NEONATAL SEPSİS ve MENENJİT

NEONATAL SEPSİS ve MENENJİT Prof. Dr. Ali Bülent Cengiz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilim Dalı 13. Ulusal Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Sempozyumu 01 Ekim 2016, Eskişehir

Yenidoğan Sepsisi Yaşamın ilk ayı içerisinde sistemik bulgular ve kan dolaşımı enfeksiyonu ile karakterizedir. Başlıca etkenler bakterilerdir. Septik yenidoğanların önemli bir kısmında enfeksiyonun meninksler ve diğer organlara da yayılımı görülür. Bakteriyel sepsisli yenidoğanların yaklaşık 1/4 ünde menenjit de mevcuttur. Sepsisli yenidoğanların çok büyük bir kısmında kan dolaşımı enfeksiyonunun kaynağı bulunamaz.

Yenidoğan Sepsisinde Klinik Bulgu ve Semptomlar Ateş veya hipotermi, Takipne, Solunum güçlüğü, Siyanoz, İnterkostal ve subkostal çekilmeler, Apne, Taşikardi, Beslenme güçlüğü, Emmenin yeterli olmaması, Regürjitasyon, Kusma, Abdominal distansiyon, İshal, Sarılık, Letarji, İrritabilite, Hipotansiyon, Peteşi ve purpura

Yenidoğan Menenjitinde Klinik Bulgu ve Semptomlar Ateş veya hipotermi, Takipne, Hırıltı, Apne, Sarılık, Letarji, İştahsızlık, Kusma, İrritabilite, Konvülsiyon, Fontanel bombeliği, Beslenme güçlüğü, İshal, Abdominal distansiyon, Hipotansiyon, Hidrosefali (nadir), Ense sertliği yoktur. İrritabilite, konvülsiyonlar, bombe veya gergin fontanel daha sık görülür.

Yenidoğan Sepsisi Sellülit, abse, papüler veya büllöz lezyonlar, eksfolyatif dermatit gibi deri bulguları görülebilir. Yenidoğanlarda klinik sepsisin standart bir tanımı yoktur.

Yenidoğan Sepsisi-Menenjiti İnsidansı Ülkeler, bölgeler ve hastaneler arasında farklılıklar gösterir. Yenidoğan sepsisi: 1000 canlı doğumda 1-8 İnsidans gelişmekte olan ülkelerde daha yüksek Yenidoğan menenjiti: 1000 canlı doğumda 0.2-1 vaka

Sepsis Sınıflandırması Sepsisin başlangıç (bebekte semptom ve bulguların ortaya çıkış) zamanına göre yenidoğan sepsisi Erken başlangıçlı sepsis (erken sepsis) ve Geç başlangıçlı sepsis (geç sepsis) olarak ikiye ayrılır. Çok geç başlangıçlı sepsis 90. gün ve sonrasında gelişen sepsistir (Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. 2012: 538-544).

Erken Başlangıçlı Sepsis Yaşamın ilk 3 günü içerisinde gelişen sepsis Bu sınırın (72 saat) etken patojenlerin spektrumu açısından erken ve geç sepsisi ayırt etmek için uygun olduğu düşünülmektedir. Yaşamın 7. gününden önce veya bir haftadan önce gelişen sepsis

Erken Sepsis Etken doğum sırasında veya doğumdan önce kazanılır. Genellikle doğum kanalından kazanılan genitoüriner veya gastrointestinal sistem orijinli bakteriler Transplasental Maternal obstetrik komplikasyonlar sıktır.

Erken Sepsis Erken sepsisi olan yenidoğanlar genellikle gebelik ve doğum ile ilgili bir veya daha fazla risk faktörüne sahiptir. Erken sepsis riskini artıran faktörler: Prematüre doğum (<37 hafta), Erken membran rüptürü, Uzamış membran rüptürü (membranların 18 saat veya daha önce rüptüre olması), Korioamnionit, Gebelik süresince genital GBS taşıyıcılığı, Gebelik sırasında GBS bakteriürisi, Çoğul gebelik, Erken postpartum febril durumlar (maternal bakteriyemi, endometrit ve yara enfeksiyonu), Doğum komplikasyonları veya fetal hipoksi ile ilişkili durumlardır.

Erken Sepsis ABD de insidansı 0.9-0.98/1000 canlı doğum Bebeklerin çoğu yaşamın 24-48. saatinde hastadır. Tipik klinik prezentasyon solunum sıkıntısı veya nonspesifik bulgulardır (örneğin ateş veya hipotermi, beslenme güçlüğü, kusma, sarılık, letarji ve apne), Bulgular multisistemiktir. Fokal enfeksiyonun kanıtı olmadıkça erken sepsis sıklıkla nonenfeksiyöz hastalıklardan ayırt edilemez.

Geç Başlangıçlı Sepsis Yaşamın ilk 3 gününden sonra (72 saatten sonra) başlayan sepsis Erken ve geç sepsisi ayırt etmek açısından geç sepsis başlangıç zamanını postnatal 48. saatten, 4. günden veya 6. günden sonra (7. gün ve daha sonra) olarak gösteren yayınlar mevcuttur. Klasik tanımına göre bir haftadan sonra gelişen sepsis

Geç Sepsis Etken doğumdan sonra hastanede veya toplumda kazanılır. Etkenin kaynağı doğum kanalı olabilir. Prematüre doğum dışında maternal obstetrik komplikasyonlar nadirdir. Geç sepsis insidansı; Bebeğin matüritesinin derecesi (doğum ağırlığı) ile ters ilişkili Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde (doğum ağırlığı <1500 gr) en yüksek Hastanede yatan bebeklerde %0.61-14.2

Geç Sepsis İmmatürite dışında geç sepsis için risk faktörleri; Uzun süreli invazif işlemler örneğin mekanik ventilasyon ve intravasküler kateterizasyon (özellikle santral kateter varlığı-santral kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu), Anne sütü ile erken beslenmenin sağlanamaması, Uzamış parenteral nütrisyon, Hastanede yatma, Cerrahi işlem uygulanması, Altta yatan respiratuar ve kardiyovasküler hastalıklardır.

Geç Sepsis Geç sepsisinin klinik bulguları multisistemik veya fokal olabilir (Bulgular nonspesifik olabilir veya deri ve yumuşak doku enfeksiyonu, pnömoni ve menenjit gibi fokal enfeksiyonların manifestasyonları mevcuttur).

Yenidoğan Sepsisi Sınıflandırması ve Özellikleri Özellik Erken sepsis Geç sepsis Çok geç sepsis Başlangıç 7 günden önce (Genellikle ilk 48 saat içerisinde) 7-30. günlerde 30. günden sonra Gebelik süresi %25 i < 37 hafta Sıklıkla matür Sıklıkla < 30 hafta Risk faktörleri Maternal intrapartum komplikasyonlar sık Sıklıkla yok Prematürelik Etkenin kaynağı Doğum kanalı Doğum kanalı, hastane veya toplum Hastane, toplum Sık görülen bulgular Multisistemik (Nonspesifik bulgular) Multisistemik fokal veya Multisistemik fokal veya

Etiyoloji Yenidoğan sepsisi ve menenjitinin etkenleri bir coğrafi bölgeden diğerine değiştiği gibi zaman içinde de değişiklik gösterir. Bakteriyel sepsis hemen hemen tüm Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler ile gelişebilir. Yenidoğan sepsisinin bakteriyel etkenleri Batı Avrupa ülkeleri ve ABD de benzer iken Latin Amerika, Asya ve Afrika dakilerden farklıdır. Son bölgelerde Gram negatif bakteriler en sık görülen patojenlerdir, bunları S. aureus izler.

Erken Sepsis Etiyoloji GBS ve E. coli erken sepsise en sık neden olan ajanlardır. %70 GBS (%43-58), E. coli (%18-29) Viridans streptokoklar, A, C ve G grubu streptokoklar, Enterokoklar, Gram negatif enterik basiller, L. monocytogenes ve diğer maternal genital flora elemanları S. aureus, klebsiella ve enterobakter türleri, KNS ler, pseudomonas türleri nadiren yol açar. Ülkemizde klebsiella türleri, S. epidermidis ve E. coli

Erken Sepsis Etiyoloji Özellikle korioamnionit sırasında maternal genital floradan kazanılan organizmalar ile anaerobik sepsis gelişebilir. Gelişmekte olan ülkelerde ana etkenler; Klebsiella türleri (özellikle Klebsiella pneumoniae), E. coli, S. aureus, GBS lerdir.

GBS ve E. coli GBS sepsisi herhangi bir grup B streptokok tipi (Bı-Bvııı) ile gelişebilir. Yenidoğanda hastalığa neden olan spesifik GBS tipi genellikle annenin vajinal kanalında bulunur. GBS menenjitinin hemen hemen tamamının etkeni Bııı tipidir. Yenidoğanın E. coli ile kolonizasyonu sıklıkla doğum sırasında olur. Yenidoğan enfeksiyonunda vajinal kolonizasyon önemli bir basamaktır. E. coli K1 enfeksiyonlarında vertikal ve horizontal geçiş gösterilmiştir. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.

Geç Sepsis Etiyoloji En sık görülen etken KNS lerdir (%35-48). S. epidermidis ve diğer KNS ler Sıklıkla intravasküler kateter olmak üzere invazif araç kullanımı ile ilişkilidirler. Erken sepsise neden olan her bakteri geç sepsise neden olabilir. Geç sepsiste E. coli ve GBS sık görülen etkenlerdir.

Geç Sepsis Etiyoloji Geç sepsisin diğer önemli etkenleri; Gram negatif bakteriler Klebsiella ve enterobakter türleri (K. pneumoniae, E. cloacae), Enterobacteriacea ailesinde yer alan bazı bakteriler (sitrobakter, proteus ve serratia türleri [S. marcescens]), Pseudomonas türleri (P. aeruginosa), Stenotrophomonas maltophilia, Asinetobakter türleri (Acinetobacter baumannii) S. aureus, Enterokoklar, Kandida S. pneumoniae, H. influenzae ve aspergillus nadir organizmalardır. Ülkemizde geç sepsiste en sık izole edilen patojen KNS lerdir.

Geç Sepsis Etiyoloji YYBÜ de özellikle de çok DDA lı bebeklerde en çok görülen etkenler; KNS ler, Gram negatif basiller (esas olarak E. coli, klebsiella türleri, enterobakter türleri ve pseudomonas türleri) ve Funguslardır (özellikle kandida türleri). YYBÜ de S. aureus, enterokok türleri ve GBS de geç sepsis etkenidir. Gelişmekte olan ülkelerde ana etkenler Gram pozitif patojenler (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus ve GBS) dir, nontifoidal salmonella suşları da çok sık izole edilmektedir.

Stafilokoklar Stafilokoklar; SA (toplum ve hastane kaynaklı MSSA ve MRSA) ve KNS ler yenidoğanda sepsise neden olabilir. MRSA enfeksiyonu ile ilişkili risk faktörleri; Hastanede uzun süre kalma, Önceden antibiyotik kullanma, Servisteki hasta sayısının fazla ve personel sayısının az olması Santral venöz kateter, Serebrospinal şant, Mekanik ventilasyon, Prematüreliktir. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.

Tanı-Kültürler Sepsiste kan kültüründe etkenin izole edilmesi kesin tanı koydurur (altın standart). Periferik venler veya umblikal arter, tercih edilen kültürün periferik venden alınmasıdır. En az 0.5-1 ml kan alınması önerilmektedir. 0.75-1 ml nin sensitivitesi yaklaşık %90 dır. Alınan kanın az olması, bebeğin antenatal antibiyotiklere maruz kalması kan kültürü pozitifliğini azaltır. Kontaminasyon nedeniyle KNS ler için yanlış pozitif kültür sonucu da sık görülür. Genelde antibiyotik tedavisine başlanmadan önce 1 veya 2 kan kültürü alınması önerilmektedir. Kan kültürlerinin çoğunda bakteri çoğalması 24-48 saat içerisinde görülmektedir.

Tanı-Kültürler Sepsis düşünülen yenidoğanda steril bir vücut sıvısında bakteri izole edilmesi kesin tanıyı koydurur. BOS, İdrar, Plevra sıvısı, Eklem sıvısı.

Tanı-Kültürler Yenidoğan menenjitinin erken bulgu ve semptomları sıklıkla sepsis ve yenidoğanın diğer hastalıklarından ayırt edilemediğinden erken veya geç sepsis açısından değerlendirilen tüm yenidoğanlara antimikrobiyal tedaviye başlanmadan önce LP yapılmalı, BOS kültürü alınmalı ve diğer BOS tetkikleri de yapılmalıdır. BOS lökosit sayısının polimorfonükleer lökosit hakimiyeti olacak şekilde artması, BOS glukozunun düşük olması, BOS proteininin artması, Gram yaymasının pozitif olması, bakteri kültürünün pozitif olması yenidoğan bakteriyel menenjitinin klasik ve kesin tanı yöntemleridir. İlk BOS bulguları belirleyici olmazsa ilk LP den 4-6 saat sonra LP tekrarlanmalıdır.

Yenidoğanın BOS Özellikleri Yaşamın ilk birkaç günü boyunca sağlıklı veya yüksek riskli enfekte olmayan yenidoğanlarda BOS da ortalama lökosit sayısı 15 ± 30 hücre/mm 3 tür. Bu hücrelerin yaklaşık olarak %60 ı polimorfonükleer lökosittir. Yaşamın ilk haftası boyunca hücre sayısı term bebeklerde yavaşca azalır, prematüre bebeklerde artar. İki-4 haftalık bebeklerde hücre sayısı 0-10 hücre/mm 3 tür. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.

Yenidoğanın BOS Özellikleri Yaşamın ilk ayında ortalama BOS protein konsantrasyonu 64 ± 24 mg/dl dir. Özellikle düşük doğum ağırlıklı prematüre bebeklerde protein düzeyi 170 mg/dl kadar yüksek olabilir. BOS glukozu kan glukozunun %60-70 idir. Ancak hem term hem de preterm bebeklerde %100 den fazla olabilir. Kesin menenjit tanısı konulmuş yenidoğanların yaklaşık %20 sinin Gram yaymalarında bakteri görülmez. Feigin and Cherry s Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 2014: 877-901.

Tanı-Kültürler Erken sepsis açısından araştırılan yenidoğanlardan rutin olarak idrar kültürü alınması gerekli değildir. Geç sepsis açısından değerlendirilen yenidoğanlardan idrar kültürü alınmalıdır. Kan ve BOS kültürleri gibi idrar kültürü de antibiyotik tedavisine başlanmadan önce alınmalıdır. Sağlık hizmeti ilişkili enfeksiyon tanısı için tedavi öncesi en az 2 kan kültürü, BOS ve idrar kültürü alınması önerilmektedir.

Tanı-Kültürler Kültürlerin sensitivite ve spesifitesinin düşük olması (kültürün yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuç verebilmesi), sonucun kısa bir sürede elde edilememesi sepsis tanısı için biyomarker ların araştırılmasına neden olmuştur.

Yenidoğan Sepsisi Tarama Testleri Sepsis tanısı için ideal bir biyomarker (veya akut faz reaktanı); Küçük bir kan volümü gerektirmeli, Enfeksiyonun varlığı veya yokluğunu erken bir evrede yüksek derecede bir doğrulukla belirleyebilmeli, Kısa sürede (birkaç saat içerisinde) sonuç vermeli, 24 saat çalışılabilmeli, Fiyatı makul olmalı, Anneye verilen antibiyotik tedavisinden etkilenmemeli, Antibiyotik tedavisine başlama ve antibiyotik tedavisinin süresinin belirlenmesinde rehberlik edebilmelidir. Şimdiye kadar bu kriterlerin büyük bir kısmını karşılayan bir biyomarker a rastlanmamıştır.

Tarama Testleri Erken sepsis tanısı koymak için hematolojik göstergelerin (tam kan sayımı, lökopeni, nötropeni, yüksek immatür/total nötrofil oranı) sensitiviteleri düşüktür. Doğumdan hemen sonra tam kan sayımı ve periferik yayma bulguları normal sınırlarda bulunabilir. Tam kan sayımı göstergeleri erken sepsisi saptamada 4 saatten sonra yararlı olabileceğinden kan almak için doğumdan sonra 6-12 saat beklenilmesi önerilmektedir. Tam kan sayımı indeksleri yenidoğanın geç sepsisini ekarte etmek için yeterli sensitiviteye sahip değildir. Toplam nötrofil sayısı, immatür/total nötrofil oranı ve CRP nin geç sepsis tanısı için birlikte kullanılması büyük olasılıkla hızlı ve doğru tanı koyduracaktır.

Tarama Testleri Erken ve geç sepsiste nötrofil CD64 (ncd64) ün sensitivite ve negatif prediktif değeri yüksektir. Ancak sitokinler ve nötrofil/monosit adezyon moleküllerinin sensitivitesi ve spesifitesinin erken sepsis tanısında önerilmelerini engelleyecek kadar düşük olduğu bildirilmektedir.

Tarama Testleri IL-6 salınımının olduğu bir enflamatuar cevapta CRP 6. saat sıralarında artar ve 24. saatte pik yapar. CRP 3-7 günden sonra normal değerlerine düşer. Yaşamın ilk 3 günü içerisinde CRP değerleri fizyolojik olaylardan, maternal ve perinatal faktörlerden (gebelik yaşı ve enfeksiyon dışı durumlardan) etkilenebilmektedir. Doğumdan 6-12 saat sonra bakılırsa CRP nin sensitivitesi yükselir. Semptomların ilk 24-48 saati içerisinde seri ölçümler testin sensitivitesini artırır. Bu dönem boyunca CRP değerlerinin normal olması enfeksiyonun tanısı için %99 negatif prediktif değere sahiptir. CRP yüksek spesifite ve düşük sensitivitesi olan bir geç marker dır.

Tarama Testleri CRP nin ardışık olarak izlenmesi enfeksiyonun ekarte edilmesinde yardımcı olur, antibiyotik tedavisinin erken kesilmesini kolaylaştırır. Erken sepsis değerlendirmesinde kültürler negatif ise, iki CRP ölçümü negatif ise ve enfeksiyon bulguları yoksa antibiyotik tedavisi 36. saatten sonra kesilmelidir. Ardışık CRP ölçümleri ile prezentasyonda ve 48. saatte CRP konsantrasyonları <10 mg/dl olan, kültürü negatif bulunan çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde antibiyotik tedavisi 48. saatte kesilebilir. Patojen izole edilemediği halde bakteriyel sepsis ekarte edilemezse 72. saatte CRP nin negatif olması antibiyotiklerin kesilmesine karar vermede yardımcı olabilir. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015 ; 100: F350-4.

Tarama Testleri Ancak şu an için bebeklerde antimikrobiyal tedavi süresini belirlemek amacıyla CRP nin seri izlemini önermek için elimizde yeterli tıbbi kanıt bulunmamaktadır.

Tarama Testleri Prokalsitonin (PCT) bakteri ile temastan sonraki 3-6 saat içerisinde hızla artar ve 6-12. saatlerde pik yapar, en az 24 saat yüksek düzeyde kalır. PCT yenidoğanın bakteriyel sepsisinde 3 güne kadar normal düzeylerine iner. CRP ile karşılaştırıldığında PCT deki artışın daha hızlı olması PCT nin avantajıdır. PCT nin dezavantajları referans değerleri ve cutoff değerlerinin gebelik yaşı, postnatal yaş ve bazı klinik durumlardan etkilenmesidir.

Tarama Testleri Normal doğumun 48 saat sonrasına kadar PCT düzeyleri fizyolojik olarak artar. PCT respiratuar distres sendromu gibi nonenfeksiyöz nedenler ile artabilir. Antenatal, perinatal ve postnatal antibiyotik verilmesi PCT düzeylerini etkileyebilir. PCT deki artışın daha hızlı olması, erken ve geç sepsis tanısı için PCT nin CRP den daha doğru sonuç vermesi nedeniyle yenidoğan sepsisi tanısı için PCT nin CRP ye tercih edilmesi önerilmektedir. Yenidoğan enfeksiyonu tanısında PCT nin sensitivitesi %81, spesifitesi %79 dur. PCT nin yenidoğan sepsisi tanısında kullanımının önerilmesi için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tarama Testleri PCT, CRP ve ncd64 gibi bazı biyomarker ların tanısal yararının yenidoğan sepsisinin fazlarına bağlı olduğu, sepsisin erken döneminde (2-12. saatler) IL-6, IL-8, TNF-α ve ncd64 ün, ortalarında (12-24. saatler) PCT nin, geç döneminde (24 saatten sonra) ise CRP nin tanı için kullanılmasının en gerçekçi olacağı düşünülmektedir.

Tarama Testleri Moleküler tetkikler içinde PCR en sık uygulananıdır. Kültür ile karşılaştırıldığında PCR daha az örnek volümü gerektirir ve daha hızlı sonuç verir. PCR nin sensitivite ve spesifitesi yüksektir. Moleküler yöntemlerin (PCR, MALDI-TOF MS) sensitivitesi yenidoğan sepsisinde bakteri kültürlerinin yerine kullanılmak için yeterli değildir ancak yardımcı test olarak kullanılabilirler.

Antimikrobiyal Tedavi Sepsisten şüphelenildiğinde kan kültürü ve diğer kültürler için uygun örnekler alındıktan sonra ampirik antibiyotik tedavisine başlanmalıdır. Erken ve geç sepsisin insidansı ve etiyolojisi ülkeden ülkeye, hastaneden hastaneye değişir. Antibiyotik tedavisi ülkeye, hastaneye ve kuruma spesifik olarak belirlenmelidir. Başlangıç bakteriyel kültürleri 36-72 saatlik inkübasyondan sonra steril olan, klinik bakteriyel enfeksiyon şüphesi düşük olan bebeklerde antimikrobiyal tedavi kesilebilir.

Erken Sepsis Tedavisi Erken sepsis için ampirik tedaviye ampisilin ve gentamisin kombinasyonu ile başlanması önerilmektedir. Aminoglikozit seçiminin o ülke ve hastanedeki bakterilerin antimikrobiyal duyarlılığına dayalı olarak yapılması gerektiğinden gentamisin yerine başka bir aminoglikozit (örneğin amikasin) de kullanılabilir.

Erken Sepsis Tedavisi Ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonu erken sepsis etkenlerinin çok büyük bir kısmına bakterisidal etkilidir; GBS ve diğer streptokoklar, Enterokok türleri, L. monocytogenes, Bir çok E.coli, Bazı diğer enterik basiller GBS ve L. monocytogenes e karşı sinerjistik aktiviteye sahiptir.

Erken Sepsis Tedavisi Ampisilin GBS ve listeria ya, proteus ve enterokokların çoğuna ve E. coli suşlarının %15-30 una karşı etkilidir. Aminoglikozitler Enterobacteriaceae ailesinden bazı türlere (E. coli, klebsiella, enterobakter ve proteus suşlarının çoğuna) ve P. aeruginosa ya karşı etkilidir. Aminoglikozitler kullanıldığında özellikle düşük doğum ağırlıklı bebeklerde kan düzeyleri monitorize edilmelidir.

Erken Sepsis Tedavisi Aminoglikozitler ototoksik ve nefrotoksik ilaçlardır. Sefotaksim dahil üçüncü kuşak sefalosporinlerde bu toksik etkiler görülmez. Sepsisinin ampirik tedavisinde rutin olarak üçüncü kuşak sefalosporinlerin kullanılması önerilmez.

Erken Sepsis Tedavisi Seftriakson yenidoğanlarda kontrendikedir. Albümine bağlanarak bilirubinin albümine bağlanmasını azaltır. Hiperbilirubinemiye neden olabilir. Kalsiyum içeren solüsyonlar ile eş zamanlı uygulandığında çözünmeyen presipitatlar (seftriakson-kalsiyum tuzları) oluşturarak kardiyorespiratuar komplikasyonlara neden olabilir.

Erken Sepsis Tedavisi Sefotaksimin erken sepsis için rutin ampirik kullanımı hızla sefalosporine dirençli organizmaların gelişmesine neden olabileceğinden ve çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde kandidemi riskini artırdığından önerilmez. Sefalosporinler listeria ve enterokoklara etkili olmadıklarından ampisilinle birlikte kullanılmalıdır.

Erken Sepsis Tedavisi Sefotaksim aminoglikozitlere göre BOS a daha iyi geçer. Sefotaksimin BOS a penetrasyonu mükemmel olduğundan sepsisli bir yenidoğanda bakteriyel menenjitten şüphelenildiğinde veya bakteriyel menenjit gösterildiğinde ampisilin ve sefotaksim kombinasyonu tercih edilmelidir.

Erken Sepsis Tedavisi Sefotaksim aminoglikozitlere dirençli Gram negatif bakteriler için de uygun bir alternatiftir ancak pseudomonas türlerine etkili değildir. Aminoglikozitlere dirençli Gram negatif bakteriler ile gelişen sepsiste ampisilin ile birlikte 3. kuşak bir sefalosporin (sefotaksim veya seftazidim) kullanılmalıdır.

Erken Sepsis Tedavisi Gentamisine dirençli koliformların enfeksiyonları için amikasin veya sefotaksim veya seftazidim gibi üçüncü kuşak sefalosporinler veya geniş spektrumlu penisilinler ve beta-laktamaz inhibitörleri (örneğin piperasilin-tazobaktam veya tikarsilin-klavulanat) kullanılmalıdır. Sepsisin stafilokoklar ile geliştiği düşünüldüğünde nafsilin veya vankomisin kullanılmalıdır. Bir bakteri saptandığında antibiyotik rejimi ona uygun olacak şekilde düzenlenmelidir.

Erken Sepsis Tedavisi Kanıtlanmış veya klinik erken sepsiste ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonu ile önerilen tedavi süresi 7-10 gündür. Komplike olmayan GBS menenjiti ve diğer Gram pozitif bakterilerin menenjitleri 14-21 gün, Gram negatif bakterilerin menenjitleri 21 gün veya negatif BOS kültüründen sonra 14 gün (hangisi daha uzunsa) süreyle tedavi edilmelidir.

Geç Sepsis Tedavisi DSÖ erken sepsis ve menenjitte olduğu gibi yenidoğanda klinik olarak geç sepsis veya menenjitten şüphelenildiğinde de ilk seçenek olarak ampisilin ve gentamisin başlanmasını önermektedir. İlk seçenek antibiyotik tedavisi her ülkede, bölgede lokal patojenlerin epidemiyolojisine göre belirlenmelidir. Dirençli bakteri suşlarının artmasını önlemek için ampirik tedavide kullanılan antibiyotiklerin spektrumu mümkün olduğunca dar olmalıdır.

Geç Sepsis Tedavisi Toplum kaynaklı (hastaneden evine taburcu edildikten sonra yatırılan) ve belirli bir enfeksiyon odakları olmayan geç sepsisli bebekler için (stafilokok enfeksiyonu şüphesi fazla değilse) ampisilin ve gentamisin (aminoglikozit) kombine tedavisi önerilmektedir. Bu bebeklerde alternatif ampirik tedavi ampisilin ve sefotaksimdir. Stafilokoksik enfeksiyon olasılığı yüksek olduğunda (yaygın deri püstülleri, abse veya omfalit) ampisilin yerine nafsilin veya vankomisin (veya flukloksasilin veya kloksasilin) kullanılmalıdır. Bu bebekler için önerilen tedavi süresi de 7-10 gündür.

Geç Sepsis Etkenleri Hastanede yatan bebeklerde geç yenidoğan sepsisi genellikle; KNS ler, Çoklu antibiyotik direncine sahip bazı Enterobacteriaceae türleri, Pseudomonas türleri, Enterokoklar, S. aureus (MRSA dahil), Kandida türleri ile gelişir.

Geç Sepsis Tedavisi Hemen hemen tüm stafilokoklar penisilinaz ürettiklerinden ampisilin yerine antistafilokoksik bir ilaç kullanılmalıdır. MRSA enfeksiyon prevalansının yüksek olduğu hastanelerde stafilokoksik hastalıktan şüphelenildiğinde ilk tedavi tercihi vankomisindir. Hastanede gelişen geç sepsiste ampirik tedavi Gram negatif patojenlere özellikle P. aeruginosa ya da yönelik olmalıdır.

Geç Sepsis Tedavisi Hastanede yatan bebeklerde gelişen geç sepsiste ampirik tedavi; Vankomisin ve bir aminoglikozit (gentamisin veya amikasin) veya Vankomisin ve seftazidim veya Vankomisin ve sefotaksim kombinasyonu şeklinde olmalıdır. Hastanede gelişen geç sepsiste tedavi süresi 10-14 gün olmalıdır.

Vankomisin Vankomisin; Metisiline dirençli olanlar da dahil KNS ler ve S. aureus a, GBS ve viridans streptokoklar da dahil olmak üzere tüm streptokoklara, Enterokokların çoğuna etkilidir.

Geç Sepsis Tedavisi Sefalosporinlere dirençli enterobakter veya serratia türlerinin gelişimine neden olma riski ve çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde kandidemi riskini artırmaları nedeniyle yenidoğan ünitelerinde üçüncü kuşak sefalosporinlerin (sefotaksim ve seftazidim) rutin ampirik kullanımı önerilmez. Pseudomonas sepsisinde piperasilin, tikarsilin, karbenisilin veya seftadizim bir aminoglikozit ile birlikte kullanılmalıdır.

Geç Sepsis Tedavisi Anaerob enfeksiyonlarda klindamisin, piperasilin veya metronidazol kullanılmalıdır. Nekrotizan enterokolitten şüphelenildiğinde ampisilin, amikasin ve klindamisin veya yalnızca piperasilin-tazobaktam, Santral vasküler kateteri olan bebeklerde vankomisin ile birlikte bir aminoglikozit veya sefotaksim, Metisiline duyarlı stafilokoklar ile geliştiği düşünülen deri enfeksiyonu için nafsilin ve bir aminoglikozit kullanılmalıdır.

Geç Sepsis Tedavisi Çoklu antibiyotik direncine sahip Gram negatif bakteriler ile gelişen sepsislerde meropenem, imipenem, sefepim veya siprofloksasinin kullanılması gerekebilir. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (ESBL) üreten bakterilerle gelişen sepsisin tedavisinde meropenem veya imipenem kullanılmalıdır.

Geç Sepsis Tedavisi Kandida sepsisi açısından riskli veya antimikrobiyal tedaviye cevap alınamayan yenidoğanlarda tedaviye ampirik olarak antifungal bir ilacın (amfoterisin veya flukonazol, tercihen amfoterisin B) eklenmesi de düşünülmelidir. Geç başlangıçlı menenjitte de tedavi süresi 14-21 gündür.

Neonatal Sepsis ve Bazı Neonatal Bakteriyel Enfeksiyonlarda Önerilen Ampirik Tedaviler Bakteriyel enfeksiyon Önerilen tedavi Alternatif tedavi Erken sepsis Ampisilin + gentamisin Ampisilin + sefotaksim Geç sepsis Ampisilin + gentamisin Ampisilin + sefotaksim Hastanede yatan bebeklerde gelişen geç sepsis Vankomisin + gentamisin (veya amikasin) Vankomisin + seftazidim Erken menenjit Ampisilin + sefotaksim Ampisilin + gentamisin Geç menenjit Ampisilin + sefotaksim Ampisilin + gentamisin veya Vankomisin + sefotaksim (veya seftazidim) ± aminoglikozit Erken pnömoni Ampisilin + gentamisin Ampisilin + sefotaksim Nozokomiyal pnömoni Vankomisin + sefotaksim Vankomisin + seftazidim Osteoartiküler enfeksiyon Vankomisin + gentamisin Vankomisin + sefotaksim

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi Kültür ve duyarlılık sonuçları elde edildikten sonra tedavi değişikliği gerekli olabilir. Listeria ve duyarlı enterokoklar için ampisilin tercih edilir. GBS için ampisilin veya penisilin kullanılabilir. S. epidermidis ve MRSA enfeksiyonları için vankomisin tercih edilen ilaçtır. S. aureus un MRSA olmadığı saptanırsa vankomisin kesilmelidir. MSSA sepsisinde nafsilin terapötik olarak vankomisinden üstündür. Seçilmiş yenidoğanlarda vankomisine rifampisin eklenmesi persistan bakteriyeminin veya SSS enfeksiyonlarının temizlenmesinde yararlı olabilir. Enfeksiyon kaynağı olan santral venöz kateterlerin veya diğer yabancı cisimlerin çıkartılması gerekir.

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi Gram negatif enterik izolat ampisilin ve aminoglikozitlere duyarlı ise kan steril olana kadar tek veya iki antibiyotikle tedaviye devam edilmesi uygun olabilir. Pseudomonas enfeksiyonları için kombine tedavi sıklıkla da tikarsilin, piperasilin veya seftazidim ile bir aminoglikozit kullanılır. Çoklu ilaç direncine sahip Gram negatif izolatlar için sefepim, imipenem, meropenem veya siprofloksasin kullanılabilir.

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi E. coli ve klebsiella türleri sıklıkla ESBL ürettiklerinden piperasilin ve tikarsilin gibi antipseudomonal geniş spektrumlu penisilinlere de dirençlidir. ESBL (+) bakteriler piperasilin tazobaktamı da inaktive edebilir. ESBL (+) E.coli ve K. pneumoniae için karbapenemler ilk seçenektir.

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi Enterobakter türleri, sitrobakter türleri ve S. marcescens ESBL (+) ise bir karbapenem ve bir aminoglikozit kombinasyonu önerilir. İmipenem ve meropenem ESBL (+) Enterobacteriaceae lar, P. aeruginosa, A. baumannii ve diğer mikroorganizmalara etkilidir. Karbapenem dirençli E. coli ve klebsiella türleri için kolistin kullanılabilir. Kolistin ESBL (+) Enterobacteriaceae lara ek olarak çoklu ilaç direncine sahip P. aeruginosa ve karbapenem dirençli A. baumannii tedavisinde de kullanılmaktadır.

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi Duyarlı bir organizma tarafından oluşturulan komplike olmayan yenidoğan sepsisi için antimikrobiyal tedavi süresi genellikle 7-10 gün veya klinik bulgular ve semptomlar, laboratuvar anomalileri ve pozitif kültür sonuçları düzeldikten sonra yaklaşık olarak 5-7 gündür. Komplike veya persistan enfeksiyonlar için uzun süreli tedavi gerekli olabilir. Tedavi süresi erken sepsiste 7-10 gün, hastaneye dışarıdan gelen bebeklerdeki geç sepsiste 7-10 gün, hastanede gelişen geç sepsiste 10-14 gündür. Erken veya geç menenjitte tedavi süresi 14-21 gündür.

Erken ve Geç Sepsiste Hedefe Yönelik Tedavi İnvazif kandidiyazis (kandidemi) tedavisinde genellikle amfoterisin B veya flukonazol (duyarlı izolatlar için) önerilir. İnvazif kandidiyaziste en az 25-30 gün, Kateter ilişkili fungal sepsiste kateterin çekilmesine ek olarak en az 10-14 gün, Kandida türleri ile gelişen meningoensefalitte en az 30 gün sistemik tedavi önerilmektedir. Aspergillozis için vorikonazol tercih edilen ilaçtır. HSV enfeksiyonu-sepsisi tedavisinde asiklovir kullanılmalıdır. Semptomatik konjenital CMV hastalığı (SSS tutulumu ile birlikte veya SSS tutulumu olmaksızın) tedavisinde oral valgansiklovir veya intravenöz gansiklovir kullanılmalıdır.

Sepsiste Diğer Tedaviler Uygun destekleyici tedavi gereklidir. Şüpheli veya kanıtlanmış sepsisli yenidoğanlarda intravenöz immünglobülin tedavisi mortaliteyi azaltmamaktadır. Ohlsson A, Lacy JB. Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev 2015 Mar 27;(3):CD001239.

Probiyotikler Randomize veya yarı randomize kontrollü çalışmalar (prematüre yenidoğanlar); Probiyotikler prematüre yenidoğanlarda (n=5529) ağır nekrotizan enterokolit insidansını ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltmaktadır. Nozokomiyal sepsis (n=5338) insidansında önemli bir azalma saptanmamıştır. AlFaleh K, Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2014 Apr 10;(4):CD005496.

Probiyotikler Randomize kontrollü çalışmalar (9416 prematüre yenidoğan); Probiyotikler prematüre yenidoğanlarda geç sepsis riskini önemli ölçüde azaltmaktadır. Rao SC et al. Probiotic Supplementation and Late-Onset Sepsis in Preterm Infants: A Meta-analysis. Pediatrics 2016;137:e20153684.

Probiyotikler Randomize kontrollü çalışmalar (6104 prematüre yenidoğan); Probiyotikler YYBÜ deki çok DDA lı prematüre yenidoğanlarda kültür ile kanıtlanmış bakteriyel ve fungal geç sepsis riskini önemli ölçüde azaltmaktadır. Ancak aşırı DDA lı prematürelerde (<1000 gr) bu etki görülmemiştir. Zhang GQ et al. Probiotics for Preventing Late-Onset Sepsis in Preterm Neonates: A PRISMA-Compliant Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine 2016;95:e2581.

Sepsis İçin Diğer Önlemler GBS kolonizasyonu gösterilmiş gebelere uygun intrapartum antimikrobiyal profilaksi uygulanması (doğumdan 4 saat veya daha önce penisilin, ampisilin veya sefazolin) postpartum dönemde yenidoğanın kolonizasyonunu önler ve GBS ile gelişen erken sepsisi azaltır. Anne sütüne doğumdan sonraki ilk 3 gün içinde başlanmasının geç sepsis riskini yaklaşık olarak 3 kat azalttığı gösterilmiştir. Enfeksiyon kontrol protokollerinin uygulanması geç sepsisin önlenmesinde esastır.

Yenidoğan Menenjiti Bakteriyel menenjit insidansının en yüksek olduğu yaş grubu yenidoğan dönemidir. Bakteriyel sepsisli yenidoğanların yaklaşık 1/4 ünde menenjit de mevcuttur. Yenidoğanlarda bakteriyel menenjitin en sık görülen etkeni GBS dir, bunu E. coli izler. Diğer Gram negatif enterik basiller (klebsiella, enterobakter ve serratia türleri), L. monocytogenes, enterokoklar ve pseudomonas da önemli menenjit etkenleridir. H. influenzae, S. pneumoniae, koagülaz pozitif ve negatif stafilokoklar yenidoğanda menenjit etkeni olabilir.

Yenidoğan Menenjiti Erken ve geç yenidoğan menenjitinin başlangıç tedavisi olarak ampisilin ve gentamisin veya tercihen ampisilin ve sefotaksim önerilir. Geç menenjitler için alternatif tedavi vankomisin ve sefotaksim (veya seftazidim) tedavisidir, bu kombinasyona bir aminoglikozit de eklenebilir.

Yenidoğan Menenjiti GBS menenjiti için penisilin G veya ampisilin, L. monocytogenes ve duyarlı enterokoklar için ampisilin, Enterik patojenler için bir beta-laktam ajan ve bir aminoglikozit (ampisiline ek olarak bir aminoglikozit veya sefotaksim) verilmelidir. Üçüncü kuşak sefalosporinler streptokokların çoğuna karşı etkilidir ancak L. monocytogenes ve enterokoklara etkili değildir. Pseudomonas için seftazidim veya tikarsilin-klavulanata ek olarak bir aminoglikozit tercih edilmelidir. Çoklu ilaç direnci gösteren Gram negatif bakteriler ile gelişen menenjitin tedavisinde imipenem, meropenem, sefepim veya siprofloksasin kullanılabilir.

Yenidoğan Menenjiti Stafilokoklardan şüphelenildiğinde vankomisin uygulanmalıdır. Etken MRSA veya S. epidermidis ise başlangıçta vankomisin ile birlikte amikasin veya sefotaksim kullanılabilir. Komplike olmayan GBS menenjiti ve diğer Gram pozitif bakterilerin menenjitleri 14-21 gün, Gram negatif bakterilerin menenjitleri 21 gün veya negatif BOS kültüründen (BOS sterilizasyonundan) sonra 14 gün süreyle tedavi edilmelidir.

Yenidoğan Menenjiti Citrobacter diversus veya Cronobacter (Enterobacter) sakazakii ile gelişen yenidoğan menenjitlerinde beyin absesi sık görüldüğünden bu etkenler ile gelişen menenjiti olan tüm yenidoğanlara erken dönemde kranial CT veya MRG çekilmeli, antibiyotik tedavi süresi 6 hafta veya daha uzun olmalıdır. Bakteriyel menenjitli tüm yenidoğanlara tedaviye başlandıktan 24-48 saat sonra tekrar LP yapılarak BOS incelenmeli ve kültür alınmalıdır. Gram yaymada organizma görülürse veya kültürler hala pozitifse tedavi rejiminde modifikasyon düşünülmeli ve BOS steril olana kadar BOS incelemeleri tekrarlanmalıdır.

Yenidoğan Menenjiti Yenidoğanın bakteriyel menenjitinde komplikasyon olarak ventrikülit gelişebilir. Gram negatif enterik basillerin neden olduğu menenjitte rutin intraventriküler tedavi önerilmez. Yenidoğan menenjitinde rutin steroid kullanımı da önerilmez.

Mortalite Yenidoğan sepsisinin mortalitesi gelişmiş ülkelerde %5-10 Erken sepsiste %5-15 Geç sepsiste %2-10 Yenidoğan menenjitinin mortalitesi %15-30 veya daha fazla Menenjitli vakaların %5-10 unda ağır nörolojik sekeller veya mental bozukluk gelişir.

TEŞEKKÜR EDERİM