Son zamanlara kadar demans tanýsý daha çok

Demansýn Ayýrýcý Tanýsý Bruce L. MILLER* Çeviren: Doç. Dr. Levent SEVÝNÇOK Son zamanlara kadar demans tanýsý daha çok biliþsel yýkýmýn "tedavi edilebilir" nedenlerinin dýþlanmasýyla sýnýrlanmýþtý. Demans için "tedavi edilebilir" nedenler olmadýðýnda, Alzheimer demansý (AD) tanýsý konuluyordu. Bu yaklaþým hatalara yol açýyor ve AD olmayan demans durumlarýnýn anlaþýlamamasýna neden oluyordu. Demans için tedavi edilebilir nedenlerin bulunmasý hala önemli olmakla birlikte, taný konusuna getirilen bu dýþlayýcý yaklaþým artýk önemini yitirmektedir. Gerçekten de artýk, yavaþ ilerleyen demans þeklinde ortaya çýkan birçok farklý dejeneratif ve vasküler süreçler olduðu anlaþýlmýþtýr. Ayrýca, hastalýða özgü terapiler geliþtirilmekte, giderek klinikte kesin tanýya ulaþmanýn önemi anlaþýlmaktadýr. Bilim adamlarý demansta kesin tanýya götürebilecek laboratuvar testleri için araþtýrmalarýna devam etseler de, klinisyen çeþitli taný sorunlarý ile karþý karþýyadýr. Kesin tanýya ulaþmada kullanýlabilecek basit algoritmalar olmadýðý için, demansýn ayýrýcý tanýsý çoðu baþarýlý ve deneyimli klinisyen için bile büyük sorun oluþturmaktadýr. Bu yazýda yavaþ ilerleyen bir demans þeklinde ortaya çýkan çeþitli bozukluklarý gözden geçirip, bu * Professor of Neurology UCSF School of Medicine 350 Parnassus Avenue, Suite 800 San Francisco, California 94143-1207 tür bozukluklarda kesin bir tanýya ulaþabilmek için kullanýlan yöntemleri tartýþacaðýz. AD, frontotemporal demans (FTD), Lewy cisimciði demansý (LCD), progressive supranuklear palsy (PSP) ve kortikobazal ganglionik dejenerasyon (KBD) gibi sýk görülen 5 bozukluk üzerinde odaklaþmayý düþündük. Ýlk olarak, bu bozukluklarýn epidemiyolojik ve genetik temelleri tartýþýlmýþtýr. Daha sonra, bu durumlarýn temel tarihsel özellikleri üzerinde durulmuþ, bunlarýn nöropsikiyatrik, nöropsikolojik ve nörolojik özellikleri tanýmlanmýþtýr. Her durum için nörogörüntüleme ve nöropatoloji anormallikleri anlatýlýp farmakolojik tedavilere verilen tipik yanýtlarýn tanýmlamasý yapýlmýþtýr. Epidemiyolojik ve Genetik Özellikler: Yavaþ ilerleyen demans durumlarýnýn hepsi tipik olarak ileri yaþlarda ortaya çýkar. AD ve LCD'nin prevalansý elli yaþýndan sonra her sene artarken, FTD, PSP ve KBD'nin prevalansý 60 yaþlar civarýnda pik yapar ve çok ileri yaþlarda yüksek prevalans göstermez. Bu durumlarýn hepsinde erkek/kadýn oraný birbirine nispeten yakýndýr, ancak AD kadýnlarda biraz daha fazla görülür. VD ve olasýlýkla da LCD erkeklerde daha sýk olabilir. AD dýþýnda demansta risk etkenlerini inceleyen güvenilir çalýþmalar azdýr. AD'deki risk etkenleri ise düþük eðitim, yüksek serum kolestorolü, kafa travmasý öyküsü ve genetiktir. 75

MILLER BL. Genetik bütün demanslarda rol oynar. Amiloid prekürsör proteinde mutasyonlar, presenilin 1 ve presenilin ve presenilin 2 genleri AD'nin erken baþlangýçlý dominant bir þekline neden olur. Bütün erken baþlangýçlý ailesel AD olgularýnýn yaklaþýk %40'ýnda bir presenilin mutasyonu görülür. Apolipoprotein E4, AD riskini büyük ölçüde arttýrýr ve önemli sayýda sporadik olgudan sorumludur. E2 haplotipi AD riskini azaltýrken, AD'nin eþlik ettiði serebral kanama riskini arttýrýr. Birçok FTD olgusu aileseldir ve %40 kadarý otozomal dominant geçiþ gösterir. Tau genindeki mutasyonlar bütün ailesel olgularýn yaklaþýk %10'unda bulunur. Bütün FTD olgularýnýn yaklaþýk %15'inde amiyotrofik lateral skleroz lehine kanýtlar vardýr. Bu iki bozukluðun birlikte olduðu aileler vardýr. LCD, AD ile önemli ölçüde örtüþür ve bu durumda apolipoportein E4 alleline çok sýk rastlanýr. PSP ve KBD bu gruplarda çok rastlanan A0 alleli ile genetik olarak baðlantýlý görülmektedir. Tarihçe: Ýlerlemenin hýzý bu beþ dejeneratif durumu ayýrmaya yardýmcý olmaktadýr. FTD ve PSP yýllar hatta on yýllar içinde, kiþilik (FTD ya da PSP) ile ya da hareketle iliþkili (PSP) gizli anormalliklerle birlikte oldukça sinsi bir þekilde ortaya çýkabilir. Benzer þekilde, AD'de de erken belirtiler sýklýkla sinsi bir biçimde geliþebilir. Bunun tersine, KBD ve LCD bazen oldukça hýzlý bir þekilde baþlayabilir. Bu hýzlý baþlangýç ya da ilerlemesiyle KBD ve DLB bazen yanlýþlýkla Creutzfeldt-Jakob hastalýðý sanýlabilir. Dejeneratif demanslarý ayýrdetmede ilk belirti oldukça önemlidir. AD'de bellek kaybý genellikle ilk belirtidir ve AD'nin bellekte rol oynayan entorinal korteks ve hipokampal komplekste baþladýðý görüþlerini destekler. AD olgularýnýn çok azýnda ilk belirtiler patolojinin kortikal yerleþimi ile iliþkilidir. Bu tip hastalarda sol parietal iþlev bozukluðu ile iliþkili sözcük-bulma, okuma, yazma ya da aritmetik güçlükler, sað parietal tutulumla ilþkili görseluzaysal eksiklikler en erken belirtilerdir. Hastalarýn çok az bir kýsmýnda da, paranoya, sanrýlar ya da depresyon gibi psikiyatrik belirtiler AD'nin ilk belirtileri olarak görülür. FTD'de hastalýðýn ilk belirtileri apati, sosyal geri çekilme, saldýrganlýk ya da empati duygusunun kaybý gibi kiþilik deðiþiklikleriyle iliþkilidir. Bu özellikle sað frontal ya da sað temporal baþlangýçlý hastalar için doðrudur. Azalmýþ düzenleyici yetiler gibi biliþsel belirtiler, ya da dil ve konuþma ile ilgili belirtiler sol hemisfer tutulumlu hastalarda sýktýr. PSP hastalarýnda sýklýkla düþmeler ya da dorsal orta beyin dejenerasyonunu yansýtan hareket güçlükleri bulunur. Bu hastalarda ayný zamanda apati gibi frontal belirtiler sýktýr. Benzer þekilde, KBD'de erken belirtiler hareketle iliþkilidir. KBD sýklýkla asimetrik olarak baþladýðý için, vücudun sað ya da sol tarafýnýn kullanýlmasýndaki güçlükler sýktýr. Apraksi, hareket ya da konuþma ile iliþkili erken belirtiler KBD'yi akla getirmelidir. Son olarak, bir demans durumunda görsel varsanýlar, sanrýsal yanlýþ düþünceler, deliryum ya da parkinsonizm erken belirtiler olduðunda, LCD en uygun tanýdýr. Nöropsikiyatri: AD'nin erken devrelerde sessiz bir psikiyatrik profili vardýr, fakat nöropatoloji limbik kortekse doðru geniþledikçe (psikiyatrik belirtiler öne çýkmaya baþladýðýnda mini mental durum muayenesi (MMSE) 20'den düþüktür) hastalarda sanrýlar, ajitasyon, anksiyete ve varsanýlar geliþir. FTD'de saldýrganlýk, hiperoralite ve yargýlamada bozukluk sýklýkla hastalýðýn erken belirtileridir. Birçok FTD hastasýnda apati en çok yeti kaybýna yol açan psikiyatrik belirtidir. Psikiyatrik belirtiler sýklýkla LCD'nin habercisidir. Þekillenmiþ hayvan, küçük insan ya da çocuk varsanýlarý yaygýndýr. Benzer þekilde, hastanýn, eþinin gerçekten eþi olmadýðý þeklindeki yanlýþ sanrýsal düþünceleri LCD'yi haber verebilir. Birçok LCD hastasý depresif belirtiler sergiler. PSP'de þiddetli apati ve yargýlama bozukluðu neredeyse deðiþmezdir ve hareketle iliþkili anormalliklere öncülük edebilir. KBD'de en sýk görülen erken psikiyatrik belirtiler tipik olarak þiddetli ve yeti yitimine yol açan bir depresyondur. Nöropsikoloji: AD, epizodik bellek eksikliklerinin esas nöropatolojik bulguyu temsil ettiði prototip bir demans sendromudur. Hastalýk ilerledikçe, görsel-uzaysal güçlükler, anomia, aleksi ve agrafi gibi parietal anormallikler belirginleþmeye baþlar. AD ile karþýlaþtýrýldýðýnda DLB'de belleðin sýklýkla korunmasýna karþýn DLB, AD ile büyük ölçüde örtüþür. Bazý araþtýrmacýlar hastalýðýn deðiþmez bir özelliði olmasa da görsel-uzaysal bozukluklarýn DLB'de 76

DEMANSIN AYIRICI TANISI özellikle ön planda olduðunu ileri sürmüþlerdir. FTD ve PSP'de frontal/yürütücü bozukluklar en erken anormalliklerdir. Akýcý olmayan afazi gibi veya semantik demans denilen sensoriyel afaziye benzeyen tablolar FTD patolojisine eþlik eden ayýrdedici afazi sendromlarýdýr. KBD'deki önemli biliþsel eksiklikler sol taraflý hastalýktaki ideomotor ya da verbal apraksi ve sað parietal yerleþim gösteren hastalardaki görsel-uzaysal eksiklikler þeklindedir. Nöroloji: Bütün dejeneratif demanslar içinde AD en az primer nörolojik bulgusu olanlardan birisidir. Bir ekstrapiramidal sendromun, myoklonus göz hareketleri anormalliklerinin ya da fokal distoninin bulunmasý baþka bir bozukluðu akla getirmelidir. Ekstrapiramidal bulgular FTD'de daha sýktýr. Bazý hastalarda FTD ile PSP arasýnda klinik örtüþme vardýr. Benzer bir þekilde, ALS'nin bulunmasý FTD'yi akla getirmelidir. LCD'de ekstrapiramidal sendrom sýklýkla idiyopatik Parkinson hastalýðýna benzemekle birlikte, aksiyel katýlýk ve gizli göz hareketi anormallikleri de ortaya çýkabilir. PSP'de aksiyel katýlýk, vertikal bakýþtaki anormallikler ve yutmadaki anormallikler esas özelliklerdir. KBD'de apraksi ve fokal distoni erken nörolojik bulgulardýr. Laboratuvar ve Nörogörüntüleme: Bazý hastalar yoðun laboratuvar testlerine gereksinim duyarken, bazýlarý da sadece az sayýda teste gereksinim duyacaðý için, demansla ilgili durumlarda laboratuvar testlerine bir yemek kitabý yaklaþýmýndan kaçýnýlmalýdýr. Amerikan Nöroloji Akademisi'nden bir pratik parametreler komitesi demanslý bütün hastalarda tam kan sayýmý, elektrolit, renal, B 12 ve tiroid fonksiyon incelemelerinin yapýlmasýný önermiþtir. Demansta apolipoprotein E testinin deðeri, özellikle bu risk faktörünü deðiþtirmek için birþey yapýlamayacaðýndan, kýsýtlýdýr. Presenilin gen testleriyle birlikte genetik danýþmanlýðýn deðerli olabileceði erken baþlangýçlý demans olgularý vardýr. Beyin atrofisi örnekleri major dejeneratif bozukluklarý ayýrdetmeye yardýmcý olur. AD'de en þiddetli atrofi mediyal temporal loblarda, posterior pariyetal ve temporal bölgelerde bulunur. Bunun tersine, FTD'de ise atrofinin yeri anterior frontal ve anterior temporal bölgelerdir. PSP'de dorsal mezensefalon ve anterior frontal bölgeler sýklýkla seçici olarak tutulurken, KBD'de parietal loblar sýklýkla asimetrik atrofi gösterir. SPECT ya da PET gibi iþlevsel görüntüleme teknikleri ayný bölgelerdeki metabolik anormallikleri gösterir. Demansta biriken amiloid gibi proteinleri etiketleyen nörogörüntüleme tekniklerinin geliþtirilmesi çalýþmalarý devam etmektedir. Amerikan Nöroloji Akademisi pratik parametreler raporu dejeneratif demanslý hastalarýn yapýsal bir görüntüleme tekniði ile deðerlendirilmesi gerektiðini önermektedir. Tedavi: Demanslý birçok hasta hastalýklarýnýn seyri sýrasýnda zaman zaman farmakolojik tedaviye gereksinim duyar. Klinisyenler sadece primer dejeneratif süreçlere deðil, ayný zamanda demans sürecini olumsuz yönde karmaþýklaþtýran, eþ-tanýlý týbbi durumlara, psikiyatrik belirtilere ve psikososyal stres etkenlerine de odaklanmak zorunda kalabilir. Biliþsel belirtlilerin önlenmesi, ilerlemesinin yavaþlatýlmasý ve iyileþtirilmesinin yaþlýlarda dikkate alýnmasý gerekmektedir. AD'de bilinen hiçbir primer önleyici yöntem olmamakla birlikte, ilk bulgular menapoz sonrasý dönemde alýndýklarý takdirde östrojenin kadýnlarý AD'den koruyabileceðini göstermektedir. AD'de koruyucu olarak, non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar ve E vitamini üzerindeki çalýþmalar devam etmektedir. AD'de antikolinesteraz bileþikleri biliþsel ve davranýþsal belirtileri iyileþtirmede etkilidir. Donepezil, rivastigmin ve galantamin, AD tedavisinde kullanýlabilecek üç temel antikolinesteraz bileþiktir. Donepezil günde tek doz uygulanýrken, rivastigmin ve galantamin bölünmüþ dozlarda verilir. Belleðin dýþýnda antikolinesteraz bileþiklerinin AD hastalarýndaki dikkat, günlük yaþam aktiviteleri ve belli davranýþsal belirtilerin tedavisinde etkili olduðu gösterilmiþtir. Amiloid klirensinin immünizasyon yoluyla arttýrýlmasý ve amiloid üretiminin sekretaz engelleyicileri yoluyla azaltýlmasý yönündeki araþtýrmalar devam etmektedir. AD ilerledikçe, bazý hastalarda ajitasyon, sanrýlar ve gezinmeler ortaya çýkar. Bu hastalar bazen antikolinesteraz ilaçlara yanýt verir. Diðer tercihler arasýnda atipik antipsikotikler, antikonvülzanlar (valproik asid) ya da yeni antidepresanlar bulunur. AD'de geç ortaya çýkan psikiyatrik belirtiler sýklýkla 77

MILLER BL. LCD'deki ilk belirtilerdir. Ayný tipteki bileþikler, özellikle antikolinesterazlar bu hastalarda etkilidir. Atipik antipsikotikler ya da antikolinesterazlarýn kullanýmý klinisyenlerin bu hastalarda ortaya çýkan Parkinsonizmi tedavi etmelerine olanak saðlar. FTD'de þiddetli bir serotonerjik eksiklik bulunur. FTD'deki irritabilite, kompulsiyonlar, yeme bozukluðu ve depresyon serotonin geri alým inhibitörlerine iyi yanýt verir. Ajite hastalarda atipik antipsikotikler yararlý olabilir. Bu hastalarda bazen Ritalin ya da diðer noradrenerjik bileþiklerle tedavi denemesi hemen hemen bütün dünyada olumsuz sonuçlanmýþ, mani, ajitasyon, deliryum ve diðer ciddi komplikasyonlara yol açmýþtýr. PSP Parkinson hastalýðý ile karþýlaþtýrýldýðýnda, dopaminerjik sistemi güçlendirici bileþiklere daha az yanýt vermekle birlikte, bazý hastalar L-Dopa ya da dopamin agonistlerine yanýt vermiþtir. KBD'de bildirilmiþ çalýþma olmamasýna karþýn, bizim ekibimiz biliþsel bozukluklarýn tedavisinde antikolinesteraz bileþikleri, hareket bozukluðunun tedavisinde de dopaminerjik bileþikleri bir arada kullanmýþtýr. PSP ya da KBD'li birçok hasta bir antidepresana gereksinim duymaktadýr. Nöropatoloji: Demans durumunun klinik özellikleri üzerinde dikkatli bir þekilde odaklanýldýðý takdirde, nöropatolojinin yerleþimi ve tipi daha iyi kestirilebilecektir. AD medial temporal lobun entorinal korteksinde baþlar ve daha sonra subikuluma ve CA1 bölgelerine yayýlýr. Daha da ilerlediðinde hastalýk bütün hipokampal komplekse, posterior parietal ve temporal neokortekse yayýlýr. Nörofibriler yumaklar ve amiloid plaklar AD'nin iki major nöropatolojik belirtecidir. Nörofibriler yumaklarýn yoðunluðu en çok klinik bozukluklarla, AD'ye zemin hazýrlayan genetik mutasyonlar ise amiloid yolaklardaki anormalliklerle iliþkilidir. LCD'nin klinik özelliklerinin bulunduðu birçok hastada özellikle amiloid plaklar gibi AD'ye özgü nöropatolojik özellikler de bulunur. Nörofibriler yumaklar LCD'de daha az bulunur. LCD'nin diðer bir temel özelliði alfa-sinuklein ve ubikuitin için pozitif olarak boyanan kortikal Lewy cisimciklerinin bulunmasýdýr. Bu anormallikler singulat korteks, frontal loblar ve amigdalada bulunur. "Saf" Lewy cisim patolojisi olan hastalarýn sayýsý Lewy cisimciði ve AD deðiþikliklerinin birlikte olduðu hastalarla karþýlaþtýrýldýðýnda düþüktür. FTD, PSP ve KBD'de ortak bir özellik olarak tau patolojisi bulunurken amiloid patolojisi genellikle yoktur. FTD'de nöropatolojinin çoðu ön frontal ve temporal bölgelere yerleþmiþtir. Ayrýca, birçok hastada nöronal kayýp ve/veya nöronal veya glial katýlým görülür. FTD'de tau birikimi Pick-cisimciklerinde, ya da Pick-benzeri cisimciklerde görülebilir. Ayrýca, tau geninin eksonlarý ve intronlarýndaki genetik mutasyonlar anormal tau birikimine baðlý olarak FTD'yi tetikleyebilir. Normalde tau'nun kýsa (3R) ve uzun bir (4R) þeklinin eþit bir dengesi söz konusudur. Ýntron mutasyonlar, bu tau izoformlarýndan birisinin az ya da aþýrý birikimine yol açabilir. Birçok FTD'li hastada tau patolojisi görülmez. Bu hastalarda, ubiquitin pozitif, fakat tau negatif inklüzyon cisimleri baskýn hale gelebilir. Bütün FTD olgularýnda gliozis ve nöronal kayýplar olur. Bu bulgular tipik bir þekilde, en þiddetli olarak ilk üç kortikal tabakada saptanýr. PSP ve KBD taunun uzun tipini (4R) seçici olarak etkileyen nöronal inklüzyon cisimleri ile karakterizedir. KBD'de bu tutulumlar nöronal akromaziaya neden olur ve tipik olarak gümüþ negatif, fakat tau pozitiftir. Her iki bozuklukta da seçici nöronal kayýpla birlikte anormal astrosit birikimi görülür. Globoid astrositler PSP için tipik kabul edilirken, astrositik plaklar KBD için patognomiktir. Bergeron C, Pollanen MS, Weyer L ve ark. (1996) Unusual clinical presentations of cortical-basal ganglionic degeneration. Ann Neurol, 40:893-899. Brun A (1993) Frontal lobe dementia of the non-alzheimer type revisited. Dementia, 4:126-131. Chow T, Miller BL, Hayashi V ve ark. (1999) Familial studies of frontotemporal dementia. Arch Neurol, 56:817-822. KAYNAKLAR Cummings JL, Miller BL, Hill MA ve ark. (1987) Neuropsychiatric aspects of multi-infarct dementia and dementia of the Alzheimer type. Arch Neurol, 44:389-393. Feany MB, Dickson DW (1996) Neurodegenerative disorders with extensive tau pathology: A comparative study and review. Ann Neurol, 40:139-148. Francis PT, Holmes C, Webster MT ve ark. (1993) Preliminary 78

DEMANSIN AYIRICI TANISI neurochemical findings in non-alzheimer dementia due to lobar atrophy. Dementia, 4:72-79. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M ve ark. (1991) Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature, 349:704-706. Hong M, Zhukareva V, Vogelsberg-Ragaglia V ve ark. (1998) Mutation-specific functional impairments in distinct tau isoforms of hereditary FTDP-17. Science, 282(5395):1914-1917. Hutton M, Lendon C, Rizzu P ve ark. (1998) Association of missense and 5' splice site mutations in tau with the inherited dementia FTDP 17. Nature, 393:702-705. Kaufer D, Cummings J (1996) Neuropsychiatric aspects of Alzheimer's disease: The cholinergic hypothesis revisited. Neurology, 47:871-875. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL ve ark. (2001) Practice parameter: Diagnosis of dementia (an evidence-based review): Report of the quality standards subcommittee of the american academy of neurology. Neurology, 56:1143-1153. Litvan I (1998) Progressive supranuclear palsy: Staring into the past, moving into the future. The Neurologist, 4:13-20. McKeith IG, Galasko D, Kosak KL ve ark. (1996) Clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies DLB: Report of the CDLB international workshop. Neurology, 47:1113-1125. Miller BL, Darby AL, Swartz JR ve ark. (1995) Dietary changes, compulsions and sexual behavior in fronto-temporal degeneration. Dementia, 6:195-199. Miller BL, Darby A, Benson DF ve ark. (1997a) Aggressive, socially disruptive and antisocial behavior in frontotemporal dementia. Br J Psychiatry, 170:150-156. Miller BL, Ikonte C, Ponton MP ve ark. (1997b) A study of the Lund-Manchester research criteria for frontotemporal dementia. Neurology, 48:937-942. Miller BL, Cummings JL, Boone K ve ark. (1998) Emergence of artistic talent in frontotemporal dementia. Neurology, 51:978-981. Neary D, Snowden JS, Gustafson L ve ark. (1998) Frontotemporal lobar degeneration: A consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology, 51:1546-1552. Perry EK, Kerwin JM, Perry RH ve ark. (1990) Cerebral cholinergic activity is related to the incidence of visual hallucinations in senile dementia of Lewy body type. Dementia, 1:2-4. Perry RH, Irving D, Blessed G ve ark. (1990) Senile dementia of Lewy body type. J Neurol Sci, 95:119-139. Small GW, Mazziotta JC, Collins MT ve ark. (1995) Apolipoprotein E type 4 allele and cerebral glucose metabolism in relatives at risk for familial Alzheimer disease. JAMA, 273(12):942-947. Snowden J, Neary D, Mann D (1996) Fronto-temporal lobar degeneration: Fronto-temporal dementia, progressive aphasia, semantic dementia, Churchill Livingstone. New York. Snowdon DA, Kemper SJ, Mortimer JA ve ark. (1996) Linguistic ability in early life and cognitive function and Alzheimer's disease in late life. Findings from the Nun study. JAMA, 275:528-532. Van Duijn CM, Clayton DG, Chandra V ve ark. (1994) Interaction between genetic ane environmental risk factors for Alzheimer's disease: A reananalysis of case-cpontrol studies. EURODEM risk factors research group. Genet Epidemiol, 11(6):539-551. 79