26. ALZEİMER TEDAVİSİDE KULLAILA İLAÇLAR Doç. Dr. Ünsal Çalış Giriş 26.1. astalığın temel etkenleri 26.1.1. Genetik faktörler 26.1.2. Anormal proteinlerin rolü ve amiloit metabolizmasının bozulması 26.1.3. toimmün reaksiyonlar 26.1.4. Esansiyel elementler 26.1.5. Serebral kan damarlarındaki bozukluklar 26.2. Alzheimer tedavisi 26.2.1. Vazodilatörlerle yapılan tedaviler 26.2.2. Serebral metabolik artırıcılarla yapılan tedaviler 26.2.3. ootropikler ile yapılan tedavi 26.2.4. örotransmiterler ile yapılan tedavi 26.2.4.1. Asetilkolin prekürsörlerinin yönetimi 26.2.4.2. Asetilkolin degredasyonunun artırılması ve/veya asetilkolin düzeylerinin asetilkolinesteraz inhibitörleri veya asetil salıverici ajanlarla kontrolü 26.2.4.3. Kolinerjik reseptörlerin kolinomimetikler (muskarin agonistleri) ile stimule edilmesi 26.2.5. onkolinerjik ajanlar ile yapılan tedavi Müstahzarlar
Alzheimer Tedavisinde Kullanılan İlaçlar 26. ALZEİMER TEDAVİSİDE KULLAILA İLAÇLAR Doç. Dr. Ünsal Çalış Alzheimer, hafıza, konuşma, yön bulma, insanları tanıma, problem çözme gibi günlük yaşamda birçok kez gerçekleştirilen pratiklerin, çeşitli zihinsel işlevlerin zamanla zayıfladığı, günlük işleri yerine getirme yeteneğinin azaldığı ve davranış bozukluklarının görülebildiği ilerleyici bir beyin hastalığıdır. İlk kez 1907 yılında Alman doktor Alois Alzheimer tarafından tanımlanan Alzheimer hastalığı "bunama" hastalığı olarak da adlandırılır. astalık, beynin bazı bölgelerindeki hücrelerin bilinmeyen nedenlerle yavaş yavaş kaybolmasıdır. Bu hücrelerin kaybolması sonucu kişide bazı beyin fonksiyonlarında bozukluklar ortaya çıkmaya başlar. Bunlar, hastaların fizyolojik ve nörolojik semptomlarında hızlı bir artma, erken oluşan hafıza kaybında hızlı bir ilerleme, konuşma bozukluğu, yön bulma eksikliği, insanları tanıma sorunu ile karakterize olarak karşımıza çıkar. astalığın ilerleyen safhalarında kişiler yatağa bağımlıdırlar, idrarını tutamazlar, epileptik ve miyoklonik ataklara maruz kalırlar. Bu hastalarda ölüm, ilk semptomların görülmesinden 5-8 yıl sonra solunum veya üriner enfeksiyonlar sonucu meydana gelir. Alzheimer hastalığı bir yaşlılık hastalığıdır. Daha çok 60 yaşın üzerindeki kişilerde rastlanmaktadır. Ancak nadiren 40'lı ve 50'li yaşlarda da görülebilir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda cinsiyet farkı olmaksızın 65 yaş üzerindeki yaşlıların % 10 unda, 80 yaş üzerindekilerin % 22 sinde Alzheimer hastalığının görüldüğü saptanmıştır. 26.1. astalığın temel etkenleri Alzheimer hastalığının ana mekanizması, beyin hücrelerinde meydana gelen kaybolmanın nedeni henüz bilinmemekle beraber, hastalığın ortaya çıkmasındaki temel etkenlerin genetik faktörler, anormal proteinlerin rolü, otoimmün reaksiyonlar, toksik reaksiyonlar, kafa travmaları ve virüsler olduğu düşünülmektedir. Bu arada hastalığın diğer etkenleri arasında esansiyel elementlerin ve serebral kan damarlarının rolü de önemli bulunmuştur. 26.1.1. Genetik faktörler Alzheimer hastalığının bazı ailelerde yüksek oranda görülmesi hastalığın genetik olabileceğini düşündürmektedir. En çok bilinen kromozomal değişiklik, kromozom 21 in etkilendiği Down Sendromu dur. Alzheimer hastalığı görülen bazı ailelerde anomaliler, amiloit prokürsör protein (APP) kromozom 21, 19 ve 14 dizisinde bulunmuştur. Günümüzde bu genetik anomalinin düzeltilebilmesi henüz gerçekleştirilememiştir. 26.1.2. Anormal proteinlerin rolü ve amiloit metabolizmasının bozulması Alzheimer hastası insan beyinlerinin mikroskopik incelenmesi sonucu, nöronların kaybının bu hastalık semptomlarından sorumlu olduğunu göstermiştir. Aynı inceleme normal yaştaki insan beyinlerinde de yapıldığında benzer nöron kaybı olduğu görülebilmektedir. Ancak aralarındaki fark, Alzheimerli hastalarda oluşan değişiklikleri ve vücuttaki hücre bozulmasını engelleyici herhangi bir mekanizmanın bulunmayışıdır. Görülen bu değişikliklerde β- amiloitler ve anormal proteinlerin görev yapmadığına dayanan bir hipotez öne sürülmektedir. Burada üzerinde en çok durulan konu, amino asit sayısıyla gösterilen ve birçok formları bilinen APP dir. Bunlar; APP- 695, APP-770, APP-751 gibi amino asitlerdir. APP-695, beyinde en çok bulunan ve pekçok fizyolojik olayda rol oynayan bir amino asittir. APP metabolizmasındaki bozulmanın tedavisi için ortaya atılan ilk öneri, beyinde amiloit molekülleri taşınmasının önlenmesidir. Diğer öneri, amiloit tip genetik β-ap oluşumunda ve yanlış APP bölünmesinde yol gösterici proteaz inhibisyonudur. Diğer bir yaklaşım ise, nörotropik faktör (FT) oluşumunu durdurmaktır. APP'ye geri dönüş APP'nin fosforilasyon basamağıyla ilgilidir. Proteinkinaz-C, APP proteolizini fosforilasyona yöneltir. Proteinkinaz-C inhibitörleri ise APP bölünmesini durdurur. Burada önerilen tedavi yönteminin esası, kullanılacak bileşiğin protein fosfatlara veya proteinkinaz-c'ye etkili olması ile ilgilidir. Bu bileşiklere örnek olarak oksadaik asit (protein fosfata etkili) ve forbol (proteinkinaz-c'ye etkili) verilebilir. Amiloit oluşumunun inhibisyonu Alzheimer ile ilgili nörodejenerasyonda hastalığın ilerlemesini durduracak veya yavaşlatacaktır. 531
Sinir Sistemi İlaçları 3 C C 3 C 2 C 3 3 C C 3 C 2 C 2 ksadaik asit Forbol 26.1.3. toimmün reaksiyonlar Alzheimerin ortaya çıkışında görülen protein homeostazdaki değişiklik, beyin reaktif antikorlarının oluşumuyla Alzheimer arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Geri dönüşsüz beyin sendromlarının otoimmün bileşenleri Alzheimere neden olabilmektedir. Bu konuda test hayvanları üzerinde yapılan deneyler, bunun yaşlıdan genç farelere immuniteyle aktarılabildiğini ve beyin reaktif antikoru oluşumuyla ilişkili olduğunu göstermektedir. afıza kaybı gibi kavramayla ilgili fonksiyonların bozulması da antikorun kolay oluşumu ile bağlantılı olarak açıklanmaktadır. 26.1.4. Esansiyel elementler Alzheimer hastalığının etiyolojisinde alüminyum, çinko ve kalsiyum gibi esansiyel elementlerin rolü üzerinde durulmaktadır. Alüminyumun nörofibriler dejenerasyona yol açtığı bilinmektedir. Tedavide deferoksamin ve deferipron gibi kelat yapıcı bileşiklerin hastalık belirtilerini yavaşlattığı düşünülmektedir. Deferoksaminin diğer özelliklerine antianemik ilaçlar kısmında değinilmiştir (Bkz. 47). 2 (C 2 ) 5 C (C 2 ) 2 C (C 2 ) 5 C (C 2 ) 2 C (C 2 ) 5 C Deferoksamin Deferipron ormalde uyuşuk bir proteaz olan kalpain-i, kalsiyum konsantrasyonunun artmasıyla (10 µm) aktivasyona uğrar ve nörondaki bütün proteinlere bağlanır. Bunu engellemek için leupeptin gibi kalpain-i inhibitörünün kullanılması önerilmektedir. 3 C 2 Leupeptin 26.1.5. Serebral kan damarlarındaki bozukluklar Alzheimer hastalığının klinik tablosu; beyinde kötüleşen vaskülerizasyonun iskemi oluşturması, hücre deformasyonu göstermesi ve sonuçta hücre ölümüne yol açması ile gözlenir. Vasküler durumlarda felç gibi bazı bozuk beyin fonksiyonları saptanabilmektedir. Yaş ilerledikce serebral kan damarları fonksiyonunda azalma görülmektedir (33-61 532
Alzheimer Tedavisinde Kullanılan İlaçlar yaşları arasında % 23). Beyin, bu fonksiyon düşüşünü, oksijen artışı ve kandan glükoz alarak gidermektedir. Bu yüzden glükoz tüketiminde %30-50 azalma olmaktadır. Bunun yanısıra Alzheimerden etkilenmiş insanlar glükoz metabolize eden bazı enzimlerin fonksiyon göstermesinden zarar görürler. Sonuçta hücre kaybı ve dejenerasyonundaki artışı takiben hipoglisemi ve iskemiyle karakterize geri dönüşsüz beyin sendromu ortaya çıkmaktadır. 26.2. Alzheimer tedavisi Alzheimer hastalığı üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen biyokimyasal ve patolojik veriler, bu hastalığın tedavisi için bazı yaklaşımlar geliştirilmesine olanak sağlamaktadır. Tedavi için önerilen kesin bir şekil bulunmamaktadır. Ancak beyin fonksiyonlarındaki gerilemeyi azaltacak veya hastalığın gelişimini yavaşlatacak yönde radikal tedavi uygulanmaktadır. Tedavide serebral vazodilatörler, stimülanlar, L-dopa, vitamin B, C, E ve klorpromazin ile benzeri ilaçların kullanılması önerilmektedir. Bu tedavi, hasta ve ailesi için yaşamı bir ölçüde da olsa kolaylaştırabilmektedir. 26.2.1. Vazodilatörlerle yapılan tedaviler Alzheimer tedavisinde en çok vazodilatörler kullanılmaktadır (Bkz.38). Sonuçlara bakıldığında yapılan tedavinin semptomatik tedavi olduğu görülmektedir. Yaşlı hastalarda görülen beyin sendromlarının tedavisinde ABD de kullanılan tek bileşik, kodergokrin mezilattır. Kodergokrin; dihidroergokristin, dihidroergokriptin ve dihidroergokornin gibi üç farklı ergot alkaloitinin karışımından oluşan bir bileşiktir (Bkz. 22). Kavramayla ilgili değişikliklerin tedavisinde kullanılan bir bileşik de suloktidildir. Bu bileşik periferik vazodilatör ve platelet agregasyonu inhibitörü olarak kullanılır (Bkz. 45). Suloktidilin Alzheimer tedavisindeki kullanımı ile serebral bölgede bazı reaksiyonların düzenlemesi gerçekleştirilmektedir. Buflomedil de aynı grup bileşiklerdendir (Bkz. 38 ). Kavramanın gerilemesinin tedavisinde kullanılan diğer bileşikler ise siklandelat, naftidrofuril ve izoksuprindir. Bu bileşiklerin diğer özelliklerine vazodilatörler bahsinde ayrıntılı olarak değinilmiştir (Bkz. 38). Alzheimer tedavisinde klinik olarak kullanılan nimodipin, Ca 2+ giriş blokajı yaparak vazodilatör etki gösterir. Fasudil, P-2507, nikaraven ve pikamilon ise yeni sentezlenen ve vazodilatör olarak kullanılan bileşiklerdir (Bkz.38). Bunlardan nikaraven ve pikamilon bir nikotinamit türeviyken, P-2507 ise bir prostasiklin türevidir. S a+ Fasudil P-2507 Pikamilon ikaraven Fasudil, Ca 2+ kanal blokörü olarak kabul edilmektedir. İzole dokular üzerinde yapılan çalışmalar ve in vivo araştırmalar, bu hipotezi doğrulamaktadır. P-2507, prostasiklinin sentetik analoğu olup diğer bileşiklerden tamamen farklıdır. Bu bileşik, son yıllarda sentezlenmiş ve beyinde iskemik deformasyonun önlenmesinde kullanım alanı bulmustur. ikaraven ise serebral ve periferik vazodilatör olarak kabul edilmektedir; ancak sinir koruyucu aktivitesinin daha fazla olduğu bildirilmektedir. ikaravenin asıl hedefi beyin ödemidir. Genel olarak, nikaraven vasküler ensefelopatinin tedavisi için önerilmektedir. Pikamilon, kimyasal olarak nikotinik asit ile gama amino butirik asit (GABA) kombinasyonundan oluşan bir bileşiktir. Adrenolitik aktivitesi dışında beyin kan dolaşımında etkilidir. 26.2.2. Serebral metabolik artırıcılarla yapılan tedaviler Vinkonat ve vindeburnol analogları, antianoksik maddeler olarak sınıflandırılmış olup beynin oksijenlenmesini düzeltirler. Bu aktiviteyle birlikte beyinde anormal kalsiyum depolanmasına karşı pozitif etki ve glükoz tüketiminin düzenlenmesi söz konusudur. Ekzifon adlı bileşik, kavramayla ilgili düzensizliklerin tedavisi için Fransa da kullanılmaktadır. İdebinon, kavramaya yönelik tedavi için Japonya da kullanılan kinon türevi bir bileşiktir. İdebenonun etkisi nöronal transmisyonu düzeltmesine bağlanabilir. Bu gruptan diğer bir bileşik indeloksindir ve etkisini diğer bileşikler gibi göstermektedir. Ancak önemli bir farkı ise antidepresan aktivitesinin olmasıdır. Bu bileşik, Japonya da kavrama karışıklığı tedavisi için kullanılmaktadır. Benzer nedenler için kullanılan diğer bir bileşik sufoksazindir. 533
Sinir Sistemi İlaçları C 2 S Sufoksazin izoferon, benzofenon türevi olup beyin iskemisinde nöroprotektif etki gösterir. izoferonun serebral kan damarları fonksiyonu oluşumunu ve ATP degredasyonundaki inhibisyonu artırdığı bulunmuştur. Bunun yanısıra yağ asitlerinin açığa çıkmasını ve lipoksijenaz dizisinin durdurulmasını da inhibe etmektedir. Pritinol ve tamitinol, kan-beyin engelinin fosfat geçirgenliğini redükleyici etkisinden dolayı nöroprotektan etkilidir (Bkz.20.2). Sabeluzol ise beyin iskemisi ve hipokside kullanılmaktadır. 26.2.3. ootropikler ile yapılan tedavi ootropikler beynin farklı bölgelerindeki oksijen ve glükoz konsantrasyonlarının artışı, laktat/pirüvat oranının düzenlenmesi ve kandan oksijen alınımının artırılması gibi oldukça önemli beyin metabolik fonksiyonlarında kullanılmaktadır. Bu grup bileşikler fosfolipit dönüşümünü artırırken pirolin salınımını azaltmakta ve adenilat siklazın aktivitesini artırmaktadır. Bu metabolik etkilerle birlikte hafıza artırıcılar olarak da sınıflandırılabilen nootropiklerin mekanik, kimyasal ve farmakolojik travmalar sonucu oluşan davranış bozukluklarına karşı da koruyucu etkileri bulunmaktadır. ootropikler, GABA türevlerinden siklize edilmişlerdir, ancak GABA reseptörlerine veya diğer transmiter reseptörlere etki etmezler. Bu grup içindeki en eski bileşik pirasetam olup bunu, oksirasetam, anirasetam ve neprasetam gibi bileşikler izlemektedir. Bu bileşikler pirolidin-2-on yapısındadırlar. Sözü edilen bileşiklerin sentez ve diğer özelliklerinden nootropikler kısmında ayrıntılı olarak bahsedilmiştir (Bkz.20 ). C 2 C 2 C 2 C 2 C C 2 Pirasetam ksirasetam Anirasetam eprasetam 26.2.4. örotransmiterler ile yapılan tedavi Alzheimer hastalığı ile birçok nörotransmiter sistem (kolinerjik, nonkolinerjik, serotonerjik, dopaminerjik, aminoasiderjik ve nöropeptiderjik) değişim göstermekle birlikte en çarpıcı olanı kolinerjik sistemde gözlenen değişimdir. Kolinerjik hipoteze göre, Alzheimer hastalığı asetilkolinesteraz ve kolin asetil transferaz gibi kolinerjik belirleyicilerin azalmasıyla ilişkilidir. Ayrıca, bu hipoteze göre Alzheimerli hastalarda mediyal ön loptaki kolinerjik nöronların dejenerasyonunu takiben kavrama bozuklukları da görülebilmektedir. Bu nedenle de kolinerjik anormallikler ve Alzheimer arasında direkt bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Postmortem beyinlerin incelenmesiyle birçok Alzheimerli hastada değişim gösteren kolinerjik belirtiler bulunmuştur. Bu belirtiler; neokortikal bölgeleri kontrol eden nöronların dejenerasyonu, serebral kortekste bulunan kolinerjik terminallerin kaybı, azalan kolin asetil transferaz aktivitesi ve asetil kolin sentezi, azalan kolin uptake i ve azalan asetil kolinesteraz aktivitesi şeklinde olabilmektedir. Alzheimerli hastalarda kolinerjik fonksiyonun artırılmasına yönelik üç yaklaşım bulunmaktadır: 26.2.4.1. Asetilkolin prekürsörlerinin yönetimi Asetilkolin prekürsörü olarak en çok çalışılan bileşiklerden birisi fosfotidilkolin sentezinde bir geçiş ürünü olan sitidin- 5-difosfokolindir. 2 P P + ( ) 3 Sitidin-5-difosfokolin 534
Alzheimer Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Genelde bu yaklaşımın daha spesifik bir kolinerjik nörotransmisyon müdahalesi ile yararlı olabileceği kabul edilmektedir. 26.2.4.2. Asetilkolin degredasyonunun artırılması ve/veya asetilkolin düzeylerinin asetilkolinesteraz inhibitörleri veya asetil salıverici ajanlarla kontrolü Bilindiği gibi asetilkolinesteraz inhibitörleri, nörotransmiterlerin sinapsta yüksek konsantrasyonda kalmasını temin etmek için asetilkolini yıkan enzimin inhibisyonuna neden olurlar. Asetilkolinesteraz inhibitörü olan takrin, bazı Alzheimerli hastalarda klinik çalışmalar sonucu kavramayla ilgili fonksiyonlarda gelişmeler sağlamış ve Alzheimer tedavisi için Food Drug Administration (FDA) tarafından önerilmiştir. Ancak, takrinin kullanımı karaciğer harabiyetine neden olması bakımından sınırlıdır. Takrinin Alzheimerli hastalarda etkili olması, yeni asetilkolinesteraz inhibitörü bileşiklerin geliştirilmesine neden olmuştur (Bkz. 24.2.1). 2 Takrin Klinik vakalarda kullanılmakta olanlar arasında fizostigmin, etilfizostigmin ve huperazin A sayılabilir. Ancak, fizostigminin kısa ömürlü ve dar terapötik aralığa sahip olduğu bilinmektedir (Bkz. 23.3.2.1). C 7 15 C Etil fizostigmin C 2 3 uperazin A 26.2.4.3. Kolinerjik reseptörlerin kolinomimetikler (muskarin agonistleri) ile stimule edilmesi Muskarinik reseptörlerin beş alt tipi (M 1 -M 5 ) olduğu belirlenmiş ve Alzheimerde M 1 ve M 2 reseptörlerinin etkili olduğu gösterilmiştir. Alzheimerli hastalarda beynin kortikal bölgelerinde M 1 reseptörleri yüksek yoğunlukta bulunmaktadır. Bu nedenlerle azalmış nörotransmiter sübstitüsyonu ile santral kolinerjik durumun düzenlenmesi mümkündür. Ancak, bu konu üzerinde yapılan çalışmalar genel olarak başarısızlık ile sonuçlanmaktadır. Çünkü, gerekli alt tip selektiviteye ve iyi farmakokinetik özelliklere ulaşmak mümkün olmamaktadır. Bu grup içinde en dikkat çekici bileşik tiyopilokarpin olup bu bileşik, santral kolinerjik aktiviteyi artırmakla beraber M 2 antagonist etki göstermektedir (Bkz. 23.3.1). S Tiyopilokarpin M 2 nin santral sinapslarda asetilkolin salınımı kontrol ettiği düşünüldüğünden, selektif M 2 antagonistleri, tüm reseptörlerin kaybedildiği durumlarda Alzheimerde görülen kolinerjik durum kaybını düzenleyebildiği düşünülmektedir. Ancak bu yaklaşım farmakokinetik yönden problem teşkil eder ve bu bileşikler kan-beyin engelini aşmalarının yanısıra periferik etkileri önlemekten uzaktırlar. Bu nedenle himbasin ve metoktramin gibi M 2 selektif antagonistleri kullanılamamaktadır.alzheimerde rol aldığı bilinen diğer nörotransmiterler serotonin, dopamin ve somastatindir (Bkz. 21.2 ). 26.2.5. onkolinerjik ajanlar ile yapılan tedavi Alzheimerli beyin hücreleri üzerinde yapılan araştırmalar sonucunda, norepinefrin ve dopamin β-hidroksilaz seviyelerinde azalmayı takiben serotonin uptake inde, bağlanma bölgelerinde ve dopamin ile D-2 reseptör seviyelerinde düşüş belirlenmiştir. Bu durum, monoaminerjik nörotransmisyonun artışına yönelik alternatif terapötik 535
Sinir Sistemi İlaçları stratejilerin oluşmasına yol açmıştır. α 2 -Adrenoreseptör agonistlerinden klonidin ve kuanfasinin yaşlı maymunlar üzerinde hafıza artırıcı etkileri olduğu görülmüşse de Alzheimerli hastalardaki klinik uygulamaları başarısız olmuştur. Seratonin uptake blokörlerinden aloproklat, zimelidin ve sitalopran, Alzheimer için uygulanmış ise de kavramada belirgin yükselmelere neden olmadığı görülmüştür. 2 Klonidin Kuanfasin 2 ( ) 2 (C 2 ) 3 ( ) 2 C 3 Br C F Aloproklat Zimelidin Sitalopram Müstahzarlar Dopamin hidroklorür: Dopmin (Drogsan), Giludop (Dr.F.Firik) Kodergokrin mesilat : Segal (Adina-Sanovel) aftidrofuril oksalat: Praxilena (İlsan) imadipin: imotop (Bayer) Pirasetam: Biosetam (Biofarma), ootropil (UCB), örotrop (Bio-kem) Sitalopram: Cipram (Liba) 536