Kitap Bölümü DERMAN Salisilik Asit Zehirlenmeleri Abdullah Şen, Murat Orak TANIM-EPİDEMİYOLOJİ Salisilik asit zehirlenmeleri en başta asetil salisilik asit olmak üzere diflunisal, sodyum salisilat, magnezyum trisalisilat, salisilsalisilikasit, salsalat, metil salisilat, benarilat ve kolin salisilat gibi non-asetile yapılarıda içeren entoksikasyonları içerir. Asetil salisilik asit bu grubun en bilineni olmakla beraber en yaygın kullanılanıdır. Asetil salisilik asit piyasa adı aspirin olarak yaygın kullanılır. İlk olarak 1897 yılında Bayer in kimyagerlerinden Felix HOFFMAN tarafından söğüt ağacı yaprağından elde edilmiştir. Söğüt ağacının tedavi edici özelliği 3500 yıldır bilinmekle beraber Hipokrat ın reçetelerine söğüt ağacı kabuğuyla kaynatılmış su yazdığı bilinmektedir. Aspirin en yaygın yazılan ağrı kesici olması ve antiplatelet etkinliği sebebiyle kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda yaygın olarak reçete edilmesi sebebiyle zehirlenmeleri ayrı bir önem taşır. Aspirin ağrı kesici ve ateş düşürücü etkisi sebebiyle yüzyılı aşkın bir süredir kullanılmakla beraber halen diabet ve preeklampsi gibi hastalıklara olası fayda- DOI:10.4328/DERMAN.4141 Received: 24.11.2015 Accepted: 01.12.2015 Published Online: 03.12.2015 Corresponding Author: Murat Orak, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye. E-Mail: m.orak21@mynet.com, drm.orak@dicle.edu.tr Derman Tıbbi Yayıncılık 1
sı araştırılmaktadır. Bu kadar uzun süredir kullanımda olan bir ilaç grubunun olası zehirlenme etkileri ve tedavi sürecinin yönetimi önemlidir. PATOFİZYOLOJİ- FARMAKOKİNETİK- FARMAKODİ- NAMİK Salisilat zehirlenmeleri akut alıma bağlı olabileceği gibi yaygın kullanımı olduğu için kronik alımlarda tekrarlayan dozlara bağlı görülebilir. Aspirin normal dozlarda analjezik, antiinflamatuar, antitrombositik etki gösterir. Bu sebeple soğuk algınlığı, gut, romatizmal hastalıklar, jüvenil romatoid artrit, kardiyak hastalıklarda daha çok kullanılır. Antiinflamatuar etkisi siklooksijenaz enzimini geri dönüşsüz olarak etkilemesi sonucu meydana gelir. Kallikrein-kinin sisteminin de engellenmesi sonucu endotele granülositlerin yapışması engellenir, lizozomlar stabilize olur ve makrofajların iltihap odağına göçü engellenir. Aspirinin analjezik ve antipiretik etkisi prostoglandin sentezinin önlenmesiyle sağlanır. Siklooksijenaz (COX) enziminin geri dönüşümsüz asetilasyonu sonucu tromboksan A2 sentezi inhibe olur. Bu yolla trombosit agregasyonu yeni trombositler oluşuncaya kadar ( yaklaşık 1 hafta ) inhibe olur. Oral yolla alınan tabletlerin emilme hızları ilacın formuna göre farklılık gösterir. Asetilsalisilik asit oral alımı takiben 15-20 dakikada pik seviyeye çıkar. Enterik kaplı tabletler ise mideyi pas geçerek yaklaşık 6 saatte metabolize olur. Zehirlenme ( entoksikasyon ) durumlarında bu süre 60 saate kadar uzayabilir. Bu sebeple hastaların en az 24 saat takibi gerekebilir. Midede gıda olmaması ve alkali mide ortamı ilaç tepe konsantrasyon süresini uzatabilir. Aspirin emilim sonrası salisilik asite ( salisilat) metabolize olur ve proteinlere % 50-80 oranında bağlanır ve tüm vücut dokularına dağılır. Salisilat fizyolojik ph da çoğu iyonize durumdadır. Aşırı dozda ilaç alımı sonrası sistemik ph azalması sonucu ilacın proteinle- Derman Tıbbi Yayıncılık 2
re bağlanması azalır, çok miktarda serbest ilaç dokulara dağılır ve ilacın iyonize olmayan formunun kandaki miktarı artar. Kan beyin bariyerini yüksek miktarda geçer ve beyin toksisitesi artar. Akut salisilat aşırı alımı lokal mide irritasyonuna sebep olarak bulantı ve kusma yapar. Salisilatlar başlangıç aşamasında santral sinir sisteminde meduller solunum merkezini doğrudan uyararak solunum hızını arttırır fakat çok yüksek dozlarda geç dönemlerde solunum merkezini baskılar. Salisilatlar iskelet kası metabolizmasını da uyarır. Böylece oksijen tüketimi ve karbondioksit üretimi artar. Solunum merkezi uyarılır ve solunumsal alkaloza sebebiyet veren solunum hızı artışı görülür. Eğer karbondioksit artışı solunum merkezini uyaramaz ise metabolik asidoza solunumsal asidozda eşlik eder. Salisilatlar lipolizi arttırır ve oksidatif fosforilasyonu uyarır. Sonuç olarak enerji üretimi bozulur. Sıcaklık artışı görülür. Glikoliz artar ve glikojen depoları azalır. Salisilatlar 2-4 saat içinde karaciğerde yıkılır. Salisilat aynı zamanda hem merkezi hemde periferal glukoz dengesini etkiler. hiperglisemi ile sonuçlanan glikojen depolarının mobilizasyonuna neden olmasına rağmen aynı zamanda glukoneogenezin potansiyel inhibitörüdür. Bu nedenle salisilat zehirlenmesinde normoglisemi, hiperglisemi veya hipoglisemi görülebilir. KLİNİK Salisilizmin klinik prezantasyonu alınan salisilat dozuna, maruziyet süresine ve hastanın yaşına bağlıdır. Akut salisilat zehirlenmesi erişkinlerde genelde intihar amaçlı görülür. Çocuklarda ise yanlışlıkla alıma bağlıdır. Çocuk hastalarda 4 yaş altında genellikle metabolik asidoz görülür. 4 yaş ve üzeri çocuk hasta grubunda solunumsal alkaloz, artmış anyon açıklı metabolik asidoz ve alkalemi ile birlikte miks tipte asit baz bozukluğu görülür. Erken dönemde başvuru şikayeti bulantı kusma iken Derman Tıbbi Yayıncılık 3
kronik salisilat zehirlenmesi durumunda ise ateş, hiperventilasyon, hacim azalması, asidoz, ciddi hipokalemi ve bilinç değişikliği görülebilir. Belli bir hastalık sebebiyle salisilat kullanan hastalarda tanıda gecikme yaşanır ve kronik salisilizm geç tanı alır. Alınan ilaç miktarı 150mg/kg dan daha az ise mide bulantısı, kusma, gastrointestinal irritasyon, baş dönmesi, işitme kaybı gibi hafif zehirlenme bulguları görülür. Akut alım 150-300 mg/ kg ise orta derecede zehirlenme bulguları görülebilir. Bunlar takipne, hiperpireksi, terleme, ataksi, anksiyetedir. 300mg/kg dan daha fazla alımlarda bilinç değişikliği, nöbet, akut akciğer hasarı, böbrek yetmezliği, kardiyak aritmiler, şok gibi ağır zehirlenme bulguları görülür. Erişkin hastalarda akut salisilat entoksikasyonu genellikle intihar amaçlıdır ve özellikle genç bayan nüfusunda ve psikiyatrik ilaç kullanım öyküsü olanlarda görülür. Hastaların kliniği aldıkları ilaç dozuna göre hafif, orta ve ağır olarak sınıflandırılır. Tipik klinik görünüm serum salisilat konsantrasyonu 30-150 miligram/kg arasında iken oluşur ve sıklıkla bulantı, kusma, kulak çınlaması, işitme kaybı, terleme ve hiperventilasyon yakınmalarını içerir. Hastaların çoğunda solunumsal alkaloz ve metabolik asidozun eşlik ettiği miks tipte asit- baz bozukluğu vardır. Ancak hastalar özkıyım amacıyla başka ilaçlarda almışlarsa eğer solunumsal asidozda gelişebilir. Bu sebeple hangi ilaçlarında alındığı net olarak bilinmiyorsa normal anyon açığı görülmesi salisilat zehirlenmesini dışlamamalıdır. Akut salisilat entoksikasyonun nadir görülen klinik özellikleri ise ateş, nörolojik bozukluklar, böbrek yetmezliği, akut akciğer hasarı, kardiyak ritim bozuklukları ve hipoglisemidir. Eğer bu bulgular hastada saptanmış ise daha ciddi bir zehirlenmenin ve yüksek morbidite ve mortalitenin habercisidir. Rabdomiyoliz, mide perforasyonu ve gastro intes- Derman Tıbbi Yayıncılık 4
tinal sistem kanaması da halk arasında daha yaygın bilinen ancak nadir saptanan komplikasyonlardandır. Yine başvuru esnasında bilinç kaybı, ateş, ciddi asidoz, nöbet, kardiyak ritim bozuklukları ve ileri yaş ölüm için erken bulgulardandır. Erişkinlerde kronik salisilat zehirlenmesi ise özellikle yaşlı ve nörolojik bozukluğu olan hastalarda görülür. Kronik zehirlenmenin belirti ve bulguları hiperventilasyon, tremor, papil ödem, ajitasyon, paranoya, tuhaf davranışlar ve hafıza bozukluğu, konfüzyon ve stupordur. Kronik zehirlenmenin bulguları hekimleri yanlış yönlendirip altta yatan bir nörolojik bozukluk varmışcasına tarama yapmaya yönlendirir. Açıklanamayan nörolojik ve davranışsal bozukluğu olan hastalarda özellikle miks tip asit-baz bozukluğu, takipne, solunum sıkıntısı veya sebebi bilinmeyen akciğer ödeminde kronik salisilat zehirlenmesini akılda bulundurmak gerekir. Kronik salisilat zehirlenmelerinde akciğer ödemi, böbrek yetmezliği ve nöbet geçirme akut toksisiteye nazaran daha fazla görülür ve mortalite daha yüksektir. Kronik salisilat zehirlenmesi glokom tedavisi amacıyla karbonik anhidraz inhibitörü kullanan hastalarda da gelişebilir. Karbonik anhidraz normal anyon açıklı ( hiperkloremik ) metabolik asidoza neden olarak salisilatın dağılım hacmini ve santral sinir sistemine girişini arttırarak terapötik düzeyde bile salisilat zehirlenmesine sebebiyet verebilir. TANI Tanı amacıyla toksikolojik testler, laboratuar parametreleri ve ek yardımcı testler kullanılır. Salisilat zehirlenmelerinin tanısında önceleri zamana karşı serum salisilat konsantrasyonunu gösteren Done nomogramı kullanılırdı. Ancak kullanımı ile ilgili birçok kısıtlılık bulunması ve yanlış pozitif sonuçlar verebilmesi sebebiyle artık kullanımı önerilmez. Zehirlenme bulguları ve toksisitenin takibi açısından Derman Tıbbi Yayıncılık 5
hastanın genel klinik durumu, maruziyetin miktarı ve hastanın asit-baz durumu daha prediktiftir. Toksikolojik testler olarak orta ve ağır zehirlenmeli olgularda başlangıçta her 1-2 saatte bir serum salisilat konsantrasyonu ölçülebilir. Enterik kaplı tabletler asidik mide ortamında çözünmez, alkali bağırsak sıvılarında çözülür. Bu ilaçlarla olan zehirlenmelerde 60 saate kadar bulgu olmayabilir. Bunların dışında idrarda salisilat varlığının tespiti için ferik klorür testi kullanılabilir. Birkaç damla %10 ferrik kloride 1 ml idrar eklenir. İdrarda salisilik asit, asetoasetik asit ve fenilpirüvik asit varlığında mor renk görülür. Bu test küçük miktarlardaki salisilik asite bile sensitif olup spesifitesi düşüktür. Salisilatların kanda veya idrarda tespiti ve düzeyleri tek başına zehirlenmenin derecesini gösteremeyebilir. Hastalar klinik durumları ve laboratuar parametrelerine göre de yorumlanmalıdır. Bu sebeple hastalardan istenebilecek başlıca tetkikler ; serum salisilat konsantrasyonu, elektrolitler, glukoz, kan üre nitrojeni, glukoz, kreatinin, arteryel kan gazı, göğüs ve batın grafileri, elektrokardiyografi, tam kan sayımı, serum kalsiyum düzeyi, idrar ph düzeyi ve idrar tetkikidir. Ayırıcı tanı amacıyla narkotik panel istenebilir TEDAVİ Salisilat zehirlenmesinin bilinen bir antidotu yoktur. Öncelikli amaç acil resusitasyon girişimlerinin başlatılması sonrasında I.V. sıvı desteğinin sağlanması, metabolik durumun düzeltilmesi, gastrointestinal sistemden ilacın uzaklaştırılması ve vücuttaki salisilat düzeyinin azaltılması amaçlanır. Vücut salisilat yükünün azaltılmasında gastrointestinal yoldan emiliminin azaltılması ve emilmiş olan salisilatın da atılımının hızlandırılması esastır. o Salisilat emiliminin azaltılması amacıyla nazogastrik sonda yardımıyla mide lavajı uygulanmalıdır. Salisilatlar pilor spazmını indükleyebilir, midede bezoarlar oluşturabilir. Bu nedenle alımdan sonra 1-2 saat geç- Derman Tıbbi Yayıncılık 6
miş olan hastalara da uygulanması faydalıdır. o Lavaj sonrası 1-2 g/kg aktif kömür uygulanmalıdır. o Tekrarlayan dozlarda aktif kömür verilmesinin faydası olduğunu gösteren hiçbir ikna edici veri yoktur. Ancak aşırı miktarda enterik kaplı veya modifiye salınımlı tablet alımı durumlarında tüm bağırsak irrigasyonunun aktif kömürden daha etkili olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Ciddi salisilat zehirlenmesi olan hastalarda sıklıkla hacim kaybı vardır ve I.V. hacim replasmanı gerektiren ciddi elektrolit bozuklukları vardır. Şok durumunda hızlı sıvı bolusunu ( izotonik ile 10-20 ml/kg/saat hızında ) takiben düzelmiyorsa vazopressör uygulanmalıdır. Yaşlı ve kalp hastalığı olanlarda sıvı-elektrolit dengeleri dikkatli biçimde sağlanmalıdır. Bu tür hastaların takibi santral venöz kateter eşliğinde sağlanmalıdır. Volüm replasmanının yeterliliği için idrar çıkışının 1-2 ml/kg/saat olması amaçlanır. Yeterli idrar çıkışı sağlandıktan sonra sıvılara potasyum eklenmelidir çünkü metabolik asidozun düzeltilmesi esnasında potasyum hücre içine girer ve hipokalemi riski artar. Erişkinlerde ciddi hipokalemi varlığında potasyum 10 meq/saat hızında ( en fazla 40 meq/l yoğunlukta, 24 saatte en fazla 200 meq ) I.V. yoldan verilmelidir. Hipoglisemi varlığında ise 1g/kg %30 dekstroz I.V. olarak uygulanmalıdır. Salisilatın idrar yolu ile atılımının sağlanmasında idrar alkalinizasyonu zorlu diürezden daha önemlidir. Resusitasyon aşamasında kullanılan hidrasyon farklı olmakla beraber toksikologlar alkalinizasyonun eş zamanlı başlanmasını önerir. Bu neden ile yardımcı bir damar yolu açılmalı I.V. bolus olarak 1-2 meq/kg sodyum bikarbonat verilir ve sürekli infüzyona %5 dekstroz içinde 3 ampul sodyum bikarbonat konur ve infüzyona 2-3 ml/kg/ saat hızında başlanır. İdrar ph sı >7.5 olacak şekilde ayarlanır. Hastaların klinik izlemleri dikkatli olarak yapılmalıdır. Derman Tıbbi Yayıncılık 7
Saatlik idrar ph değeri, serum salisilat konsantrasyonu, volüm durumu, asit-baz ve elektrolit durumu, kardiyopulmoner ve nörolojik bulgular dikkatle kaydedilmelidir. Salisilata bağlı akciğer ödemine girmiş olan hastalar diğer nedenlere bağlı akut respiratuar distress sendromu gibi tedavi edilmelidir. Hastaların havayolu ve endotrakeal entübasyon gerekliliği hızlıca değerlendirilmelidir. Serum salisilat düzeyleri azaldıkça akciğer ödemi bulguları gerileyeceğinden erken dönemde hemodiyaliz uygulamak akciğer komplikasyonlarının gelişiminin engellenmesi açısından faydalı olacaktır. Kanama eğilimi ve hemorajik komplikasyonlar salisilat zehirlenmelerinde nadirde olsa görülebilir. Aktif olarak kanayan hastalara taze donmuş plazma ve K vitamini uygulamak faydalı olabilir ancak yapılan çalışmalarda hipoprotrombinemi geliştikten sonra yüksek salisilat düzeyleri varlığında K vitamininin plazma trombin zamanı üzerine etkisinin olmadığı veya çok az olduğu gösterilmiştir. Salisilat kan düzeyleri azaldıkça protrombin zamanı hızla normal değerlere düşmektedir. Ciddi salisilat zehirlenmesi tedavisinde hemodiyaliz tercih edilecek ekstrakorporeal teknik olmalıdır çünkü hemodiyaliz vücut salisilat yükünü azaltırken asit-baz elektrolit bozukluklarını düzeltebilir. Hemodiyaliz endikasyonları : solunum ve ventilasyon desteği gerektiren salisilizm, klinik bozulma veya yoğun alkali diüreze rağmen iyileşme sağlanamaması, alkali idrar elde etmedeki başarısızlık, böbrek yetmezliği, ciddi asit-baz bozukluğu, bilinç değişikliği ve akut akciğer hasarıdır. Ancak yakın zamanda Juurlink ve arkadaşlarından oluşan Zehirlenmelerde Extrakorporeal Tedaviler (EXT- RIP) Çalışma Grubu birçok zehirlenme için hazırlamış oldukları konsensus raporlarından birini de Salisilat Zehirlenmesinde Ekstrakorporeal Tedavi için hazırladılar ve yayınladılar. Kriterler; o Salisilat düzeyi > 100 mg/dl Derman Tıbbi Yayıncılık 8
o Salisilat düzeyi > 90 mg/dl (böbrek yetmezliği varsa) o Bilinçte bozulma o Yeni gelişen, oksijen destek tedavisi gerektirecek düzeyde hipoksemi o Böbrek yetmezliği demek için de her biri tek başına yeterli olabilecek 3 kriter mevcuttur. Bunlar ; Tahmini GFR < 45 ml/dk per 1.73 m3 Kreatinin (erişkinde) > 2 mg/dl, (yaşlı ya da düşük kas kütlesi olanlarda) > 1.5 mg/dl Oligüri/anüri > 6 saat TABURCULUK VE TAKİP Önemsiz düzeyde salisilat aşırı alımı olduğu ispatlanabilen hastalar, zehirlenme belirti ve bulguları olmayan hastalar, yanlışlıkla alım öyküsü veren hastalar ve alım miktarı 150 mg/kg altında olan hastalar 6 saatlik takip sonrası acil servisten taburcu olabilir. Major belirti ve bulguları olan hastalar yoğun bakım ünitesine yatırılmalıdır. İntihar amaçlı ilaç alımlarında hastalar psikiyatri hekimlerine danışılmalıdır. Çocuk, yaşlı hastalar, kronik zehirlenme düşünülen ve yavaş salınımlı ilaç alım öyküsü olanlar minör semptomları olsa bile hastaneye yatırılmalıdır. Hastalar için ayrıca Sağlık Bakanlığı Zehir Araştırma Merkezi ile irtibata geçilmelidir. Kaynaklar 1. David NJ., Sophie G., Jan TK., et al. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Ann Emerg Med. 2015;66:165-181. 2. Herres J, Ryan D, Salzman M. Delayed salicylate toxicity with undetectable initial levels after large-dose aspirin ingestion. Am J Emerg Med 2009; 27:1173. 3. Hill JB. Salicylate intoxication. N Engl J Med 1973; 288:1110. 4. Kavalcı C. Acil Serviste Adli Vaka Yönetimi. Journal of Clinical And Analytical Medicine. 2015; DOI:10.4328/DERMAN.3681 5. Kayipmaz AE, C Kavalci, B Gülalp, UG Kocalar, TA Giray, H Yeşilağaç, B Ak buga Ozel, E Çelikel, O Karagün. Investigation on Legal Problems Encountered Derman Tıbbi Yayıncılık 7 by Emergency Medicine Physicians in Turkey. Plosone, 2015;10(5):e0127206. Doi:10.1371/journal.pone.0127206 6. O Malley GF. Emergency department management of the salicylatepoisoned patient. Emerg Med Clin North Am 2007; 25:333. Derman Tıbbi Yayıncılık 9
7. Temple AR. Pathophysiology of aspirin overdosage toxicity, with implications for management. Pediatrics 1978; 62:873. 8. Uzun B. Salisilat Zehirlenmesi. Acilde Klinik Toksikoloji. Editör: Satar S. 1st.ed. Adana: Nobel Tıp Kitapevi; 2009. p 359 364. 9. Yip L. Çeviri: Çınar O. Aspirin ve Salisilatlar Tintinalli Acil Tıp. Editör: Tintinalli JE, Stapczynynski JS, et al. Çeviri editörü: Çete Y, Denizbaşı A ve ark. 1st ed. İstanbul: Nobel Tıp Kitapevleri; 2013.p 1243-1246. Derman Tıbbi Yayıncılık 10