TE NOMOGRAMLARI. Doç.. Dr. Cenk CAN. Farmakoloji AbD

Transkript

1 OLGULARLA İLAÇ DÜZEYİ İZLEMİ VE TOKSİSİTE TE NOMOGRAMLARI Doç.. Dr. Cenk CAN Ege Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Tıbbi T Farmakoloji AbD Zehirlenme: Bir ilacın veya toksik bir maddenin değişik yollarla ve vücuda zarar verecek düzeyde alınması sonucu gelişen ve bazen ölümle sonuçlanabilen belirtilerle seyreden klinik bir tablodur.

2 Çocuklarda zehirlenmeye en sık neden olan maddeler: Kozmetikler ve vücut bakım ürünleri Temizlik maddeleri Analjezikler Bitkiler Öksürük şurupları ve antigripal ajanlar Yetişkinlerde zehirlenmeye en sık neden olan maddeler: Analjezikler Sedatif-hipnotik/antipsikotik ilaçlar Temizlik maddeleri Antidepressanlar Böcek ısırmaları ve gıda zehirlenmeleri

3 En sık ölümle sonuçlanan zehirlenmeler: Analjezikler Antidepressanlar Uyarıcı ve uyuşturucu maddeler Kardiyovasküler sistem ilaçları Alkol

4 Therapeutic Drug Monitoring (TDM) Tedavi veya profilaksi amacı ile ilaç almakta olan bir hastada ilaç dozu, ilacın kan düzeyi ve beklenen ilaç etkilerinin birarada değerlendirilmesi ve bunların sonucunda etkin ve güvenilir bir tedavinin sağlanmasıdır. Olgu yaşında erkek hasta intihar amacıyla yaklaşık 100 adet aspirin tableti (500 mg) içtikten 45 dk. sonra ailesinin eşliğinde acil servise başvuruyor. Anamnezinde kronik artrit, depresyon ve tekrarlayan intihar girişimleri söz konusu. Muayene sırasında bilinci yerinde ancak bulantısı olduğunu belirtiyor.

5 Acil serviste yapılan fizik muayenesinde; Bilinç: Yerinde, sözlü iletişim normal Kan basıncı: 122/84 mmhg Nabız: 76/dk Solunum sayısı: 18/dk Vücut sıcaklığı: 36.9 Baş yüz ve boyun muayenesi: Normal Karın muayenesi: Normal Nörolojik bakı: Normal Solunum sistemi: Normal Dolaşım sistemi: Normal Sindirim sistemi: Direkt karın grafisi normal Bu bilgilere hastaya ilk yaklaşımınız nasıl olmalıdır?

6 Salisilat toksisitesi bulguları: Hafif (150 mg/kg) Bulantı Kusma Baş dönmesi Orta( mg/kg) Bulantı Kusma Tinnitus Baş ağrısı Konfüzyon Hiperventilasyon (30 dk) Taşikardi Hipertermi Şiddetli ( mg/kg) Deliryum Halusinasyonlar Konvülziyonlar Koma Solunum arresti Anamneze göre ilaç alımının üzerinden henüz 1 saat kadar geçmiştir: Emilimin engellenmesi amacıyla aktif kömür uygulaması, ipeka ile kusturma ya da mide yıkaması gibi yöntemler uygulanır. Arteriyel kan gazları, elektrolit düzeyleri, BUN, kreatin ve kan glukoz düzeyleri takip edilir. Olası dehidratasyona karşı i.v. sıvı desteği uygulanır. Serum salisilat düzeyleri izlenir.

7 Tedavi amaçlı asetil salisilik asid kullanımında ilacın yarı ömrü 2-4 saat, tepe kan düzeyine ulaşma süresi ise saattir. Terapötik düzeyler: <10 mg/dl: Analjezik etki <50 mg/dl: Antienflamatuar etki Hastaya 50 gr aktif kömür içirildi ve 150 ml/saat serum fizyolojik infüzyonu uygulanarak gözleme alındı. Laboratuvar testleri sonuçları ( Na: 131 meq/l, K: 4.3 meq/l, Cl: 91 meq/l, HCO3: 23 meq/l, BUN: 10 mg/dl, kreatinin: 0.8 mg/dl, serum glukoz: 106 mg/dl, anyon açığı: 17, Kan gazları: ph: 7.47, PCO2: 27 mmhg, po2: 104 mmhg). Bulgular metabolik asidoz veya elektrolit dengesi bozukluğuna işaret etmedi. Plazma salisilat düzeyi saptanabilir düzeyin altında bulundu.

8 İlaç alımından 6 saat sonra 40 mg/dl den düşük düzeyler asemptosemptomatiktir. 50 mg/dl den yüksek salisilat düzeyi hafif, 70 mg/dl den yüksek düzey orta şiddette, 100 mg/dl nin üstü ise ağır zehirlenmeyi düşündürür- Done nomogramı). Hasta gözleme alındı. 3 saat sonra alınan kan örneğinde salisilat düzeyi 33 mg/dl olarak saptandı. Genel durumunun stabil olması üzerine yakınlarının eşliğinde taburcu edildi. Hasta taburcu edildikten 5 saat sonra tekrar acil servise getirildi. Belirgin bir diyaforez ve takipne gözlenen hastanın sözel komutlara yanıt vermediği ancak ağrılı uyaranlara reaksiyon gösterdiği saptandı. Acil servise gelişinden 5 dk sonra 2 dk. süren jeneralize tonik-klonik nöbet geçirdi.

9 Muayenesinde; Kan basıncı: 150/890 mmhg Nabız: 125/dk Solunum sayısı: 28/dk Vücut sıcaklığı: 39.2 C Laboratuvar testleri: Na: 136 meq/l, K: 5.3 meq/l, Cl: 100 meq/l, HCO3: 10 meq/l, BUN: 13 mg/dl, kreatinin: 1.0 mg/dl, serum glukoz: 136 mg/dl, anyon açığı: 17, ph: 7.08, pco2: 39 mmhg, po2: 73 mmhg (Metabolik asidoz +respiratuar asidoz bulguları). EKG: Sinüs taşikardisi bulguları Muayenesinde; Kan basıncı: 100/60 mmhg Nabız: 130/dk Solunum sayısı: 38/dk Vücut sıcaklığı: 39.2 C Laboratuvar testleri: Na: 136 meq/l, K: 5.3 meq/l, Cl: 86 meq/l, HCO3: 8 meq/l, BUN: 13 mg/dl, kreatinin: 1.0 mg/dl, serum glukoz: 136 mg/dl, anyon açığı: 42, Kan gazları: ph: 7.37, pco2: 17 mmhg, po2: 126 mmhg (Metabolik asidoz +Respiratuar alkaloz bulguları). EKG: Sinüs taşikardisi bulguları

10 Hastaya bu aşamada uygulayacağınız tedavi stratejisi ne olmalıdır? Serum salisilat düzeyi ölçüldü (152 mg/dl). Ciddi salisilat toksisitesi bulguları gösteren hastaya konvülziyonlara karşı 2 mg lorazepam uygulandı ve olası bir solunum arrestine önlem olarak hasta entübe edildi. Sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması amacıyla % 0.9 luk NaCl infüzyonu (15 cc/saat ) ve alkali diürez için % 5 dekstroz içerisinde 100 meq/l HCO3+20 meq KCl uygulandı (İdrar ph sı olması amaçlandı). Hipertermiye karşı vücuda ıslak havlu uygulaması yapıldı.

11 Yoğun bakım ünitesinde 4 saat süreyle hemodiyaliz uygulanan hastanın tedavisi 6.günde sonlandırılarak Psikiyatri servisine sevkedildi. Serum salisilat düzeyleri eşliğinde bu hastanın klinik bulguları nasıl açıklanabilir?

12 Tedavi amaçlı asetil salisilik asid kullanımında ilacın yarı ömrü 2-4 saat, tepe kan düzeyine ulaşma süresi ise saattir. Ancak, bu olguda görüldüğü gibi aşırı doz uygulamada yarı ömür saate, tepe kan düzeylerine ulaşma süresi ise 6 saatin üzerine çıkmaktadır. Salisilik asid yüksek dozlarda alımda midede bezoar (topak) oluşturur. Emilim yüzeyi azalır ve emilim süresi uzar ( t max: 6-24 saat) Hasta acil servise ilk geldiğinde salisilat düzeyi ve klinik bulgular değerlendirilerek hafif salisilat toksisitesi tanı ve tedavisi uygulanmış ancak, ilaç alımından sonraki 6. saat beklenmeden taburcu edilmiştir.

13 İlaç alımından 6 saat sonra 40 mg/dl den düşük düzeyler asemptosemptomatiktir. 50 mg/dl den yüksek salisilat düzeyi hafif, 70 mg/dl den yüksek düzey orta şiddette, 100 mg/dl nin üstü ise ağır zehirlenmeyi düşündürür- Done nomogramı). A nomogram, nomograph, or abac is a a twodimensional diagram designed to allow the approximate graphical computation of a function

14 The Done nomogram has not been proven valid in the following instances: oacute overdoses when salicylates have been ingested over several hours ochronic salicylate ingestions oingestions of enteric-coated or sustained-release preparations orenal failure patients

15 Many toxicologists suggest avoiding the use of the Done nomogram. The Done nomogram assumes complete absorption by 6 hours postingestion 53 yaşında erkek hasta intihar amacıyla yaklaşık 100 adet aspirin tableti (500 mg) içtikten 45 dk. sonra ailesinin eşliğinde acil servise başvuruyor. Anamnezinde kronik artrit, depresyon ve tekrarlayan intihar girişimleri söz konusu. Muayene sırasında bilinci yerinde ancak bulantısı olduğunu belirtiyor.

16

17 Olgu 2: 1 aylık kız bebek. Yoğun bakım ünitesinde B grubu streptokok menenjiti ve eşlik eden epileptik nöbetler nedeniyle tedavisinin ardından taburcu edildikten 10 gün sonra hızla ilerleyen abdominal distansiyon, emmede ve hareketlerde azalma şikayetleriyle acil servise getirildi. Acil serviste yapılan muayenesinde; Bilinç: Uyaranlara zayıf yanıt Kan basıncı: 107/72 mmhg Nabız: 100/dk Solunum sayısı: 32/dk Vücut sıcaklığı: 35.6º (rektal) Baş, yüz ve boyun muayenesi: Deride pembe renkli döküntüler Karın muayenesi: Belirgin abdominal distansiyon (karın çevresi göbek hizasında 43 cm)

18 Nörolojik bakı: Taş bebek bulgusu (okulosefalik refleks) negatif. Dolaşım sistemi: Capillary refill süresi uzamış Sindirim sistemi: Barsak sesleri azalmış, direkt karın grafisi obstruksiyonu desteklememekle birlikte barsaklarda yaygın hava söz konusu. Okulosefalik refleks Taş bebek fenomeni doll s eye sign. Çocuğun başının yavaşca sağa veya sola çevrilmesi sırasında gözlerin aksi yöne kayması durumudur. 2 aylık olana kadar fizyolojik olarak görülür. Testin (+) olması beyin sapının sağlam olduğunu gösterir. Metabolik komaların erken dönemlerinde refleks kaybolur.

19 Laboratuvar testleri: Protorombin zamanı uzamış (50 sn), diğer sonuçlar (hemogram, renal fonksiyon testleri, transaminazlar, bilirubin, serum elektrolitleri, serebrospinal sıvı değerlendirmeleri v.b) normal. EKG: Normal Bu hastada ön tanınız ne olabilir?

20

21 Bulgular olası bir sepsis durumunu ve/veya fenitoin toksisitesini düşündürmektedir. Hidantoin türevleriyle zehirlenmelerin tipik bulguları arasında gastrointestinal sistem irritasyonu (bulantı-kusma, konstipasyon), nistagmus, oftalmopleji, ataksi ve dizartri gibi nörolojik bulgular ön plandadır. 40 mg/l nin üzerindeki değerlerde mental bozukluklar (letarji, stupor, koma) izlenir. Akut zehirlenmelerde büllöz, eksfolyatif ya da purpura tarzı döküntüler ve özellikle yeni doğanda hipoprotrombinemi izlenebilir.

22 Alınan öyküden bebeğe yoğun bakımdayken karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin tedavisi uygulandığını ve taburcu edilirken karbamazepinin bırakıldığını diğer ilaçların ise aynı dozda kullanılmak üzere reçete edildiğini öğreniyorsunuz. Plazma fenobarbital düzeyi: 38 mg/l, fenitoin düzeyi: 91.8 mg/l. 10 gün önce taburcu edilirken yapılan kan düzeyi ölçümünde plazma fenobarbital düzeyi 42 mg/kg, fenitoin düzeyi ise 9.8 mg/kg olarak saptanmış Fenitoin terapötik düzeyi :10-20 mg/l Fenobarbital terapötik düzeyi : mg/l

23 Bu bilgilere göre zehirlenen hastaya ilk yaklaşımınız nasıl olmalıdır?

24 Damar içi bolus sıvı verilerek dolaşım desteği sağlandı. Olası bir sepsis durumuna karşı ampirik antibiyotik tedavisi başlandı (ampisilin+sefotaksim). Sepsis olasılığı durumunda etkenin saptanması amacıyla kan kültürü alındı. Fenitoin tedavisi kesildi, fenobarbitale devam edildi. Tedavinin 2 günü kan kültürlerinin negatif sonuçlanması üzerine antibiyotik tedavisi sonlandırıldı. İlaç kesilmesine karşın serum fenitoin düzeylerinde ilk 40 saat içerisinde belirgin bir düşme olmadı. Tedavi süresince tekrarlayan fenitoin kan düzeyi ölçümleri fenitoin eliminasyonunun aşırı derecede yavaş olduğunu ortaya koydu (t ½ = 204 saat).

25 Bu durum nasıl açıklanabilir? Fenitoin in eliminasyon yarı ömrü normalde 24 saattir (çocuklarda 20 saat). Ancak, eliminasyonu non-lineer (doza bağımlı) kinetik gösterir. Yüksek dozlarda eliminasyon mekanizmaları doygunluğa ulaşacağından kan düzeyleri dozla orantısız olarak artar ve toksisiteye neden olabilir. Plazma ilaç konsantrasyonu 20 mg/l nin üzerine çıktığında sık olarak nistagmus, 40 mg/l nin üzerinde ise mental bozukluklar ortaya çıkar.

26

27 Non-lineer ilaç metabolizması örnekleri 1. Abzorpsiyon ile ilgili olaylar Taşıyıcı aracılıklı transportla abzorpsiyon 2. Metabolizma ile ilgili olaylar Enzimin doyurulması 3.Renal sekresyonun doygunluğa ulaşması Demir, kalsiyum, B12- vit Fenitoin, teofilin, alkol Penisilin G, metotreksat, eritromisin Bebek yoğun bakımdan taburcu edilirken plazma fenitoin düzeyi terapötik sınırlarda yer almasına (9.8 mg/kg) ve taburcu edilirken aynı doz ve doz aralığında ilaç reçete edilmesine karşın 10 günlük tedavi sonrası acil servise getirildiğinde fenitoin kan düzeyinin toksik düzeyde (91.8 mg/kg) bulunmasını nasıl açıklarsınız?

28 İlacın aynı dozajda reçete edilmesine karşın fenitoin kan düzeylerinin bebeğin evde tedavi gördüğü süre sonunda toksik düzeylere ulaşması bu süre içerisinde olası bir uygulama hatasını düşündürmektedir. Ayrıntılı anamnezde reçetede Fenitoin 30 mg/5 ml oral süspansiyon olarak yazılmasına karşın eczanede yanlışlıkla 125 mg/ 5 ml süspansiyon verildiği ve ailenin ilacı 10 gün süreyle aşırı yüksek dozda uyguladığı ortaya çıkarıldı. Abdominal distansiyon tedavinin 2. günü gerilemeye başladı. Tedavinin ilerleyen günlerinde yapılan ölçümlerde fenitoin in eliminasyon yarı ömrü 35.4 saate düştü. Paralel olarak nörolojik bakı bulgularında gelişme izlendi. Tedavinin 7. gününde hasta fenitoin toksisitesi bulgularının tamamen düzelmesi üzerine taburcu edildi. (Lowry ve ark. Unusual Presentation of Iatrogenic Phenytoin Toxicity in a Newborn (J Med Toxicol ;1:26-29).

29

30 Hemodiyaliz endikasyonları Mutlak endikasyonlar Böbrek yetmezliği bulguları Kalp yetmezliği bulguları Pulmoner ödem "Primum non nocere" (Önce zarar verme).

31 Göreceli endikasyonlar Salisilat düzeyinin > mg/l olması Tedaviye yanıtsız asidoz Ciddi SSS bulguları Destek tedavisine karşın prognozun kötüleşmesi