lezyonları anemi hiperkalsemi ve altta yatan plazma hücre diskrazisine bağlı bir böbrek hastalığı vardır. Ortalama sağ kalım 4 yıldan azdır.
Waldenström Makroglobulinemisi WMde IgM tipi bir gammopati söz konudur. Klinik belirti ve bulgular hiperviskotizeye, anemiye, lenfadenopatilere ve hepatosplenomegaliye bağlıdır. Kemik iliği incelendiğinde %10 dan fazla belirli bir immunofenotip gösteren, plazma hücresi veya plazmositoid özellikler differansiasyon gösteren ve genellikler intratrabeküler bölgelerde yoğunlaşan br lenfoplazmostik infiltrasyon izlenir. Ortalama sağkalım süresi 5-6 yıldır.
Sistemik Hafif Zincir Amiloidozu Amiloid ilişkili sistemik sendromlar görülür. Etkilenen organ sistemlerine göre ky by gis sorunsalı karaciğer sorunları ve periferik sinir sıkışmları izlenir. Dokular incelendiğinde kongo kırmızı ile boyanma saptanır. Amiloidle infiltre olan dokular İmmunhistokimyasal incelemesinde hafif zincir birikimleri gösterilebilir. Monklonal plazma hücre çoğalması da saptanır. Beklenen ortalama sağkalım süresi 2 yıldır. Monoklonal plazma hücre hastalıkları olan bireylerde böbrek hastalığı özellikleri sık görülür. Böbrek hastalığının gösterileri hasarın gelişme biçimine göre değişir.
Gammopati İlişkili Böbrek Hastalıklarının Hasar Mekanizmaları Hafif zincirlerin özellikleri çok önemlidir. Böbrek hastalığının tipi ve seyri hafif zincir içindeki aa diziniyle ilişkilidir. Silendir nefropatisinde Tamm- Horsfall proteinlerine afinitesi olan hafif zincirler onunla kolayla kompleksler oluştururlar. Amiloidoz gelişimde de anahtar pozisyonlardaki aa hidrofobik olması nedeniyle proteinler yanlış katlanarak dokulara çökmektedir.
Bir diğer hasar mekanizması da yoğunlaşma etkisidir. Hafif ve ağır zincirler kolayca filtre olarak idrarda konsantre olabilmektedir. Filtre olmayan proteinler de glomerül bazal membranında takılarak birikmektedir. Böbreğin kendine özgü mikroçevresi de bu sürece katkıda bulunmaktadır. Düşük ph yüksek osmolalite ve yüksek üre konsantrasyonları, hafif zincirlerin potansiyel patojenik özelliklerine etki yaparak anormal proteinlerin şekillenmesine ve katlanmasına katkıda bulunmaktadır. Sadece Tamm- Horsfall birikme ve yoğunlaşma açısından hafif zincirlerin kolayca bağlanacağı bir substrattır.
Proksimal tubul hücreleri ve mezengial hücreler üzerinde de hafif zincirlerin bağlanabileceği moleküler reseptörler var. Prox tubuldeki kubülin/megalin kompleksidir.monoklonal hafif zincir varlığında NSAİDler ve kontrast ajanların toksisite olasılığında belirgin artış olmaktadır.
Glomerüllerde görülebilen patolojilerin başında AL amiloidaoz gelmektedir. Plazma hücre gammopati ilişkili GN den en sık görüleni MPGN ve immun komplex GN dir. Pamdronat kullanımına bağlı FSGN ve minimal değişiklik nefriti gelişebilmektedir.
Böbrek Hastalıkları Sıklıkla karşılaşılan 3 ana hastalık grubu hafif zincir hastalığı (myeloma böbreği) immunglobulin hafif zincir amiloidozu(al) hafif zincir depolanma hastalığı ve ağır zincir depolanma hastalığıdır. Bunun dışında hastalığın seyri sırasında akut tubüler nekroz gelişebilmektedir. ATN e neden olan etkenleri ise üç ana grupta yer almaktadır. 1)İlaçlar (NSAI ve bifosfonatlar) Bifosfanatlar MM ve diğer plazma hücre diskrazisi olanlarda ATN ye yol açabilmektedir. Hem zolendronik asit hemde pamidronat ATNye yol açmaktadir Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Pamidronat ayrıca minimal değişiklik hastalığı ve fokal segmental skleroza neden olabilmektedir. 2) IV yoldan kullanılan iyotlu kontrast ajanlar 3) Hiperkalsemi
Bu hasta grubunda daha az sıklıkla karşılaşılan diğer bir böbrek hastalığı da kriyoglobulinemik glomerulonefrittir. Daha az görülen sorunlardan biriside edinilmiş Fanconi sendromudur. Proksimal tubülllerde tubülopatiye bağlı olarak aminoasit, glukoz, ürik asit, kalsiyum, fosfat ve diğer organik asitler aşırı miktarda kaybedilir.proksimal tubüllerde hafif zincir parçacıklarının toplandığı görülür.yine az rastlanan kristal nefropatisinde ise boyutları farklılık gösteren ve rastgele düzenlenmiş olan kristaller veya homojen dizilmiş kristaller görülür daha çok monoklonal IgG artışında, daha az olarakta monoklonal IgA üretimine bağlı gerçekleşir.
Fibriller glomerülonefritte klinik gösteriler hematüri proteinüri ve böbrek yetmezliğidir. Böbrek biyopsisinde MPGN,diffüz proliferatif GN ve kresentler izlenir. Fibriller kongo kırmızısi ile boyanmazlar. İmmunhistokimyada bu birikintilerin IgG1 ve IgG4 içerdikleri ancak IgG2 IgG3 içermedikleri saptanır.
İmmunotaktoid GN in fibriller GN in bir alt grubu olduğu düşünülmektedir. Fibriller tipik olarak daha büyüktür(20-55 nm ) ortaları boştur. Düzenli bir şekilde yerleşmişlerdir ve mikrotubül yapısı gösterirler. Fibriller monoklonal Ig histokimya boyaları ile çoğunlukla pozitif boyanma gösterirler. Böbrekleri de etkileyen hiperviskozite sendromu en çok WM bazende IgG, IgA ve ender olarak da IgM myelomada gelişebilir.
MPGN myelomada MGUS da POEMS sendromunda gelişebilen bir böbrek sorunudur. (POEMS sendromu; polinoropati organomegali endokrinopati monoklonal protein ve deri lezyonları ile karakterizedir.) Plazma hücre diskrazilerinde görülebilecek diğer böbrek sorunları; tubulointerstisyel nefrit, plazma hücre infiltrasyonu, piyelonefrit ve ürik asit nefropatisidir.
Monoklonal Gammopati İlişkili Böbrek Hastalıklarının İnsidansı Myeloma hastalarında böbrek yetmezliği oranı %18-56 arasında değişebilmektedir. MM hastalara otopsi yapıldığında böbrek tutulumu hastaların yarısından fazladır. Hafif zincir silendir nefropatisi % 29 32 AL amiloidoz %5-11 LCDD %3-5 oranında görülmektedir. Ayrıca değişik nedenlere bağlı ABY sık rastlanan bir sorundur.
Plazma hücre diskazilerine bağlı böbrek hastalıklarında tanısal yaklaşımlar En önemli tetkiklerden birisi serum protein elektroforezidir.testte monoklonal protein yüksek bir bant olarak izlenir. MP serumda saptanabilmesi için 500-2000 mg/l aralığında olması gerekmektedir. Küçük bantları ve gama bandının dışındaki bantları yakalayamayabilirler. İdrar protein elektrorezi de önemli bir testtir. İdrarda var olan protein türü hakkında bilgi sağlar. Örneğin idrar proteinin çoğu albüminse glomerüler bir hastalık düşünülür. Tanılama sürecinde duyarlılığın %95 e ulasabilmesi için serum ve idrar elektorforezi birlikte değerlendirilmelidir.
Tanı açıcından immunfiksasyon da gammopatinin varlığını ve tipini doğrulayan testlerdendir. Proteinler elektroforez ile birbirinden ayruldıktan sonra hafif ve ağır zincirlere karşı gelistirilmiş olan antiserumlarla monollonal proteinin varlığı ve tipi belirlenir. Serum serbest hafif zincir testi(flc testi ) hafif zincirlerin monoklonal olup olmadığıgını gösteren bir test değildir. Daha çok kappa ve lambda hafif zincirleri arasındaki oransızlığı ölçümlemek için uygulanır. AL amiloidozda FLC testinin duyarlılığı %91 dir. Oysaki serum immunofiksasyonunki %69 idrar immunofiksasyonunki % 83 tür eş zamanlı olarak serum idrar FLC testi istenirse duyarlılık %99 a ulaşır. Kemik iliği biyopsisi
Kaynak Prof.Dr. CEM SUNGUR