T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ. Hazırlayan Birkan SÖNMEZ. Danışman Prof. Dr.

T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Birkan SÖNMEZ Danışman Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Birkan SÖNMEZ Danışman Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Birkan SÖNMEZ

ii Meme Kanseri ve Tedavi Yöntemleri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Birkan SÖNMEZ Danışman Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE Eczacılık Mikrobiyoloji ABD Başkanı Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın././. tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır.././.. Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Tez çalışmam boyunca gerekli bütün yardım, tavsiye ve yönlendirmeleri yapan ilgi ve anlayışını hiç eksik etmeyen, birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum danışman hocam Sn. Prof. Dr. Hatice Özbilge ye çok teşekkür ederim. Ayrıca desteklerinden ve katkılarından dolayı Sn. Prof. Dr. Müberra Koşar a teşekkür ederim. Tüm hayatım boyunca bana hep destek olan ve yaptıkları fedakarlıklarla bugünlere gelmemi sağlayan çok değerli anneme, babama, ağabeyime, çalışmalarım boyunca hep yanımda olan Tuba Cebeci ye çok teşekkür ederim.

iv MEME KANSERİ VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Birkan SÖNMEZ Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Tezi, Mayıs 2012 Danışman: Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ÖZET Dünya geneli açısından bakıldığında; meme kanserinin kadınlarda en sık görülen kanser türü olduğu ifade edilmektedir. Meme kanserinin gerek hastanın gerekse yakınlarının sağlığı üzerinde fiziksel, sosyal ve ruhsal etkilerinin bulunması ve ilerleyen evrelerinde tedavi edilme şansının azalması; hastalığın erken evrede teşhis edilmesi için, memede görülen olası belirtilerin dikkate alınmasını ve herhangi bir şikayetle karşılaşıldığında zaman kaybedilmeden hekime başvurulmasını gerekli kılmaktadır. Meme kanserinin insan hayatı açısından taşıdığı riskler göz önüne alındığında; kendi kendine meme muayenesi yapılmasının, klinik meme muayenesi yapılmasının, mamografi çektirilmesinin ve gerekli görüldüğü hallerde de ultrasonografi ile manyetik rezonans gibi ilave tarama yöntemlerinin kullanılmasının önemi bir kez daha ortaya çıkmaktadır. Meme kanserinin erken dönemde teşhis edilmesinde büyük önem taşıyan bu yöntemlerin uygun bir şekilde kullanımının, meme kanserinin tedavi olanağını yükseltmekle birlikte, bu hastalığa bağlı olarak görülen ölümlerin azaltılmasında da etkili olacağı düşünülmektedir. Meme kanseri tedavi edilebilir bir hastalıktır. Erken yakalandığında tamamen bu hastalıktan kurtulmak mümkün olabilir. Meme kanserinin bugün bilinen en etkin tedavisi tümörün ve tümörden kopan tümör hücrelerinin yayıldığı lenf nodlarının cerrahi olarak çıkarılmasıdır. Bununla birlikte kanser hücrelerini öldürmek veya çoğalmalarını engellemek için yüksek enerjili x-ışınları veya diğer türde radyasyonun kullanıldığı bir kanser tedavisi türü olan radyoterapi, antikanser ilaçlarının kullanılarak tümörlerin büyümesinin önlenmesi ya da kontrol altına alınmasını sağlayan kemoterapi kullanılan tedavi türleridir. Meme kanseri başta olmak üzere bazı kanserlerin gelişiminde hormonların önemli rolü vardır. Meme kanseri tedavisinde en yeni tedavi biçimi endokrin tedavidir. ABD de erkeklerde görülen kanserlerin %20 si, kadınlarda görülenlerin %40 ı hormona duyarlı dokulardan gelişmektedir. Meme kanseri gelişiminde başlıca etkili olan hormonlar östrojen ve progesterondur. Anahtar Kelimeler: Meme Kanseri, Meme Kanserinin Belirtileri, Erken Tanı Yöntemleri, Cerrahi Tedavi, Radyoterapi, Kemoterapi, Endokrin Tedavi

v BREAST CANCER AND ITS TREATMENT METHODS Birkan SÖNMEZ Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2012 Supervisor: Prof. Dr. Hatice ÖZBİLGE ABSTRACT Breast cancer is the most common type of cancer seen in women in the world in general. Breast cancer affects the patient and her relatives physically, socially and emotionally. The chance of being able to treat breast cancer is less in advanced stages so to be able to diagnose it in the earliest stage women need to report to their physician without delay signs seen in the breast or any other symptoms. When the risk to life from breast cancer is taken into consideration the importance of doing breast self examination getting clinical breast examination, having mammography done, and when indicated having advanced screening methods, such as ultrasound and magnetic resonance imaging done is reinforced. The appropriate implementation of these methods, which are so important in the early diagnosis of breast cancer, not only improves the opportunity for treatment of breast cancer but also has an effect on decreasing deaths from this disease. Breast cancer is a curable disease. it is possible to completely get rid of the disease with early detection. the most effective treatment of breast cancer is surgical removing tumor cells and lymph nodes. Furhermore, killing cancer cells and preventing the proliferation via high-energy x-rays and in which other types of radiation used is a type of cancer treatment called radiotherapy and chemotherapy which is tumor growth inhibition or the control that allows them to be taken under control ensuring by anticancer drugs are types of treatment are used. Hormones have an important role at development some cancer types and especially breast cancer. Endocrine treatment of breast cancer is the newest treatment form. İn united states, cancers which is seen in men %20 and women %40 is developing from hormone sensitive tissue. Estrogen and progesterone are mainly responsible at development of breast cancer. Key Words: Breast Cancer, Breast Cancer Symptoms, Early Detection Methods, Surgical Treatment, Radiotherapy, Endocrine Therapy

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...ii TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi TABLO LİSTESİ...viii ŞEKİL LİSTESİ...ix KISALTMALAR...x 1. GİRİŞ VE AMAÇ...i 2. GENEL BİLGİLER...2 2.1. MEME...2 2.1.1. Meme Yapısı...2 2.1.2. Meme Anatomisi...2 2.1.3. Memenin Embriyolojisi...4 2.1.4. Meme Fizyolojisi...4 2.2. MEME KANSERİ...6 2.2.1. Meme Kanserinin Epidemiyolojisi...6 2.2.2. Meme Kanserinde Risk Faktörleri...8 2.2.3. Meme Kanserinin Belirtileri...11 2.2.4. Meme Kanserinin Patolojisi...13 2.2.5. Meme Kanserinde Tanımlanması ve Meme Kanserinde Erken Tanı...14 2.2.6. Meme Kanserinde Tarama Yöntemleri...16 2.2.6.1. Kendi Kendine Meme Muayenesi Yapılması...18 2.2.6.2. Klinik Meme Muayenesi Yapılması...22 2.2.6.3. Mamografi Çektirilmesi...23

vii 2.2.7. Meme Kanserinde Evreleme...25 2.3. MEME KANSERİ TEDAVİSİ...29 2.3.1. Lokal Tedavi...30 2.3.1.1. Cerrahi Tedavi...30 2.3.1.1.1. Mastektomi...30 2.3.1.1.2. Meme Koruyucu Cerrahi...33 2.3.1.1.3. Onkoplastik Cerrahi...34 2.3.1.2. Radyoterapi...34 2.3.2. Meme Kanserinde Sistemik Tedavi...36 2.3.2.1. Kemoterapi...36 2.3.2.1.1. Kemoterapinin Verilme Şekilleri...38 2.3.2.1.2. Kanser Kemoterapisi İlaçları ve Özellikleri...39 2.3.2.1.3. Kemoterapinin Potansiyel Yan Etkileri...48 2.3.2.2. Endokrin Tedavi...50 2.3.2.2.1. Selektif östrojen modülatörleri...52 2.3.2.2.2. Aromataz inhibitörleri...56 2.3.2.2.3. LHRH Analogları...57 2.3.2.2.4. Antiandrojenler...58 3. TARTIŞMA VE SONUÇ...59 KAYNAKLAR...64 ÖZGEÇMİŞ...76

viii TABLO LİSTESİ Tablo 2.1. Meme Kanserinde Amerikan Kanser Birliği Tarafından Önerilen Meme Kanseri Tarama Rehberi... 17 Tablo 2.2. Evrelere göre 5 yıllık sağ kalım oranı... 29 Tablo 2.3. Kanser Kemoterapisi İlaçları... 41 Tablo 2.4. Meme kanseri tedavisinde kullanılan kemoterapi kombinasyonları... 47 Tablo 2.5. Endokrin tedavide kullanılan ilaçların sınıflandırılması... 52

ix ŞEKİL LİSTESİ Şekil 2.1. Meme anatomisi... 3 Şekil 2.2. Meme Kanserinin Uyarıcı Belirtileri... 13 Şekil 2.13. Modifiye radikal mastektomi... 19 Şekil 2.14. Lumpektomi... 20 Şekil 2.3. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Kalçalarda İken Gözlemlenmesi... 20 Şekil 2.4. Kendi Kendine Meme Muayenesinde Memelerin Eller Havada İken Gözlemlenmesi... 21 Şekil 2.5. Elle Muayenede Yukarıdan Aşağı - Aşağıdan Yukarı Tarama Yöntemi... 21 Şekil 2.6. Elle Muayenede Farklı Tarama Yöntemleri... 22 Şekil 2.7. Yatar Pozisyonda Elle Muayenede Sağ Memenin Değerlendirilmesi... 25 Şekil 2.8. Memelerin Ayakta Elle Değerlendirilmesi... 26 Şekil 2.9. Erken evre meme kanseri (duktal karsinoma insitu )... 32 Şekil 2.10. Kanserin kanalın dışına sıçraması ve yakınındaki meme dokusuna yayılması.... 32 Şekil 2.11. Sentinel Lenf Bezi Biyopsisi... 33 Şekil 2.12. Total Mastektomi... 34

x KISALTMALAR İDK İLK KKMM KMM SB LCIS DCIS AKD HRT SEER HDL ER SERM LH DSÖ CMF tedavisi CAF tedavisi AC tedavisi İnvaziv duktal karsinom İnvaziv lobuler karsinom Kendi kendine meme muayenesi Klinik meme muayenesi Sağlık Bakanlığı Lobular karsinoma in situ Duktal karsinoma in situ Amerikan Kanser Derneği Hormon replasman tedavisi Surveillance Epidemiology and End Results Program High-density lipoprotein Östrojen Selektif östrojen reseptörleri Lüteinleştirici hormon Dünya Sağlık Örgütü Cyclophosphamide + Methotrexate + Fluorouracil Cyclophosphamide + Fluorouracil.+Doksorubisin Cyclophosphamide + Doksorubisin

i 1. GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri memenin yapısında meydana gelen kötü huylu bir gelişim olarak tanımlanmaktadır. (1,2). Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir ve birçok ülkede özellikle de batı ülkelerinde kanserden olan ölümlerin başlıca nedenleri arasında sayılmaktadır. Kanser türleri açısından bakıldığında, meme kanserinin birçok ülkede kadınların sağlığını etkileyen önemli bir kanser türü olduğu ifade edilmektedir. (3). Meme kanseri arama yapılabilen ve subklinik halde iken tanı konulabilen az sayıdaki maligniteden birisidir. Pek çok kanserde olduğu gibi meme kanserinde de tanı ve tedaviyle ilgili pek çok farklı branşı ilgilendiren multidisipliner bir yaklaşım söz konusudur. Çağımızın önemli sağlık sorunlarından biri olan kanserin ülkemizde görülme sıklığı giderek artmaktadır. (4). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) verilerine göre; 5 yaşından sonra, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde ilk üç ölüm nedeninden birisinin kanser olduğu, tüm ölümlerin %10 unun kanser nedeni ile meydana geldiği, dünyada her yıl 6.4 milyon yeni kanser vakasının ortaya çıktığı ve 4.8 milyon kişinin kanser nedeni ile öldüğü belirtilmektedir. Kadınlarda en sık görülen ve mortalite oranı yüksek olan meme kanserinin, nadir olarak erkeklerde de görülebileceği fakat erkekler arasındaki yaygınlığının kadınlara oranla oldukça düşük olduğu ve kadınlara özgü bir hastalık olarak süregeldiği bilinmektedir. Bu bilgilerden hareketle hazırlanan bu makalede çağımızın önemli hastalıklarından biri olarak kabul edilen meme kanserinin epidemiyolojisi, belirtileri, evrelendirilmesi, tarama yöntemleri, risk faktörleri, tanı ve tedavi yöntemleri ele alınacaktır.

2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MEME 2.1.1. Meme Yapısı Memeler toraksın üzerinde ve sternumun iki yanında 2. ve 6. kostalar arasında yer alır. Her bir meme tabanı pektoralis major ve pektoralis minör kasları üzerine oturur. Meme bezinin önün de yüzeyel fasya, arkasında derin fasya bulunur. Meme derisinden derin fasyaya doğru uzanan ligamentlere cooper ligamentleri denir. Bu ligementler memeyi yerine tespit ederler. Kanserin gerek yayılma gerekse ilk belirtilerini ortaya koymada önem taşırlar. Meme lobüller (süt bezleri) ve ductuslar (süt kanalları) olmak üzere iki kısımdan oluşur. Lobüller ve ductuslar arası boşluğu destek ve yağ dokusu doldurmaktadır. Memede süt salgılayan bölüm lobüller, ductuslar ile memenin tam ortasında bulunan areola denilen koyu renkli bölgede meme başına açılırlar. Meme de lobüllerin birleşmesiyle loplar oluşur. (5). Meme başı çevresi areola denen sirküler pigment alandan oluşur. Aerola epitelinde küçük tüyler, yağ ve ter bezleri aksesuar meme bezleri bulunur. Ayrıca areola çevresinde motgomeri bezleri (küçük yumrular) bulunmaktadır. (6). Meme dokusu en fazla üst dış kadranda bulunur. Aksiller bölgeyi de kapsayan üst dış kadranda geniş ölçüde meme dokusu bulunması bu bölümde tümörlerin daha fazla oluşmasına neden olur. Gebelik ve laktasyon sırasında östrojen, progestron ve prolaktinin etkisi ile memeler büyür. (5,6). 2.1.2. Meme Anatomisi Meme glandının boyutları kişiden kişiye değişiklik gösterir. Laktasyon döneminde olmayan ortalama bir meme 150-225 gr ağırlığındadır. Laktasyon dönemindeki bir memenin ağırlığı ise 500 gr ı geçebilir. Matur kadın memesi, superiorda ikinci ya da

3 üçüncü kaburgalar seviyesinden, inferiorda altıncı ya da yedinci kaburgalar seviyesindeki memealtı kıvrımına kadar uzanır. Lateralinde, anterior ya da mid-aksiller çizgi, medialinde sternumun lateral sınırı yer alır. Memenin aksiller kuyruğuna Spence adı verilir. Aksiller kuyruk anterior aksiler kıvrıma kadar uzanır. Memenin üst yarısı, özellikle de üst dış kadranı diğer kadranlardan daha fazla glanduler doku içerir. (7). Erişkin bir kadında memeler koni şeklindedir. Memelerin şekil ve büyüklükleri, içerdikleri yağ dokusunun miktarına bağlı olarak değişiklik gösterir. (8). Her iki meme arasında büyüklük farkının bulunması sıklıkla görülen bir durumdur. Genelde altta yatan endokrin bir anomali bulunmaz ancak bu büyüklük farkının bir tümöre bağlı olup olmadığının araştırılması gerekir. Kadınların çoğunda menstruasyonun başlamasından önce memelerin büyüklüğünde, yoğunluğunda ve nodülaritesinde bir artma saptanır. Bu artıştaki en önemli etken memelerdeki sıvı birikimidir. Total meme hacmi menstrüel siklusun 6. ve 15. günleri arasında en düşük düzeydedir.(9) Memenin yukarı-aşağı çapı ortalama 10-12 cm ve santral bölgede maksimum kalınlığı yaklaşık 5-7 cm dir. Laktasyonda olmayan bir memenin ağırlığı 150-200 gr ve laktasyonda ise 400-500 gr kadardır. (9). Şekil 2.1. Meme anatomisi (8)

4 2.1.3. Memenin Embriyolojisi İnsanlarda embriyonel hayatın 6. haftasında aksilladan inguinal bölgeye doğru bir çizgi şeklinde uzanan ektodermal bir kalınlaşma olur. Süt çizgisi olarak isimlendirilen bu oluşumun alt 2/3 ü atrofiye olarak kaybolurken üst 1/3 lik parçasının orta kısmı daha belirgin bir şekil alarak memenin ilk taslağını oluşturur. Bu oluşum bir taraftan gelişmesine devam ederken diğer taraftan epitelyal tomurcuklar gelişir. Gebeliğin son üç ayında plasentaya ait seks hormonları fetal dolaşıma girerek bu epitelyal dokuların kanalize olmasını sağlar. (10). Bunlar memenin ana duktal sistemini oluşturur. Zamanla bunların da sekonder olarak dallanması sonucu duktus ve asiniler ortaya çıkar. Parenkimin farklılaşması gebeliğin 32. ile 40. haftasında lobüler ve alveoler yapıların gelişmesiyle oluşur. Meme glandı kitlesinde bir artış olurken, meme başı-areola kompleksi gelişir ve pigmente olur. Yeni doğanda uyarılan meme dokusu kolostral süt salgılar ve bu salgı meme başının sıkılmasıyla 4-7 gün gelebilir. Yeni doğanda plasental hormonların ortadan kalkmasından sonra memenin involüsyonu sonucu 3-4 hafta içinde kolostral sekresyon kesilir. Erken çocukluk döneminde uç veziküller tekrar kanalize olur, büyüme ve dallanmalar ile birlikte duktal yapılar gelişir. Bundan sonra puberteye kadar gelişim yönünden pek az değişiklik olur. Puberte ile birlikte meme bezlerine ait elemanların, bağ ve yağ doku oranının artmasıyla kadın memesi gelişmeye başlar. Memenin duktal sisteminin dallanmasında belirgin bir artış olurken, puberteye kadar belli belirsiz ayırd edilebilen meme ucu ve areolada daha da belirginleşir. (10, 11). 2.1.4. Meme Fizyolojisi Kadınların hayatı boyunca erişkin meme dokusunda menstrüel dönem, gebelik, laktasyon ve menapoz dönemleri ile ilişkili olarak değişiklikler meydana gelmektedir. Üreme sistemin bir parçası olan memede meydana gelen değişiklikler, sıkı bir hormonal kontrol mekanizması altındadır. Memede meydana gelen bu normal değişikliklerin bilinmesi patolojik durumlar ile fizyolojik durumların ayırt edilmesi açısından önemlidir. Meme gelişiminde yer alan bir çok sayıda hormon vardır. Östrojen, progesteron, adrenal kortikoidler, prolaktin, insülin, tiroksin ve büyüme hormonu meme gelişiminde koordinasyona sahiptir. (12, 13). Hipofiz bezi endokrin sistemi kontrol ederek meme gelişimini etkiler. Progesteron alveoler sistem üzerinde en fazla etkiye sahiptir.

5 Prolaktin alveoler epitel hücrelerin süt üreten olgun hücrelere ayrışması gibi fizyolojik değişiklikler yanında diğer yapısal değişiklikleri de etkiler. Memenin üç gelişimsel fazı vardır. Meme gelişiminin birinci aşaması doğum ile puberte arasındaki zaman içerisinde olur. Bu periyot sırasında aşamalı olarak glandüler doku ve çevresindeki stromada artış olur. Diğer fazlar menstrüel siklus ve menapoz dönemidir. Meme boyutu, dansitesi ve nodülaritesi menstrüel siklus ile yakından bağlantılıdır. Menstrüel siklus boyunca duktus epitellerinde, asinuslarda ve stromal dokuda değişiklikler meydana gelir. Vogel ve ark. menstrüel siklus ile bağlantılı olarak memede meydana gelen dönemsel morfolojik değişikliklerin beş fazda olduğunu tanımlamışlardır. (12). Proliferasyon fazı boyunca veya menstrüel siklusun ilk günlerinde (3-7. günler) epitelyal proliferasyona neden olan yüksek düzeyde östrojen vardır ve bu durum 2-3 kat B hücreleri oluşturarak lümenin daralmasını sağlar. Proliferasyon fazı boyunca stroma yoğundur, artmış miktarda fibroblast ve plazma hücreleri ile karakterizedir. Menstrüel siklusun 8-14. günleri arasındaki folliküler faz sırasında morfolojik olarak birbirinden farklı üç tip hücre ayırt edilebilir. (12). Myoepitelyal hücrelerin meydana getirdiği birinci hücre tipi en çok bazal tabakada bulunur. B hücreleri ilk proliferatif fazda bulunur karakteristik olarak yuvarlak hücre nükleusuna sahip, belirgin nükleolleri olan, homojen açık eozinofilik stoplazmalı poligonal şekilde hücrelerdir. Üçüncü tip epitelyal hücreler A hücreleridir ve bunlar kolumnar şekildedir. Lümeni çevreleyen yoğun bir bazal nükleusu, bazofilik stoplazması, yüksek yoğunlukta ribonükleik asit ve ribozom içeriğine sahiptir. Bu foliküler faz proliferatif faza göre daha az enflamatuar infiltrasyon içerir. Menstrüel siklusun 15-20. günleri arasında ovulasyon ile birlikte progesteron artar ve luteal faz dönemine girilir. Myoepitelyal hücrelerin glukojen içeriğinin artmasından ötürü bazal hücrelerde şişme ve vakualizasyon bu fazın en önemli bulgusudur. Lobüllerin boyutunda ve terminal kanal yapılarının sayısında artma görülür. 21-27. günler arasındaki sekretuar faz östrojen, progesteron ve prolaktinin etkisi altındadır. Prolaktin seviyesi steroid üretimi ile birlikte artar. Metabolik hormonlar alveoler hücre içerisinde yağ damlacıklarının oluşmasına neden olur. Bu aşama

6 sırasında stroma içerisinde su tutulmasına bağlı olarak meme hacmi 15-30 ml artar. Bu östrojen aktivitesinin sonucu olarak histaminin mikrosirkülasyon üzerindeki etkisiyle oluşur. Progesteron etkisine bağlı olarak lümen içerisindeki epitel hücrelerinden apokrin sekresyonu olur. Bu fazda stroma proliferatif fazın yoğunluğundan değişikliğe uğrayarak, sıvı dolu alanlar ve venöz konjesyonun belirgin olduğu ödematöz doku oluşur. Menstrüel siklusun 28. günden sonraki son fazı östrojen ve progesteronun geri çekilmesi ile ilişkilidir. Apokrin tomurcuklanma biter, fakat lümenler eozinofilik granüler sekresyonla genişlemiştir. Stroma artmış plazma hücre infiltrasyonu ile iyi sınırlanmış bir önceki yoğun haline geri döner. Gebelikte meme epitelyal hücre çoğalması ve ayrışması başlar. Lobuloalveolar yapılarda belirgin artma meydana gelir. Stromal değişiklikler epitelyal büyüme ile bağlantılı olarak vaskülarizasyonun artması ve yağ hücrelerinin tüketimini içerir. (12). Lobuloalveolar yapılarda büyüme için östrojen, progesteron, prolaktin, büyüme hormonu, adrenal kortikosteroidler ve insülin gerekmektedir. (12). Gebelik boyunca prolaktin sekresyonu artar, fakat prolaktinin meme epiteli üzerindeki sekretuar etkisi luteal ve plasental seks steroidleri özellikle de progesteron tarafından antagonize edilir. Menapoz boyunca östrojende ve progesteronda belirgin bir azalma ve androjenlerin predominant hale gelmesi söz konusudur.(12, 13). Menopozla birlikte memenin glandüler dokusu kademeli olarak atrofiye uğrar ve parankimal lobüloalveolar yapılarda regresyon meydana gelir. Stromanın vaskülaritesi ve hücrelerin azalması ile bağlantılı olarak glandüler epitel regresyona uğrar. Postmenapozal memede epitel ve stroma yağ ile yer değiştirir, fakat stromadaki bağ dokusu içerisinde elastik liflerde artış olur. Periduktal alanlarda vaskülarite ile birlikte lenfositler azalır. 2.2. MEME KANSERİ 2.2.1. Meme Kanserinin Epidemiyolojisi Meme kanseri dünyada kadınlar arasında en sık görülen malign tümör olup kadınlarda görülen tüm kanserlerin yaklaşık % 30 unu oluşturmaktadır. Türkiye açısından

7 bakıldığında ise; meme kanseri kadınlarda görülen en yaygın kanser türü olarak ifade edilmekte ve Sağlık Bakanlığı nın 1999 yılı istatistiklerine göre görülme oranının %24.1 olduğuna işaret edilmektedir. (14). Avrupa da yılda 180 bin, Amerika Birleşik Devletleri nde yılda 184 bin yeni olgu saptanmaktadır. (14, 15). Ülkemizdeki duruma bakıldığında 1991 yılında yapılan bir çalışmada 1985-1990 yılları arasında görülen kanserlerin % 20 sinin meme kanseri olduğu ve 1985-1987 yılları arasında ikinci sıradayken, 1988-1990 yılları arasında birinci sıraya yükseldiği görülmüştür. (16). Meme kanseri görülme sıklığı 1973 den itibaren ABD de yılda % 1,8, dünyanın çeşitli ülkelerinde de % 1-2 oranında artış göstermekte olup, dünyada her yıl yaklaşık bir milyon yeni olguya tanı konulmaktadır. (14). Amerikalı bir kadında yaşam süresi boyunca meme kanseri gelişme olasılığı % 12,5, meme kanserinden ölüm olasılığı ise % 3,4 olarak hesaplanmıştır. (14). Hastalık gelişme riski, yaş ile doğrudan ilişkili olup, yaş arttıkça hastalık görülme sıklığı giderek artar. Meme kanseri 30 yaşından önce nadir olup, bu yaşı takip eden reprodüktif yıllarda hızlı bir tırmanış gösterir, menopoz dönemindeki hafif bir azalmayı takiben menopoz sonrası yıllarda yavaş bir eğimle sürekli devam eden artış ortaya çıkar. Meme kanseri sıklığı dünya üzerinde ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir. Hawai, Kaliforniya ve Kanada yılda yüz binde 80-90 görülme sıklığı ile ilk sıralarda yer alırken, aynı değer Japonya da sadece yüz binde 12-15 arasındadır.(17). Dünya ülkeleri arasında hastalık sıklığındaki bu fark özellikle menopoz sonrası kadınlarda görülmekte olup, menopoz öncesi dönemde ülkeler arası farklar çok azdır. (18). Benzer şekilde görülme sıklığındaki büyük farklılıklar aynı ülkede yaşayan farklı etnik gruplar arasında ve beyaz-siyah ırk arasında da izlenmektedir ve bu fark çevresel etkenlere, yaşam tarzlarına ve sosyoekonomik duruma bağlanmaktadır. (19). Başka ülkelere göç eden ailelerde yapılan çalışmalar göç eden kadınlarda meme kanseri sıklığının, birkaç nesil sonra göç ettikleri ülkenin görülme sıklığına ulaştığını göstermiştir. (20). Bu gözlem hastalığın ortaya çıkışında çevresel etkenlerin ve yaşam tarzının önemini bir kez daha ortaya çıkarmaktadır. Meme kanseri görülme sıklığında olduğu gibi yıllık mortalite oranlarında da 1973 yılından itibaren bir artış görülmekle birlikte, bu artış görülme sıklığında olduğu kadar belirgin değildir. Surveillance Epidemiology and End Results Program (SEER) verilerine göre 1980 den 1989 a kadar meme kanseri sıklığında bir

8 artış ve 5 yıllık genel sağ kalım değerlerinde de bir artış saptanırken, mortalitede herhangi bir değişiklik bulunamamıştır. (15). Erkeklerde görülen tüm organ kanserlerinin %1 inden azını meme kanserleri oluşturur. ABD de yılda yaklaşık 1500 yeni olgu bildirilmekte ve Avrupa da ise prevalansın 1/100.000 olduğu belirtilmektedir. (21). Literatürde olguların en sık 60-70 yaşları arasında tanı konulduğu bildirilmesine rağmen, 30 yaş altında hatta çocukluk çağında görülen vakalara da rastlanmaktadır. Erkek meme kanserleri klinik seyir ve patolojik özellikleri açısından kadın meme kanserleri ile benzer özellikler gösterir. (22). Sık rastlanan olgular olmaması nedeni ile bazen ayırıcı tanıda düşünülmez. Özellikle ciltte oluşturdukları iyileşmeyen deri lezyonları, benign hastalıklarla karışabilir 2.2.2. Meme Kanserinde Risk Faktörleri Toplumların yaş ortalamalarının yükselip, yaşam süresinin uzamasına ve koruyucu hekimlik alanındaki gelişmelerin ortaya çıkmasına bağlı olarak hastalıkların yapısında değişiklikler meydana gelmiştir. (23). Bu hastalıklardan biri kabul edilen kanser, vücuttaki organ ve sistemleri etkileyen şemsiye bir terim olarak ifade edilmekte ve birçok farklı hastalık için kullanılmaktadır. (24). Kanserin büyüyerek ve hücresinin sayısını artırarak bir kişinin hekime başvuracak düzeyde belirti ve bulguları ortaya çıkartması için genellikle uzun yılların geçmesi gerektiği ifade edilmektedir. Kanserlerin ve kötü huylu tümörlerin en önemli özelliği, yakınındaki organ ve dokuları istila edip, yayılabilmesi ve orijinal tümörden kopup kan yolu ile vücuttaki uzak yerlere taşınabilmesidir. Bu şekilde hareket eden kanser hücreleri buralarda metastaza ya da sekonderler adı verilen yeni tümörlere yol açabilmektedir.(25). Kanser türleri açısından bakıldığında da, meme kanserinin kadınlarda en sık görülen kanser türü olduğu ifade edilmektedir. Türkiye açısından da, kadınlar arasında en sık görülen on kanser tipi içerisinde meme kanseri birinci sırada yer almaktadır. Ülkemizde kadınlarda meme kanseri Sağlık Bakanlığı (SB) 1997 yılı sağlık istatistiklerine göre, 1995 yılında %23. 5, (26) 1998 yılında %23. 1, 1999 yılı itibariyle de %24.1 oranında görülme sıklığı ile ilk sırada yer almaktadır. (27). Bu sonuçlar gerek dünyada gerekse Türkiye de meme kanserinin önemini ortaya koymaktadır. (23). Bu düşüncelerden hareketle hazırlanan bu makalede günümüzün oldukça önemli hastalıklardan biri olan meme kanserinin tanımına ve meme kanserinin görülmesinde etkili olan risk faktörlerine yer verilecektir.

9 Meme kanserinin halen yeni bilgilerin ortaya çıktığı ve gelişmelerin yaşandığı oldukça geniş bir alan olduğu ifade edilmektedir. Bununla birlikte meme kanserinin hangi nedene bağlı olarak ortaya çıktığı tam olarak bilinmemekte, tüm dünyada yapılan araştırmalar sonucunda bazı özelliklere sahip olan kadınlarda meme kanseri görülme riskinin daha yüksek olduğu belirtilmekte (28) ve bu özelliklere de kısaca risk faktörü adı verilmektedir. Birçok risk faktörü ile ilişkili olan meme kanserinin, risk faktörlerinin azalmasına ve artmasına göre, görülme sıklığı da farklılık göstermektedir. Kadınlarda meme kanseri görülme riskini yükselten bu faktörler de şu şekilde sıralanmaktadır. (29). Yaş Meme kanserine yakalanmada etkili olan risk faktörleri incelendiğinde ileri yaşa sahip olmanın önemli bir risk faktörü olarak ele alındığı görülmektedir(30, 31). Meme kanseri tanısı konan kadınlar üzerinde yapılan çalışmalarda, %70 ının yaşının 50 yaş ve üzerinde olduğu ifade edilmekte ve yaşı 50 yaş ve üzerinde olan kadınların meme kanseri görülme sıklığının, yaşı 50 yaşın altında olan kadınlara nazaran 4 kat daha fazla olduğunun altı çizilmektedir. (1). Kişisel Meme Kanseri Hikayesi Daha önce meme kanseri geçiren ve tedavi olan kadınların, diğer memelerinde kanser gelişme olasılığının meme kanseri teşhisi konulmamış kadınlara göre 3-4 kat daha fazla olduğu ifade edilmektedir.(28, 32). Fertil Çağ Süresi Kadınların adet görmeye erken yaşta başlamaları, bununla birlikte ilerleyen yaşlarda menopoza girilmesi fertil çağı uzatmaktadır. Bu sırada kadının daha uzun süre östrojen hormonu etkisi altında kaldığı bunun da meme kanseri gelişme riskini yükselttiğine işaret edilmektedir. (32, 33). Örneğin 12 yaşından önce adet gören veya ileri yaşlarda menopoza giren kadınlarda meme kanseri görülme riski artmaktadır. Ailede Meme Kanseri Hikayesi Aile bireyleri arasında meme kanserine yakalanmış kimse bulunmasının, kadınların meme kanserine yakalanma olasılığını yükselttiği ifade edilmektedir. Özellikle kız

10 kardeşi veya annesi meme kanserine yakalanan bir kadının, meme kanserine yakalanma riski, diğer kadınlara nazaran 2 ila 5 kat oranında daha fazladır. Bu kadınların diğer kadınlara nazaran daha dikkatli izlenmeleri; meme kanseri genetik danışmanlığının yapıldığı kliniklere başvurarak risklerini hesaplattırmaları gerekmektedir. (32, 34). Daha Önce Meme Biyopsisi Yapılmış Olması Bazı kadınlara memelerinde bulunan bir kitle nedeni ile biyopsi yapılmış ve iyi huylu bir tümör saptanmış olabilir. Memede kanser olmayan iyi huylu bu tür tümörlerin bulunmasının da, kanser gelişme riskini değişik oranlarda artırabildiği belirtilmektedir. (34, 35). Doğurganlık Hikayesi Kadınların ilk çocuğunu doğurma yaşı meme kanserine yakalanma açısından önemlidir. İlk çocuğunu 30 yaşından sonra doğuran kadınlarda meme kanseri görülme oranı 20 yaşından önce doğuranlara göre 2 kat daha fazladır. Hiç çocuk doğurmayan kadınlarda ise risk daha da yükselmektedir.(32, 34). Sosyo-ekonomik Seviyenin Yüksekliği Varlıklı ve sosyo-ekonomik düzeyi yüksek olan kadınlarda, meme kanseri görülme sıklığının daha fazla olduğu ifade edilmektedir. Bu özelliğe sahip olan ailelerin kızları daha iyi beslendikleri için daha erken yaşta gelişmekte ve bunun sonucu olarak da daha erken yaşta adet görmeye başlamaktadır. Ayrıca bu çocuklar büyüdükleri zaman eğitim ve iş nedeniyle daha geç yaşta evlendikleri için daha geç yaşta çocuk sahibi olmaları söz konusu olmaktadır. (36, 2). Östrojen Alınması ve Doğum Kontrol Hapı Kullanılması Menopoz nedeniyle uzun süre (10 yıldan fazla) östrojen tedavisi gören kadınlarda meme kanseri görülme riskinin yükseldiği ifade edilmektedir. (31). Doğum Kontrol Hapı Kullanılması Doğum kontrol haplarının meme kanseri görülme riskini yükselttiği belirtilmekle birlikte konu ile ilgili farklı görüşlerin olduğu ifade edilmektedir. Her ne kadar bu