BAMÇAG-2009 İNVAZİF MANTAR İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİNDE GÜNCEL KANIT ve KILAVUZ ÖNERİLERİ 12/12/2009 Hamdi Akan Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı
ABD de Sepsis Epidemiyolojisi 1979-2000 Martin GS, et al. N Engl J Med 2003;348:1546
4 th en sık patojen (kanakımı infeksiyonları) (ABD) % BSI % Kaba Mortalite Sıra Patojen 10.000 yatış başına BSI Toplam (n=20,978) YBÜ (n=10,515) YBÜ-dışı (n=10,515) Topla m YBÜ YBÜ-dışı 1. CoNS 15.8 31.3 35.9 26.6 20.7 25.7 13.8 2. S aureus 10.3 20.2 16.8 23.7 25.4 34.4 18.9 3. Enterococcus spp 4.8 9.4 9.8 9.0 33.9 43.0 24.0 4. Candida spp 4.6 9.0 10.1 7.9 39.2 47.1 29.0 5. E coli 2.8 5.6 3.7 7.6 22.4 33.9 16.9 6. Klebsiella spp 2.4 4.8 4.0 5.5 27.6 37.4 20.3 7. P aeruginosa 2.1 4.3 4.7 3.8 38.7 47.9 27.6 8. Enterobacter spp 1.9 3.9 4.7 3.1 26.7 32.5 18.0 9. Serratia spp 0.9 1.7 2.1 1.3 27.4 33.9 17.1 10. A baumannii 0.6 1.3 1.6 0.9 34.0 43.4 16.3 BSI=kan akımı infeksiyonu SCOPE study. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.
Avrupa da fungal infeksiyonlar *(%) Aspergillu s Genel insidans Genel mortalite Fusariu m Zygomycet es Candid a Trichospor on Cryptococcu s 2.6 0.1 0.1 1.5 0.06 0.07 * (MDS, aplastik anemi ve HSCT dahil değil) INSIDANS (%) 42 53 64 33 50 29 Allogeneik HSCT Pagano L, CID 2007:45 (1):1161-1170 Otolog HSCT Aspergillus 2.8 0.4 Candida 0.9 0.8 Pagano L, Haematologica 2006; 91(8):1068-73 MORTALIT E (%) Allogeneik HSCT Otolog HSCT Aspergillus 77.2 57.1 Candida 40 43.8 Diğer 40 - Pagano L, Haematologica 2009 %27 AML de IA Mortalitesi
Invazif Aspergillozlu hastalarda primer tanı 595 hasta Patterson TF, et al. Medicine, 2000;79:250-60
Avrupa da Kandidemi Tortorano et al., Int J Antimicrob Agents 2006; 27: 359-366
Olgu sayısı Kök hücre nakli sonrası Aspergilloz sıklığı, 1993-1998 Marr KA, et al. Blood 2002;100:4358
1995 sonrası İnvazif Aspergilloz Lin et al. Clin Infect Dis 2001; 32:358.
KILAVUZLAR ECIL The First European Conference on Infections in Leukaemia ECIL1. European Journal of Cancer Supplements. 2007:32-59 & ECIL-2 update IDSA Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Thomas J. Walsh, Elias J. Anaissie, David W. Denning, Raoul Herbrecht, Dimitrios P. Kontoyiannis, Kieren A. Marr, Vicki A. Morrison, Brahm H Segal, William J. Steinbach, David A. Stevens, Jo-Anne van Burik, John R. Wingard, and Thomas F. Patterson, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:327 60 Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David Andes, Daniel K. Benjamin, Jr., Thierry F. Calandra, John E. Edwards, Jr., Scott G. Filler, John F. Fisher, Bart-Jan Kullberg, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, John H. Rex, Thomas J. Walsh, and Jack D. Sobel. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:503 35 BCSH Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. AG Prentice, A Glasmacher, RP Hobson, S Schey, RA Barnes, JP Donnelly, G Jackson (www.bcshguidelines.com accessed on 04/02/2009)
Kanıt Bulmak 43 yaşında erkek hasta AML tanısı ile remisyon indüksiyon kemoterapisi alır 6. gün, ateşli ve nötropenik olur, Cepefime başlanır, ancak 11. gün halen ateşli ve nötropeniktir Kan kültürleri negatiftir, PA. AC. Grafide bulgu yoktur.
5. Gün Antifungal ekleyelim mi? Ekleyelim? (ampirik yaklaşım) Tetkik sonuçlarına göre karar verelim? - Galaktomannan indeksi ve Yüksek Resolüsyonlu pulmoner CT sonuçlarını bekle (Preemptif yaklaşım)
Ampirik tedavi kanıtları Amphotericin-B (4 gün antibiyotik sonrası) N=157 (132 değerlendirilebilir) Son nokta Amphotericin-B Kontrol P değeri Yanıt 69% 53% 0.09 Dokümente IFI 1% 9% 0.1 Fungal ölüm 0% 6% 0.05 Amphotericin-B (7 gün antibiyotik sonrası) N=50 pediyatrik hasta. Son nokta Amphotericin-B (18) EORTC. Am J Med 1989;86:668-672 Kontrol (32) Infeksiyon hızı 2/18 (11%) 15/36 (42%) P değeri Fungal infeksiyon 1/18 (6%) 5/36 (14%) NS Fungal ölüm 2 5 NS Pizzo PA. Am J Med 1982;72(1):101-111
Ampirik tedavi almayan nötropenik hastalarda Invazif Fungal infeksiyonlar Klastersky J and Paesmans M, Support Care Cancer 2007;15:137 141
Ampirik klinik çalışmalar Hasta Tasarım Rejim Primer sonnokta Prentice, 1997 338 Open Lipo AmB 1 or 3 vs AmB-d 1 White, 1998 196 Blind ABCD 4 vs AmB-d 0.8 Walsh, 1999 687 Blind Lipo AmB 0.6 vs AmB-d 0.6 Wingard, 2000 244 Blind Lipo AmB 3 or 5 vs ABLC 5 Winston, 2000 317 Open Fluco 400 vs AmB-d 0.5 Boogaerts, 2001 360 Open Itra 200, then 400 vs AmB-d 0.7-1 Ehninger, 2002 162 Open Itra 200, then 400 vs AmB-d 0.7-1 Walsh, 2002 837 Open Vori 6, then 400 vs Lipo AmB 3 Walsh, 2004 1095 Blind Caspo 50 vs Lipo AmB 3 Ciddi toksisite Nefrotoksisite Eşdeğerlilik (± 10%) Infüzyona bağlı toksisite Eşdeğerlilik (± 15%) Eşdeğerlilik (± 15%) Eşdeğerlilik Eşdeğerlilik (± 10%) Eşdeğerlilik (± 10%)
Febril Nötropeni ampirik tedavisinde AmBisome vs Amphotericin B Walsh TJ et al. New Engl J Med 1999;340:764 71 Ambisome (n=343) AmB-D (n=344) Hasta (n) Başarı(%) Hasta (n) Başarı (%) Genel başarı 172 50.1 170 49.4 Ateş düşmesi 199 58.0 20 58.1 Breakthrough IFI olmaması 7. Günden sonra sağkalım Asıl IFI nin iyileşmesi 309 90.1 307 89.2 318 92.7 308 89.5 9 81.8 8 72.2 Ġlaç kesilmemesi 294 85.7 280 81.4 Lipozomal kolda daha az nefrotoksisite
Febril Nötropeni ampirik tedavisinde Vorikonazol e karşı AmBisome Walsh TJ et al. New Engl J Med 2002;346:225 34 Overall response to empirical therapy (raw) (stratified) No breakthrough fungal infections within 7 days of E nd of Therapy Survival through 7 days of End of Therapy No discontinuation due to toxicity or lack of efficacy before recovery from neutropenia Resolution of fever during neutropenia Global response of baseline fungal infections at End of Therapy (complete or partial response) Vori kolunda ilaç altından gelişen IFI lerde azalma, yüksek riskli hastalarda eşdeğer
Febril Nötropeni ampirik tedavisinde Caspofungin vs. Liposomal Amphotericin-B Walsh TJ et al. New Engl J Med 2004;351:1391 1402 Genel yanıt Temel infeksiyonun başarılı tedavisi L-AmB Caspo 7 günden fazla sağkalım İlacın kesilmemesi Ateşin düşmesi 7. Günden sonra gelişen IFI -30-20 -10 0 10 25
Ampirik Tedavi için Kanıtlar ECIL II 2007 IDSA 2008* BCSH 2008 Voriconazole B I A I - L-AMB A I A I A I ABLC D-AMB B I (Allo HSCT için değil) B I (nefrotoksisite de kullanılmaz) A I - A I Önerilmez (toksisite) Caspofungin A I A I A I Micafungin - - - Posaconazole - - - Itraconazole C I (intolerans) A I - * Yalnız yüksek riskli hastalar için Ampirik tedavi önerilmez (A I)
NÖTROPENİ, infeksiyonun değil altta yatan hastalığın bulgusu ya da kanıtı ATEŞ infeksiyon kanıtı ama her zaman fungal infeksiyon kanıtı değil
Nötropenik hastalarda parenteral Amphotericin-B gereksinimi ABD Ampirik amphotericin B kullanımı IFI sıklığı Avrupa Dr. Ben De Pauw %5 10 20 30 40 50 60
Fluconazole Profilaksisi Maertens et al. CID 2005
Granülosit Isı TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Tedavi 4 40 1 39 Profilaksi Ampirik Pre-emptif Özel 38 37 36 Hastalık olasılığı 10 0 1 Uzak PCR + Galaktomannan + Kültür + Doku + Şüpheli Olası Hastalık Kanıtlanmış 0.1-14 -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 Tedavi sonrası günler
5. gün 3 mg/kg/gün lipozomal Amfo-B başlanıyor
10. gün Hasta halen ateşli (38.6 C) YRT Galaktomannan sonuçları: Gün 1: 0.70 Gün 3: 1.02 & 1.89
GALAKTOMANNAN KANITLARI Maertens et al (2001) Duyarlılık: %82; Özgüllük: %98 Optimal sonuç için seri testler gerekli Herbrecht et al (2002); Marr et al (2004) Duyarlılık sınırlı (%43-70); Özgüllük iyi (%70-93) Maertens et al (2009)* Sağkalım, otopsi bulguları, ve yanıt ile korele FDA 2003 de onayladı (erişkin nötropenik hastalarda IA tanısı) Cut-off: 0.5/0.7/1.0/1.5?? Aspergillus a özgül *Cancer. 2009 Jan 15;115(2):355-62.
YRT
YRT IFI için erken bulgu HEUSER et al. J Clin Oncol 1999; 17:796 YRT pozitifleşmesi AC grafisinden 5 gün önce Halo bulgusu olumlu sağkalım ile ilgili GREENE et al. CID 2007; 44(3):373-9 Halo ile gelen hastalar diğer bulgusu olanlara göre tedaviye daha iyi yanıt veriyor. (%52 vs. %29; P<.001) ve 84 günlük sağkalım daha iyi (%71 vs. %53; P<.01)
YRT IFI bulgusu olabilir Hachem R, Raad I. Cancer 2006;106:1581 6.
Sistematik YRT sağkalımı uzatıyor CAILLOT et al. J Clin Oncol 1997 S A Ğ K A L I M Sistematik CT Endikasyonla CT 0 50 100 150 200 (gün)
IFI TEDAVİSİ ÇALIŞMALARI (Olası-Kanıtlanmış IFI) Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. Herbrecht R et al, N Engl J Med. 2002 Aug 8;347(6):408-15 An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. Viscoli C et al, J Antimicrob Chemother. 2009 Dec;64(6):1274-81.
Efficacy of Liposomal AmB (L-AmB) in Invasive Mycoses: AmBiLoad Trial Cornely OA et al. Clin Infect Dis 2007;44:1289-97 An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients C. Viscoli et al, EORTC. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009
IA Tedavisi için Kılavuzlar Voriconazole ECIL II 2007 IDSA 2008 BSH 2008 A I (oral CIII) A I (1. aşama) Önerilir L-AMB B I A I (bazı hst da 1. aşama) Önerilir ABLC B II - - ABCD D I - - D-AMB D I - Önerilmez- A I Caspofungin C III Alternatif Önerilir Micafungin Alternatif - Posaconazole Alternatif - Itraconazole C III Alternatif - Kombinasyon D III Önerilmez B II Önerilmez A I Cerrahi (seçilmiş hst. C III B III B III
Vorikonazol IV başlanır (6-4 mg/kg)
Sonuç Ampirik yaklaşım halen bir seçenek Bize yol gösterebilecek tüm kanıtlar kullanılmalı (galaktomannan, YRCT ) Kılavuzlar genel önermeler, her değişik durumu kapsamazlar
KARAR VERDİRİCİLER KLİNİK YAKLAŞIM: Risk e göre? Ampirik vs. Preemptif Profilaksi alan hastalar? Hastada kararınız değiştirebilecek altta yatan bir durum var mı? (nefrotoksisite, hepatotoksisite, oral alım, kullandığı diğer ilaçlar...) Ruhsatlı endikasyon? Maliyet-etkinlik hesapları...