T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL OKMEYDANI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KULAK BURUN BOĞAZ KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR. İLHAN TOPALOĞLU ÇEVRESEL SİGARA DUMANININ VOKAL KORDLAR ÜZERİNE ETKİLERİNİN SIÇANLARDA HİSTOPATOLOJİK VE İMMUNOHİSTOKİMYASAL YÖNTEMLE ARAŞTIRILMASI (DENEYSEL ÇALIŞMA) Dr. MAHMUT BABALIK (Uzmanlık Tezi) İSTANBUL - 2007
ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince, bilgi ve tecrübelerinden her zaman yararlandığım, yakın ilgi ve samimiyetle bana her konuda yol gösteren klinik şefimiz, sayın hocamız Doç. Dr. İlhan Topaloğlu na en içten teşekkürlerimi sunarım. Hastanemiz Başhekimi Sayın Dr. M. Hayri Özgüzel e eğitime olan katkılarından dolayı teşekkür ederim. Asistanlığımın son iki yılında birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, desteklerini benden esirgemeyen, önerilerinden faydalandığım, deneyimlerini paylaşmaktan çekinmeyen şef yardımcımız, Sayın Op. Dr. M. Önder Doğan a saygılarımı sunarım. Asistanlığımı birlikte geçirme fırsatı bulduğum, uyum içinde çalıştığım, bana destek olan değerli uzmanlarım Op. Dr. Levent Eker e, Op. Dr. Mustafa Kuzdere ye, Op. Dr. Tamer Haliloğlu na, Op. Dr. Güven Yıldırım a, Op. Dr. Yalçın Varnalı ya, Op. Dr. Şenel Beysel e, Op. Dr. Bennur Çetindağ a, Op. Dr. Ayşe Hatipoğlu na ve başasistanımız Op. Dr. Güler Berkiten e teşekkür ederim. Birlikte asistan olarak çalıştığım değerli arkadaşlarım, Op. Dr. Hüseyin Kadehçi ye, Op. Dr. Bülent Karapınar a, Op. Dr. Belgin Keleş Tutar a, Op. Dr.Halil Akgün e, Op. Dr. A. Onur Göksel e, Dr. Şenol Baş a, Dr. Hasan Yılmaz a, Dr. Yavuz Atar a, Dr. Bünyamin Turhan a, Dr. Enise Tekin e, Dr. Perihan Taşkale ye, Dr. Serhat Yaslıkaya ya, Dr. Burcu Meşe ye, Dr. Ziya Saltürk e, Dr. Muhlis Bal a, Dr. M. Vefa Kılıç a, Dr. Emrah Çiçek e teşekkürlerimi sunarım. Tez çalışmam esnasında yardımlarını esirgemeyen İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Farmakoloji Ana Bilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Lütfiye Eroğlu ve Uzman Eczacı Yeşim Karamürsel e teşekkürlerimi sunarım. Deneysel çalışmamın histopatolojik incelemesinde yardımlarını esirgemeyen Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Patoloji Klinik şefi Uz. Dr. Deniz Özcan ve Asistan Doktor Filiz Filiz e teşekkürlerimi sunarım. Uyum içinde çalıştığım, kliniğimiz ve ameliyathanemiz hemşirelerine ve tüm personel ve sekreter arkadaşlara ayrıca teşekkür ederim. Eğitimim süresince beni destekleyen, değerli aileme ve her konuda olduğu gibi ihtisas süresince de desteğini esirgemeyen sevgili eşim Dr. Mesiha Babalık a teşekkürlerimi sunarım. Dr. Mahmut Babalık 1
RESİM DİZİNİ Resim 1: C. F. Palmer ın duman makinesi Resim 2: Çalışmada kullanılan pleksiglastan yapılmış kabin Resim 3: Sigara dumanına maruz bırakılan deney grubu sıçanlar Resim 4: Normal sıçan larenksinin glottis bölgesinin ışık mikroskobik görüntüsü Resim 5: Vokal kord serbest kenarındaki az tabakalı kolumnar epitel Resim 6: Aritenoid kıkırdak medialindeki vokal kord orta kısmında çok katlı yassı epitel Resim 7: Çevresel sigara dumanına 45 gün maruz bırakılan 1. Grup sıçanların vokal kord orta kısmında gözlenen keratinize metaplazi Resim 8: Çevresel sigara dumanına 45 gün maruz bırakılan 1. Grup sıçanların vokal kord orta kısımlarında gözlenen keratinize metaplazi Resim 9: Çevresel sigara dumanına 90 gün maruz bırakılan 2. Grup sıçanların vokal kord orta kısımlarında gözlenen keratinize metaplazi ve parakeratoz Resim 10: Çevresel sigara dumanına 90 gün maruz bırakılan 2. Grup sıçanların vokal kord orta kısımlarında gözlenen hiperplazi Resim 11: 1. Grup deney hayvanları vokal kord orta bölümünde bazal tabakadan yukarıya doğru artan Ki-67 aktivitesi Resim 12: 2. Grup deney hayvanları vokal kord orta bölümünde bazal tabakadan yukarıya doğru artan Ki-67 aktivitesi TABLO DİZİNİ Tablo 1: Sigara dumanında bulunan bazı gaz ve partiküler faz komponentleri Tablo 2: Çalışmada kullanılan sıçan grupları Tablo 3: 1. Grup kontrol hayvanlarındaki kronik mononükleer hücre infiltrasyonu derecesi Tablo 4: 2. Grup kontrol hayvanlarındaki kronik mononükleer hücre infiltrasyonu derecesi Tablo 5: 1. Grup deney hayvanlarındaki kronik mononükleer hücre infiltrasyonu derecesi Tablo 6: 2. Grup deney hayvanlarındaki kronik mononükleer hücre infiltrasyonu derecesi Tablo 7: 1. ve 2. grup deney grubu hayvanların Ki-67 ekspresyon oranları ŞEKİL DİZİNİ Şekil 1: Yalancı çok katlı kolumnar epitel Şekil 2: Çok katlı yassı epitel Şekil 3: Larenksin mikroskopik anatomisinin görüntüsü Şekil 4: Larenks kıkırdakları ve eklemleri Şekil 5-6: Larenks kaslarının ön-yan ve arka-yandan görünümü Şekil 7: Larenks boşlukları ve bölümleri 2
İÇİNDEKİLER GİRİŞ...4 GENEL BİLGİLER...6 MATERYAL VE METOD...29 BULGULAR...33 TARTIŞMA...40 SONUÇ...46 ÖZET...47 KAYNAKLAR...49 3
GİRİŞ Sigara içimi dünya genelinde en yaygın toplumsal alışkanlıklardan biridir. 48 İçerdiği 4000 den fazla zararlı madde ile insan sağlığında ciddi bozulmalara yol açar. Sigara birçok hastalık için de ciddi risk faktörüdür. Tütün ürünlerinin yanan uçlarından ve bunları tüketen kişilerin solunum havalarından çıkardıkları dumana çevresel sigara dumanı denir. Yanan bir sigara iki şekilde duman oluşturur, birincisi sigara içen kişinin üflediği sigara dumanı ki buna ana akım dumanı (main stream smoke-ana akım dumanı), ikincisi ise sigaranın yanması sonucu oluşan dumandır buna ise yan akım dumanı (side-stream smoke-yan akım dumanı) denir. Çevresel sigara dumanı; ana akım dumanı ve yan akım dumanı karışımı ile oluşmaktadır. 60 Sigaranın yanması sonucunda 4000 tane kimyasal bileşik oluşmaktadır ve bunların içinde en az 40 tanesinin (ör. 4-aminobiphenyl, 2-naphthylamine, benzene, nikel, polisiklik aromatik hidrokarbonlar) insanlar için karsinojen olduğu bilinmektedir. 60 Yan akım dumanı oluşurken yanma ısısı daha düşük olduğu için yan akım dumanı'nda ana akım dumanı'na göre çok daha fazla kimyasal madde mevcuttur, örneğin hayvanlar için karsinojen olduğu gösterilmiş olan N-nitrosodimethylamine yan akım dumanında ana akım dumanına göre 20-100 kat daha fazla bulunmaktadır. 3 Yapılan çalışmalar her bir sigara içiminde etkilenilen dumanda yan akım dumanı'nın ana akım dumanı'na göre daha tehlikeli olduğunu göstermektedir. 7 Ana akım dumanı ve yan akım dumanı nikotin bileşikleri de farklıdır. Ana akım dumanı'nda nikotin partikül fazındayken, çevresel sigara dumanı'nda sıvı faza geçmiştir. Diğer bir önemli fark ise çevresel sigara dumanı'nda partiküllerin boyutunun (0.01-1.0 µm) ana akım dumanına (0.1-1.0 µm) göre daha küçük olmasıdır. 60 Çevresel Sigara Dumanı'ndan etkilenimi sigara içicilerin sayısı, içilen sigara sayısı, kapalı ortamın büyüklüğü ve havalandırılması ve etkilenimin süresi belirlemektedir. 34 Pasif içicilik, sigara içenlerin nefes verirken çıkardığı ana akım ve sigaranın yanarken çıkardığı yan akım dan dolayı etkilenerek, sigara kullanmadıkları halde (ya da kullanıyorlarsa bile istemedikleri zamanlarda da sigara dumanına maruz kalarak sigara kullananlarla aynı hava ortamını solumak suretiyle bireysel olarak sigara içiyormuş gibi etkilenme durumudur. IUAC (Internationale Union Against Cancer) e göre larenks kanseri vakalarının % 95 i sigara ile ilişkilidir ve bu oran alkol alımı ile artmaktadır. Çevresel sigara dumanı, sigara içenler kadar olmasa da daha az oranda larenks kanserinin beklenen sebebi olabilir. 9 4
Ki-67 ise çoğalan hücrelerde görülen bir çekirdek proteinidir. Bu yapı çoğalan bütün hücrelerde izlenmiş ve araştırılan hücre populasyonunun büyüyen bölümünü araştırmada kullanılan önemli bir marker olmuştur. 11 Hücre proliferasyonunun morfolojik özelliklerini iyi bir şekilde gösteren protein olup, mitotik index ve tümör grade lemesinde sıklıkla kullanılır. 47 Çevresel sigara dumanının deney hayvanları üzerindeki etkileri çeşitli hayvan modellerinde geliştirilmiştir. Biz bu çalışmamızda çevresel sigara dumanının vokal kordlar üzerine etkilerini sıçanlarda histopatolojik ve immunohistokimyasal yöntemle araştırmayı amaçladık. 5
GENEL BİLGİLER SİGARA Sigaranın içerdiği zararlı kimyasal maddeler: Sigara Nicotina Tabacum denilen tütün bitkisinin özel bir şekilde kurutulmuş yapraklarından elde edilir. Sigara ve dumanında 4000 den fazla kimyasal madde bulunmaktadır. Bunlardan 43 ünün karsinojen olduğu bilinmektedir. Sigara dumanı gaz ve partiküler faz olarak iki fazda incelenir. Bu fazların içerdiği kimyasal maddelerden bazıları Tablo- 1 de gösterilmiştir. 13 Gaz Faz Partiküler Faz Karbon Monoxide Partiküler matter Karbon Dioxide Nicotine Formaldehyde Phenol Acrolein Catechol Acetone Aniline Pyridine 2-toluidine 3-vinylpyridine 2-naphthylamine Hydrogen cyanide Benz(a)anthracene Nitrogen oxides Benzo(a)pyrene Ammonia Qunoline N-nitrosodimethylamine N-nitrosonornicotine N-nitrosopyrolidine N-nitrosodiethanolamine Nickel Polonium- 210 Tablo-1: Sigara dumanında bulunan bazı gaz ve partiküler faz komponentleri Serbest radikaller ve nitrik oksid gaz faz içeriğinde yüksek konsantrasyonda bulunur. Gaz fazdaki radikaller kısa ömürlüdür. Bu fazdaki nitrik oksid oksidasyonla nitrojendiokside dönüşür. Nitrojendioksid organik yapılara karsı daha reaktiftir. Partiküler faz radikalleri suda eriyebilir ve oldukça bol miktarda nikotin ve nitrosamin içerir. Partiküler fazdaki bazı radikaller DNA yı etkileyebilmektedir. Bu radikaller aracılığı ile dioksijenin redüksiyonu ile süperoksit (O-) ve hidrojen peroksit (H2O2) oluşur. Bu moleküllerin her ikisi de DNA harabiyetine sebep olur. 14 Nikotin, tütün bitkisinin yapraklarında bulunan sıvı, renksiz, uçucu, suda çözünebilen ve kuvvetli alkali (pka=11) özelliği olan bir alkaloiddir. Kurutulmuş tütün yaprağında % 0,5-8 oranında bulunur. Tütün yaprağındaki alkaloidlerin % 95 ini oluşturur. Zaman içinde havanın etkisiyle kahverengi renk alır ve tütüne özgü koku kazanır. Yapraktaki nikotinin yüzdesi tütünün yetiştiği bölgeye ve tütünün türüne göre değişebilir. Nikotin santral sinir sistemine çok hızlı geçebilecek kadar lipofiliktir. 28 6
Akciğer veya ağız yoluyla vücuda giren nikotinin % 5-10 u değişmeden idrarla atılırken % 85-90 ı karaciğerde metabolize olur. Sonuçta nikotin oxid ve kotinin olarak bilinen iki ana metabolit ortaya çıkar. Sigara içenlerin kan nikotin düzeyleri sabah uyandıklarında yaklaşık 5 ng/ml kadardır. Kotininin yarılanma süresi 18-20 saattir. Bu nedenle günün değişik saatlerinde kan kotinin düzeyi pek değişmez ve 250 ng/ml olarak ölçülebilir. Kotinin bu özelliği ile sigara ve nikotin kullanımı için güvenilir bir göstergedir. Nikotin hedef hücrelerdeki nikotinik reseptörleri aktive ederek etki gösterir. Bu reseptörlerin iletim mediyatörü asetilkolindir. Nikotinik reseptörlerin çeşitliliği, fonksiyonel farklılığı nedeniyle nikotinin fizyolojik ve farmakolojik etkileri çok çeşitlidir. 28 SİGARANIN EPİDEMİYOLOJİSİ Sigara, tüm ülkeler için en önemli sağlık problemidir. Ülkemizin de içinde bulunduğu coğrafya, dünya tütün tüketiminde birinci sırayı almaktadır. Dunyada her yıl 4 milyon insanın ölümüne neden olan sigara kullanımı, yaşı 15 in üzerinde olan 1,2 milyar kişi (her üç erişkinden birisi) tarafından kullanılıyor olup, bunların % 80 i orta ve az gelişmiş ile gelişmekte olan ülkelerdendir. 26 Sigara tüketimi sadece gelişmiş ülkelerde azalırken, gelişmekte olan ülkelerde artmaya devam etmektedir. Sigara, dünyada her 8 saniyede bir kişinin ölümüne neden olmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre her yıl 4 milyon kişi sigaraya bağlı bir hastalıktan dolayı vaktinden erken ölmektedir ve 2030 yılına ulaşıldığında bu sayının yılda 10 milyona çıkması beklenmektedir. 2020 li yıllarda dünyada sigaraya bağlı olan ölümlerin % 70 nin gelişmekte olan ülkelerde olacağı hesaplanmaktadır. 63 Sigara içme oranlarının bugünkü seviyelerde devam etmesi durumunda önümüzdeki 30 yıl içinde sigara nedenli ölümlerin; kazanılmış immun yetmezlik sendromu (AIDS), tuberküloz, trafik kazaları, anne ölümleri, intihar ve cinayetlerin toplamından daha fazla olacağı tahmin edilmektedir. 1 Gelişmekte olan ülkelerde sigaraya başlama yaşı 12-16 dır. Her gün dünyada 80.000-100.000 gencin sigara bağımlısı olduğu bildirilmektedir. 26 1999 da yapılan bir çalışmada, gelişmiş ülkelerde 13-15 yaşları arasındaki gençlerde sigara içme oranının % 10-33 arasında olduğu tespit edilmiş. 58 Günümüzde erişkin sigara içicilerinin % 80 inden fazlası 18 yaşından önce başlamaktadır. 55 Ülkemizde ise farklı çalışmalarda gençlerde ortalama sigara başlama yaşları 11-18 yaş arasında bulunmuştur. 6 1988 de yapılan bir araştırmaya göre 15 yaş üzeri sigara içme prevelansı % 43 tür (erkeklerin % 63 ü, kadınların % 24 ü). 40 Yakın zamandaki bir başka çalışmada ise, ülkemizde 20 yaş üzeri populasyon da erkeklerde 50.9, kadınlarda % 10.9 7
içicilik saptanmıştır. 46 Türk Kardiyoloji Derneği tarafından 1990'dan beri yürütülen TEKHARF çalışmasına göre ise erişkin erkeklerin % 59.4'ü, kadınların % 18.9'u sigara içicisidir. 2000 yılındaki taramalarında erkeklerde sigara içme prevalansı % 11 azalmışken özellikle genç kadınlarda artış olduğu bildirilmektedir. 51,53 Ülkemizin de içinde bulunduğu Doğu Avrupa bölgesi halen dünyada tütüne bağlı yıllık ölümlerin % 25'inden sorumludur ve 2020 yılında bu bölgedeki erişkin erkekler dünyada erken ölüm riski en yuksek grup olarak öngörülmektedir. 61 ÇEVRESEL SİGARA DUMANI Tütün ürünlerinin yanan uçlarından ve bunları tüketen kişilerin solunum havalarından çıkardıkları dumana çevresel sigara dumanı denir. Yanan bir sigara iki şekilde duman oluşturur, birincisi sigara içen kişinin üflediği sigara dumanı ki buna ana akım dumanı (main stream smoke-ana akım dumanı), ikincisi ise sigaranın yanması sonucu oluşan dumandır buna ise yan akım dumanı (side-stream smoke-yan akım dumanı) denir. Çevresel sigara dumanı; ana akım dumanı ve yan akım dumanı karışımı ile oluşmaktadır. 60 Sigaranın yanması sonucunda 4000 tane kimyasal bileşik oluşmaktadır ve bunların içinde en az 40 tanesinin (ör. 4-aminobiphenyl, 2-naphthylamine, benzene, nikel, polisiklik aromatik hidrokarbonlar) insanlar için karsinojen olduğu bilinmektedir. Ayrıca amonyak, nitrojen oksitleri, kükürt dioksit ve çeşitli aldehitler gibi irritan maddeler ve karbonmonoksit, nikotin ve polisiklik aromatik hidrokarbon gibi kardiyovasküler toksik ajanlar da mevcuttur. 60 Yan akım dumanı oluşurken yanma ısısı daha düşük olduğu için yan akım dumanı'nda ana akım dumanı'na göre çok daha fazla kimyasal madde mevcuttur, örneğin hayvanlar için karsinojen olduğu gösterilmiş olan N-nitrosodimethylamine yan akım dumanında ana akım dumanına göre 20-100 kat daha fazla bulunmaktadır. 3 Yapılan çalışmalar her bir sigara içiminde etkilenilen dumanda yan akım dumanı'nın ana akım dumanı'na göre daha tehlikeli olduğunu göstermektedir. 7 Ana akım dumanı ve yan akım dumanı nikotin bileşikleri de farklıdır. Ana akım dumanı'nda nikotin partikül fazındayken, çevresel sigara dumanı'nda sıvı faza geçmiştir. Diğer bir önemli fark ise çevresel sigara dumanı'nda partiküllerin boyutunun (0.01-1.0 µm) ana akım dumanına (0.1-1.0 µm) göre daha küçük olmasıdır. 60 Çevresel sigara dumanının esas kaynağı tütün yanmasıdır. Çevresel sigara dumanı çoğu toplumda vardır. Maruziyet sigara içilen her kapalı ortamda oluşur. Maruziyet derecesi sigara içen kişi sayısı, tüketilen sigara sayısı, odanın büyüklüğü ve havalandırması ile sigaraya maruz kalınan süreyle ilişkilidir. 60 8
Çevresel sigara dumanı partikül ve gaz fazındaki binlerce bileşenden oluştuğu için bir bütün olarak ölçülemez. Onun yerine çeşitli biyolojik markırlara bakılarak maruziyet miktarı ölçülür. Birçok çevresel sigara dumanı komponenti kapalı ortamda ölçülebilir (Örneğin CO ve Polisiklik aromatik hidrokarbonlar gibi). Fakat bunlar ölçüm için yeterli değildir. Çünkü bunlar birçok farklı kaynaktan elde edilebilir. Kapalı ortamdaki çevresel sigara dumanı seviyesini ölçmek için sıvı fazdaki nikotin düzeyi ve havada asılı olan ve solunabilen partikül yoğunluğu (respirable suspended particle mass-(rsp) sıklıkla kullanılan iki belirleyicidirler. Nikotin iç yüzeylerce emilebildiği ve tekrar salınabildiği için çevresel sigara dumanı maruziyetini ölçmede dezavantaj oluşturur. 60 Kotinin ise sigaraya özgüdür ve tükürük, kan ya da idrarda ölçülebilir. Yarılanma ömrü yaklaşık bir gündür ancak bu süre çocuklarda daha uzundur. 54 Amerika Birleşik Devletleri (ABD)'nde eğer sigara içilmekteyse nikotin konsantrasyonları evde 1 µg/m3-10 µg/ m3 arasında ve işyerlerinde sıfıra yakın bir değer ila 30 µg/ m3 arasında ölçülmektedir. 54 Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı'nın 10 ülkeyi ve 13 merkezi kapsayan sigara içmeyen kadınlarla yaptığı ve idrarda kotinin düzeyine bakılan bir çalışmada kadının yalnızca evde içilen sigaradan etkilenmesi durumunda kotinin/kreatinin düzeyi 6.2 ng/mg iken bu düzey eğer kadının hem işyerinde hem de evinde sigaradan etkilenimi mevcutsa 9.0 ng/mg'a çıkmaktadır. 2,42 Çevresel sigara dumanının deney hayvanları üzerine karsinojenik, mutajenik ve kardiyovasküler etkileri çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir. Ayrıca bağışıklık sisteminde makrafajların sayısında azalma ve fagositik aktivitelerinde azalama yaptığı gösterilmiştir. Üreme ile ilgili olarak da deney hayvanı yavrularında düşük doğum ağırlına neden olduğu gösterilmiştir. 60 İnsanlarda ise başta solunum sistemi olmak üzere birçok sisteme etkileri mevcuttur. Başta akciğer olmak üzere larenks, sinonazal, mesane gibi birçok kanserde riski arttırdığı gösterilmiştir. Akciğerlerde fonksiyonları azaltarak astım gibi kronik obsturiktif akciğer hastalığına ve respiratuvar semptomlara neden olduğu ilişkilendirilmiştir. Çevresel sigara dumanı etkilenim sonucunda çocuklarda bronşit, bronşiyolit, pnömoni gibi alt solunum yolu enfeksiyonları, orta kulak enfeksiyonu, üst solunum yolu irritasyonu, azalmış akciğer fonksiyonu ve astımlı çocuklarda artmış astım atak sayısı görülmektedir. Sigara içmeyen ancak Çevresel sigara dumanından etkilenen hamile kadınların bebeklerinin yaklaşık 10-110 gr arasında ortalama 35 gr daha düşük ağırlıkla doğduğunu çalışmalar göstermektedir. Annenin gebelikte sigara içmesi, anne sütü verilmesi ve diğer tüm karıştırıcı faktörler kontrol edildiğinde annenin doğumdan sonra sigara içmesi durumunda Ani Bebek Ölümü Sendromu riski 2.3 kat, babanın sigara içmesi durumunda 3.5 kat arttığı tespit edilmiştir. 9
Kardiyovasküler sistem üzerine ise azalmış oksijen bağlama kapasitesi sonucunda trombosit agregasyonu, endotel hasarı, ateroskleroz, iskemi ve miyokard enfarktüsüne neden olduğu gösterilmiştir. 60 10
LARENKS EMBRİYOLOJİSİ Larenks epiteli larengotrakeal tübün kranyal ucunun endoderminden gelişir. Larenksin kıkırdakları dördüncü ve altıncı brankial yay çiftlerindeki kıkırdaklardan gelişir. Larengeal kıkırdaklar nöral krista hücrelerinden köken alan mezenkimden gelişirler. Larengotrakeal tübün kranyal ucundaki mezenkim hızla çoğalarak aritenoid şişkinlik (tuber aritenoideum) çiftlerini meydana getirir. Dile doğru gelişen bu şişkinlikler yarık şeklindeki deliği (glottis primitiva- ilkel dil) T harfi biçimli larengeal girişe ve gelişmekte olan larengeal lümeni dar bir yarığa dönüştürür. Larengeal epitelin hızla çoğalması geçici olarak larengeal lümenin tıkanmasıyla sonuçlanır. Onuncu haftaya kadar larenks yeniden kanalize olur. Yeniden kanalize olma işlemi sırasında, larengeal ventriküller oluşur. Bu girintiler ses tellerini (plika vokalis) ve vestibüler katlantıları (plika vestibularis) oluşturan müköz membran katlantıları ile sınırlanır. Epiglot üçüncü ve dördüncü farengeal yayların ventral ucunda mezenkim çoğalmasıyla meydana gelen hipobrankiyal kabartının kaudal kısmından gelişir. Bu kabartının rostral kısmı dilin orta 1/3 lük kısmı olan farengeal kısmı oluşturur. Larengeal kaslar farengeal yayların dört ve altıncı çiftlerindeki myoblastlardan geliştiği için, bu yayları destekleyen nervus vagusun laringeal dalları ile inerve olurlar. Larenks ve epiglotun büyümesi doğumdan sonraki ilk üç yılda hızlıdır. Bu zaman içinde epiglot yetişkin şeklini kazanır. Embriyolojik olarak supraglottik bölge, üçüncü ve dördüncü brankiyal arklardan gelişir. Glottik ve subglottik bölgeler ise altıncı brankiyal arktan gelişir. LARENKS HİSTOLOJİSİ Epiglottisin lingual yüzeyi ve larengeal yüzeyin üst kısmı nonkeratinize çok katlı yassı epitel ile örtülüdür. Yassı epitel, epiglottisin inferior larengeal kısmında solunum tipi epitel ile birleşir. Epiglottisin inferior larengeal kısmında epitel altında serö-müköz bezler vardır. Solunum tipi epitel yalancı vokal kordları, ventrikülü ve subglottisi de örtmektedir. Gerçek vokal kordlar nonkeratinize çok katlı yassı epitel ile döşelidir. (Şekil 3) Sigara içmeyen erişkinlerin yarısında supraglottik ve subglottik bölgelerdeki silyalı solunum tipi epitel arasında yassı epitel adaları bulunmaktadır. Sigara içenlerde ise larenksteki silyalı solunum tipi epitel sıklıkla tamamen yassı epitel ile yer değiştirebilmektedir. 12,30,43 Larenksin solunum epiteli yalancı çok katlı silyalı kolumnar tiptedir. Kolumnar epitel nükleuslarındaki pozisyon farklılığı epitele psödostratifiye bir görünüm verir. Silyalı epitel 1-2 ile 8-10 hücre arasında değişen kalınlıklarda olabilir. Silyalı epitel yalancı vokal kordlar, ventrikül ve subglottiste bulumaktadır. Kolumnar epitelin en alt kısmında küçük, yuvarlak hücrelerden oluşan bazal veya rezerv hücreler bulunur. Epitel altındaki lamina propriada 11
çoğunluğu müköz olan mikst glndlar bulunur. Bu glanların boşaltıcı kanalları epitelyal yüzeye açılır. Ayrıca lamina propriada lenfoid nodüller mevcuttur. Ayrı olarak submukoza bulunmaz. (Şekil 1) Şekil 1: Yalancı çok katlı kolumnar epitel (H&E) Larenksin çok katlı yassı epitelinde dar sitoplazmalı, ovoid nükleuslu, yüzeye dik şekilde dizilenim gösteren bir bazal tabaka vardır. Mitoz normalde bu tabakada sınırlıdır. Laringeal mukoza matürasyonunda skuamöz hücreler yüzeye doğru migrasyon gösterirler. Bu hücreler poligonal biçimli olup normokromatik nükleus vardır ve nükleolusları izlenebilir. Eozinofilik sitoplazma geniştir ve fiksasyon sırasında hafif hücre büzüşmesi nedeniyle komşu hücrelere doğru uzanan çok sayıdaki ince sitoplazmik uzantılar ortaya çıkar. Bu ince sitoplazmik uzantılar nedeniyle bu zona dikensi-prickle hücre tabakası (malpighi tabakası) adı verilmektedir. Bu tabaka skuamöz epitelin en geniş bölümüdür. Superfisiyel tabaka küçük kondanse nükleuslu, bir-üç sıralı, düzleşmiş hücrelerden oluşmaktadır 30 Özellikle siyah ırkta bazal tabakada dentritik melanositler görülebilir. 30,43 Yüzeye doğru ilerledikçe yassı epitel nükleusları büyür, daha sferik bir hal alır ve veziküler kromatine sahiptir. Larenksin yassı epiteli 5 ila 25 hücre arasında değişen kalınlıklarda olabilir. Larenkste normalde parakeratozis yoktur ancak sigara gibi irritanlara maruziyet parakeratozis odaklarına neden olabilir. 30 Çok katlı yassı epitel yüzeyi altındaki lamina propria incedir ve glandlar, lenfoid doku ve kan damarlarından yoksun yoğun bir bağ dokusu mevcuttur. Lamina propria altında vokal ligamenti oluşturan iri demetler halindeki paralel elastik lifler ve bu liflere paralel olarak vokal kordların gerilimini düzenleyen iskelet kası demetlerinden oluşan vokal kaslar bulunur. (Şekil 2) 12
Şekil 2: Çok katlı yassı epitel (H&E) Şekil 3: Larenksin mikroskopik anatomisinin görüntüsü Yalancı vokal kordlarda serömüsinöz glandlar ve silyalı kolumnar epitel yapısı gözükmektedir. Vokal kas, elastik lif ve Reinke boşluğunu içeren gerçek vokal kordda ise çok katlı yassı epitel gözlenmektedir. 38 Reinke mesafesi gerçek vokal kordların lamina propriası için kullanılan bir terim olup yassı epitel tabanı ile vokal ligament arasında kalan alandır. Bu alan kapiller ve lenfatiklerden fakirdir. 12,30.38,43 Larenksin çoğu yerinde serömüsinöz glandlar bulunur ve bunlar duktuslar vasıtasıyla yüzey epiteli ile ilişkilidir. Duktuslar kolumnar epitel, skuamoz epitel veya her iki tipte epitel ile döşeli olabilir. Bu duktuslardaki epitelde bazal hücre hiperplazisi ya da displazi mevcutsa, 13
tanjansiyenel kesitlerde derin yassı epitel adaları invaziv karsinom ile karışabilir. Glandlar yaşlı bireylerde onkositik metaplazi göstebilir. 30,43 Histopatolojik Terminoloji: Larenkste görülebilen reaktif ve prekanseröz epiteliyal değişiklikleri tanımlayan terimler başlıca şunlardır: Metaplazi: Metaplazi geri dönüşümlü olarak yetişkin bir hücre tipinin yerini diğer bir yetişkin hücre tipinin almasıdır. Hiperplazi: Hücre sayısının artması ile paralel giden mukoza epiteli kalınlaşmasıdır. Sitolojik atipi eşlik edebilir veya etmeyebilir. İnfeksiyonlarda, reaktif olaylarda izlenebilir. Psödoepitelyomatöz hiperplazi: Maligniteye ilişkin sitolojik bulgu içermeyen, skuamöz epitelin aşırı derecede reaktif ve reparatif büyümesidir. Keratozis: Mukoza epiteli yüzeyindeki dikensi hücrelerin sitoplazmasında keratohyalin granüllerinin oluşmasıdır. Parakeratozis: Mukoza epiteli yüzeyindeki keratin tabakasının içinde nukleuslar da varsa parakeratozis adını alır. Larenkste hiperkeratoz sigara içimiyle ilişkilidir ve kord vokallerde izlenir. Klinik olarak, alttaki stromada artmış belirgin vaskülarite ile birlikte mukoza beyaz, kalınlaşmış görünümdedir. Diskeratozis: Epitel hücrelerin anormal keratinizasyonudur. İzole hücrelerdeki prematür keratinizasyondur. Displastik lezyonlarda ve karsinomlarda izlenir. Koilositozis: Skuamöz hücrelerdeki sitoplazmik vakuolizasyonu tanımlar. Hücreler köşeli, pleomorfik ve hiperkromatik nükleusludur. Bu hücreler genellikle süperfisiyel epiteliyal tabakada izlenir. Human papilloma virüsü (HPV) enfeksiyonunu tanımlayıcı bir bulgudur. Displazi: Hücre morfolojisinde malignite yönünde değişimi yansıtan görünüm (atipi) ve anormal hücre maturasyonunu yansıtır. Müköz membranlardaki beyaz lezyonları tanımlayan "lökoplaki" ve kırmızı lezyonları belirleyen "eritroplaki" terimleri klinik terimler olup, yukarıda tanımlanan mikroskopik terimlerle hiçbir şekilde parallellik taşımamaktadır. Klinik olarak eritroplaki olarak değerlendirilen lezyonların altında bir malign tümörün yatma olasılığı daha yüksek ise de tanı için mikroskopik inceleme temeldir. 38 14
LARENKS ANATOMİSİ Larenks, boynun ön kısmında, orta hatta kıkırdak iskeletten oluşan, çevresine ligamentler ve membranlar ile asılı, mobil, boşlukları mukoza ile örtülü, iç kaslarının çalışması ile öncelikli olarak alt solunum yollarının korunması, solunum ve fonasyon görevlerini üstlenen bir organdır. Yetişkinlerde 3. ve 6. servikal vertebra, çocuklarda 1. ve 4. servikal vertebralar arasında yer alır. 16 LARENGEAL İSKELET Larengeal iskelet tiroid, krikoid ve epiglot kıkırdaklardan oluşur. Fonksiyonel önemi çok fazla olan bir çift aritenoid kıkırdıktan başka üç çift küneiform (Wrisberg), kornikulat (Santorini) ve sesamoid kıkırdaklar da aksesuar kıkırdaklar olarak yapıda yer alır. 16 (Şekil 4) Şekil 4: Larenks kıkırdakları ve eklemleri 41 Tiroid Kıkırdak Hyalin yapıda olan tiroid kıkırdak larenksin en büyük kıkırdağıdır. Kalkan şeklinde olup, 25 yaşında kemikleşmeye başlar, 65 yaşında tamamen kemikleşmiş olabilir. İki adet kanattan (ala-lamina) oluşur. Alalar, ortada birleşmiş olup, arkada açıktır. Erkeklerde alalar adem elması denilen larengeal çıkıntıyı oluşturacak şekilde 90 derece açıyla birleşmiştir. Kadınlarda bu çıkıntı 120 derecelik açıyla birleşme nedeni ile yoktur. Ala laminaların arka kenarlarında üst ve alt kornular yer alır. Uzun olan süperior kornu lateral tirohiyoid ligament vasıtası ile hiyoid kemiğin büyük boynuzu ile bağlantılıdır. Kısa olan alt kornular, krikoidin posterolateral yüzüyle krikotiroid eklemi yapar. Bu eklem sinoviyal yapıda olup krikoid kıkırdağın rotasyonunu sağlar. Bu rotasyon vokal kordlar üzerine uygulanan gerginliği 15
değiştirir. Laminalarn lateral yüzünde, tirohiyoid, sternotiroid ve inferior konstriktör kasların yapıştığı Linea obliqua adı verilen bir çizgi vardır. 44 Tiroid kıkırdağın iç ve dış yüzü, perikondrium ile örtülüdür. Kıkırdağın iç yüzeyi oldukça düzdür. İç yüzde tiroid notch ile alt kenar arasındaki mesafenin, yaklaşık olarak ortasına denk gelen yerde küçük bir kabartı vardır. Buraya ön komissür tendonu (Broyle s ligamenti) yapışır. Tiroid kıkırdağın üst kenarına tirohiyoid membran, alt kenarına krikotiroid membran ve ligament yapışır. Bu ligament kan damarları, lenfatik damarlar içerir ve larengeal kanserlerin yayılmasında önemli bir bariyerdir. 27 Krikoid Kıkırdak Halka seklindedir. Hyalin yapıda ve kalındır. Hava yolunu tamamen çevreleyen tek destek yapı olup, fonksiyonel larenks için major koruyucu rol üstlenir. Mühür yüzüğü seklinde olup, öndeki arkı 3 mm yüksekliğinde iken orta laminası 20-30 mm civarındadır. Üst yüzeyinde aritenoid kıkırdakla eklem yapan iki eklem yüzeyi vardır. Krikoaritenoid eklem sinoviyal eklemdir. Dışa ve içe rotasyon hareketleri yapar. Kıkırdağın her iki arka yan yüzlerinde, inferior tiroid kornularyla eklem yapan yüzey mevcuttur. Bu eklem rotasyon hareketi yaparak, krikoid ve tiroid kıkırdakların aralarında mesafenin azalıp artmasına ve ses tellerinin gerilip gevşemesine neden olur. Laminanın arka yüzeyinde, özofagusun longitudinal liflerinin yapıştığı bir çıkıntı vardır. Arkus alt kenar, yanlarda krikotrakeal ligament vasıtasıyla 1. trakeal halkayla birleşir. 44 Epiglot Yaprak şeklinde, fibroelastik kıkırdaktır. Alt ucu tiroepiglottik ligament ile tiroid kıkırdak iç yüzüne, incisura tiroideanın hemen altına tutunur. Bu kısmına petiolus denir. Yan kenarları ariepiglottik kıvrım ile aritenoid kıkırdağa ve ön yüzü hiyoepiglottik ligament ile hiyoid kemiğe tutunur. Epiglotun üst kenarını döşeyen mukoza ile dil kökü mukozası arasında lateral ve median glossoepiglottik plikalar bulunur. Bu plikalar arasında oluşan çukurluğa vallekula denir. Epiglotun hiyoid kemik üzerindeki serbest bölümüne suprahiyoid kısım denir. Bu kısımdaki lingual ve larengeal yüzeyi mukoza ile örtülüdür. İnfrahiyoid kısımın ise serbest yüzeyi yoktur ve epiglotun bu kısmı preepiglottik boşluğun posterior sınırını oluşturur. Epiglot kıkırdağın yüzeyinde çok sayıda mukus glandlarla dolu delik bulunmaktadır. Bunlar kanserin epiglot yüzeyinde yayılımına izin verir. Fonksiyonu esas olarak yutulan materyelin larengeal boşluğa kaçmasını engellemektir. Yutma sırasında larenks anterosuperiora kalkar. Bu hareket epiglotu dil köküne doğru iter ve posteriora doğru yer değiştirmesini sağlar. 59 16
Aritenoid Kıkırdaklar Posterior krikoid laminanın superior yüzünde yerleşmiş, çift kıkrdakların en büyüğü ve larenksin en hareketli ve en fonksiyonel kıkırdaklarıdır. Hyalin yapıdadır. Tepesi yukarıda, tabanı aşağıda piramid şeklindedir. Krikoid kıkırdağın posterior arkının superior yüzündeki fasetlerle eklemleşir. Aritenoidin tabanı eklem yüzünü oluşturduğu gibi musküler ve vokal çıkıntıları da içerir. Lateralde taban, genişçe musküler çıkıntıyı anteriorde ise daha ince olan vokal çıkıntıyı oluşturur. Anterolateral yüzey vestibüler ligamenti ve bunun yanında tiroaritenoid ve vokal kasları alır. Arka yüzeyde kas yapışma yerleri mevcutken yan yüzde ise belirgin posterior krikoartenoid ligament bağlanır. Medial yüzeyi sadece perikondrium ile kaplıdır. Bu kıkırdakların hareketi ve vokal kordlarla ilişkisi larenksin kompleks fonksiyonunu sağlar. 44 Kornikulat kıkırdaklar (Santorini kıkırdağı) İki adettir. Aritenoid kıkırdağın apeksi ile eklem yaparlar. 27 Kuneiform kıkırdaklar (Wrisberg kıkırdağı) Ariepiglottik kıvrım içinde bulunur ve pasif destek sağlarlar. 27 LARENKSİN LİGAMENT VE MEMBRANLARI Larenksin Ligamentleri Thyroepiglottic ligament: Epiglotu tiroid kıkırdağa bağlar. Hyoepiglottic ligament: Hiyoid kemiğin posterior yüzeyi ile epiglotun lingual yüzü arasındadır. Stylohyoid ligament: Temporal kemik tabanından hiyoidin küçük kornusuna uzanır. Pharyngoepiglottic ligament: Farenksin yan duvarlarıyla epiglot arasında bulunan plikanın içerisinde yer alır ve üzeri mukozayla örtülüdür. Ventriculer ligament: Aritenoid kıkırdaktan anterolateral yüzüyle broyles tendonunun arasında yer alarak, ventriküler bandın serbest kenarını meydana getirir. Crikotracheal ligament: Krikoid alt kenarından trakeanın birinci halkasının üst kenarına ulaşır. 27 17
Larenksin Membranları Tirohiyoid membran İnferiorda tiroid kıkırdağın üst kenarına ve üst kornunun ön yüzüne, süperiorda ise hiyoid kemiğin korpusuna ve büyük boynuzuna yapışır. Membranın medialindeki kalınlaşmış bölümüne median tirohiyoid ligament denir. Her iki tarafta lateralde, tiroid üst kornusunun yaklaşık 1 cm önünde ve yukarısında superior larengeal damarlar, superior larengeal sinirin internal dalı ve supraglottik lenfatik pedikül mevcuttur. 27 Kuadrangüler membran Epiglotun lateralinden aritenoide uzanır. Supraglottik larenksi paraglottik alandan ayırır. Üstte ariepiglottik plika, altta ventriküler ligament yaparak sonlanır. Membranın superior kısmı serbesttir ve epiglot üst kısmında kornikulat kıkırdağa kadar oblik bir seyir gösterir. İnferior kısmı epiglotun tiroid kıkırdakla bağlantısının iç noktasından aritenoid kıkırdağın vokal proçesine kadar uzanır. Superior ve inferior sınırları ise serbesttir. 59 Üst ve alt serbest kenarları kalınlaşarak ligament halini alır: - Ariepiglottik fold - Vestibüler fold Konus elastikus (Triangüler Membran) Larenks alt parçasının elastik membranıdır. Krikoid kıkırdak üst kenarından, önde tiroid kıkırdak alt kenarına, arkada ise aritenoid kıkırdağın vokal çıkıntısına uzanır. Kenarları serbesttir, medial ve lateral yüzleri kalınlaşıp vokal ligamenti oluşturur. - Median krikotiroid ligament: Konus elastikus kalın ön parçası tarafından yapılır. - Vokal ligament: Vokal kord iskeletini yapar. Konus elastikusun serbest, güçlü olan üst kenarınca oluşturulur. 59 LARENKS KASLARI A) Ekstrensek Kaslar Ekstrensek larenks kasları bir bütün olarak larenksin hareketini ve fiksasyonunu sağlarlar. Ekstrensek kaslar fonksiyonel yönden elevatör ve depresör olmak üzere iki gruba ayrılırlar. (Şekil 5-6) 1. Elevatörler: M. Geniohyoideus, M. Digastricus, M. Mylohyoideus, M. Stylohyoideus. Larenksi yutma sırasında yukarı çeken bu kaslar epiglotun kapanmasını sağlarlar. 5., 7. ve 9. sinirler tarafından innerve edilirler. 18
2. Depresörler: M. Sternohyoideus, M. Thyrohyoideus, M. Omohyoideus, M. Sternothyroideus. İnfrahiyoid dışı larenks kasları inspirasyonda larenksi aşağı çekerken bir miktar da vokal kordları gererler. Asıl tutunma yerleri larenks dışındadır ve hepsi ansa hipoglossi tarafından innerve edilirler. 27 B) İntrensek Kaslar Anatomik olarak larenksin içine sınırlandırılmış kaslardır. Glottik açıklığın boyutlarıyla birlikte vokal kıvrımların uzunluk ve gerginliğini ayarlarlar. Multipl adduktör ve tek bir adet abdüktörden ibarettirler. İnteraritenoid hariç ikişer adettirler ve eş zamanlı hareket ederler. 44 Krikotiroid kas Larengeal kıkırdakların dış yüzeyine yerleşmiştir. Krikoid kıkırdağın dış yüzünden başlayan lifler iki demete ayrılarak krikoid ve tiroid kıkırdaklar arasını doldurur. Oblik olarak seyreden medial kısım, krikoid ark anterolateral kenarından oblik şeklinde yukarı ilerleyerek inferior kornunun ön kısmına yapışır. Bu kısım krikoid laminasını geriye doğru çekerek, üzerinde bulunan aritenoidin geriye doğru gitmesini sağlar ve vokal kordu uzatarak gerer. Pars recta olarak adlandırılan ikinci kısım, krikoid arkı lateral kısımdan tiroid kıkırdağın alt kenarının posterioruna doğru uzanarak, superior ve laterale yönelir. 44 Posterior krikoaritenoid kas Krikoid kıkırdağın laminasının bütün arka yüzeyine tutunarak başlar, yukarı ve laterale yönelen lifleri, aritenoid kıkırdağın muskuler kısmna tutunmak üzere bir araya gelir. Üst lifler horizontal, orta lifler oblik ve alt lifler vertikaldir. Kasılmayla aritenoid kıkırdaklar laterale döndürülerek, vokal kordlarn abdüksiyonunu sağlar. 27 Lateral krikoaritenoid kas Posterior krikoaritenoidin ana antagonistidir. Krikoid arkusunun dış yüzü ve üst kenarından ve konus elastikustan başlayıp yukarı arkaya ilerleyerek aritenoidin muskuler çıkıntısının ön yüzüne yapışır. Kontraksiyonu ile muskuler çıkntı ön ve laterale çekilir. Böylece kord ortaya yaklaşır. 27 İnteraritenoid kas İntrinsik kasler içinde tek olarak bulunan tek kastır. Her iki aritenoid kıkırdağın posterior yüzeyi arasnda olup transvers ve oblik lifleri vardr. Oblik parça larenks aditusunu daraltırken, transvers parça rima glottis daraltmaya yardım eder. Aynı zamanda kord vokallere adduksiyon yaptırır. Bu kas rekürren larengeal sinirle bilateral olarak innerve edilir. Aynı zamanda, superior larengeal sinirden de motor dallar alır. 27 19
Tiroaritenoid kas Tiroid kıkırdak ve konus elastikusun iç yüzeyinden çıkarlar ve arkaya dışa ve biraz yukarı doğru ilerleyerek iki parçaya ayrılırlar. 1. M. vocalis veya thyroarytenoideus internus: Konus elastikusun serbest kenarına ve vokal çıkıntının lateraline yapışır. 2. M. thyroaritenoideus externus: Vokal çıkıntı ile krikoaritenoid kas arasına yapışır. İç liflerin dışında olarak, ventrikülün dış duvarı boyunca uzanarak aritenoide yapışır. Bu kasın bazı lifleri yukarı doğru ilerleyerek ariepiglottik plikaya ilerler ve epiglotun yan kenarna yapışırlar. Bu lifler tiroepiglottik kas adını alırlar. Tiroaritenoid kas, aritenoidi ileri çekip mediale döndürür. Krikotiroid ve posterior krikoaritenoid kasın antagonistidir. Ventriküler bandları da transvers aritenoid ile birlikte birbirine yaklaştırarak sfinkter görevi sağlar. Bu kas vokal kordlara adduksiyon yaptırır. Vokal kordun serbest kenarının gerilimi ve kalınlığını değiştirir. Bu glottik sfinkter aritenoidi ileri çekerek vokal ligamenti gerip vokal kord kalınlığını arttırır. Fonasyon için en önemli kasdır. 27 Larenksin intrensek kasları fonksiyonel olarak şöyle sınıflandırılır; A. Adduktor kas M. Cricoarytenoideus posterior ( N. Laryngeus recurrens) B. Abduktor kaslar M. Cricoarytenoideus lateralis (N. Laryngeus recurrens) M. İnterarytenoideusun transvers parçası (N. Laryngeus recurrens) M. Thyroarytenoideus (N. Laryngeus recurrens) C. Tensor kaslar M. Cricothyroideus (N. Laryngeus superiorun ekstrensek dalı) M. Thyroarytenoideus (N. Laryngeus recurrens) D. Konstriktör kaslar M. İnterarytenoideusun oblik parçası (N. Laryngeus recurrens ) M. Aryepiglotticus (N. Laryngeus recurrens) 20
Şekil 5-6: Larenks kaslarının ön-yan ve arka-yandan görünümü 41 LARENKSİN POTANSİYEL BOŞLUKLARI Reinke Boşluğu Vokal kord mukozasının altında bulunan, fibröz yapılardan zayıf subepitelyal konnektif doku tabakasıdır. Kordun serbest kenarından 2 mm uzaklıktadır. Preepiglottik Boşluk Bu boşluğun sınırlarını; yukarıda vallekula mukozası ve hiyoepiglottik ligament, arkada epiglot ve tiroepiglottik ligament, önde tirohiyoid membran ve tiroid laminanın iç yüzü oluşturur. Yanlarda paraglottik mesafeyle ilişkidedir. Bu alandaki tümörler, supraglottik ve paraglottik mesafeye yayılmaya meyillidir. Paraglottik Boşluk Ventrikül lateralindeki boşluktur. Dışta tiroid laminalar, inferomedialde konus elastikus, medialde larengeal ventrikül, süperomedialde ise kuadrangüler membran ile sınırlıdr. Bu boşluk önde, preepiglottik boşluk ile bağlantı kurar. Paraglottik boşluğun arka duvarı sinüs piriformis mukozası ile kaplıdır. 23 (Şekil 7) 21
Şekil 7: Larenks boşlukları ve bölümleri 16 LARENKSİN İNTERNAL ANATOMİSİ Larenks iki müköz membranla (yalancı ve gerçek vokal kordlarla) üç kompartmana ayrılır. Vestibül, ventrikül ve subglottik boşluklar. Vestibül Anteriorda epiglot posterior yüzü, posteriorda aritenoid kıkırdaklar arasındaki internal ve lateralde ariepiglottik foldların iç yüzü ve yalancı kordların üst sınırı tarafından sınırlanır. Ventrikül (Sinüs Morgagni) Yalancı ve gerçek vokal kordlar arasındaki çıkmazdır. Ventrikülün anterior bitiminde larengeal sakkül olarak bilinen divertikulum bulunur. Hilton sakkülü mukus glandlarla örtülüdür, bu da vokal kordların ıslaklığını ve kayganlığını sağlar. Subglottik Boşluk (İnfraglottik Kavite) Glottisten krikoid kıkırdağın inferioruna doğru uzanır. Lateralde sınırı konus elastikusla ve krikoid kıkırdak duvarıyla sınırlandırılmıştır. 22
Rima Glottis Gerçek vokal kordların serbest kenarları arasındaki boşluktur. Vokal kordlar respirasyon sırasında abduksiyondayken triangüler şekildedir. Fonasyonda ise yarık haline geçer. Posterior glottik açıklık yetişkinlerde 18-19 mm, yenidoğanlarda ise 4 mm dir. Total glottik açıklık yenidoğanlarda 14 mm dir. Yalancı Kordlar (Ventriküler Bantlar) Larengeal kavitede her iki horizontal foldun üst sınırıdır. Tiroid kıkırdak açısından anteroposterior olarak aritenoid kıkırdağa uzanır. Primitif kasılma fonksiyonuna sahiptir. 59 Gerçek Kordlar (Vokal Kordlar) Vokal kord aritenoidin vokal prosesi ile ön komissür arasındaki yapı olarak kabul edilir. Vokal kıvrımlar ve rima glottis adı verilen, kıvrımlar arasındaki boşluk glottisi oluşturur. Glottis, vokal çıkıntıların uçlarından geçen horizontal çizgi ile belirlenir. Bu hayali çizgi glottisi intermembranöz ve interkartilajinöz bölümlere ayırır. Bu bölümlerin ön arka uzunlukları oranları 3:2 şeklinde intermembranöz kısım lehine iken, yüzey alanlarında 2:3 şeklindedir. İnterkartilajinöz parça daha geniştir. Bazıları bu alana rimanın respiratuar bölümü derler. Vokal kıvrımların membranöz ya da vibratuar kısımları 3 adet belirgin yapısal tabakaya sahiptir: Yüzeyden derine doğru sırasıyla epitel, lamina propria, vokalis kası. Bu tabakalar gövde örtü konseptine göre bölümlenebilir. Yüzey döşemesi örtücü epitel ve lamina proprianın jelatinöz tabakalarından oluşur. Gövde ise vokalis kasından ibarettir. Bunların arasında lamina proprianın intermediate (elastik) ve derin (kollajenöz) tabakalarından oluşan bir geçiş bölgesi mevcuttur. Bu konsepte göre vokal kıvrımlar yüzeyden gövdeye doğru giderek artan sertliğe sahip çok tabakalı bir vibratör olurlar. Dolayısıyla yüzey örtüsü vokal kıvrımların vibratuar aktivitesinin çoğundan sorumludur. Vokal kıvrımların ön ve orta uçlarında sırasıyla birer anterior ve posterior makula flava mevcuttur. Temelde lamina proprianın elastik tabakasının kalınlaşmasından ibarettir. Bunların vokal kıvrım uç bölümlerinin vibratuar hasardan koruyan yastıklar şeklinde fonksiyon gördükleri düşünülmektedir. Benzer gövde örtü konseptini daha homojenöz yapıdaki lamina propria nedeni ile çocuk larenksine uyarlamak mümkün değildir. Ergenliğin sonuna kadar laminanın erişkin formuna matürasyonu tamamlanamaz. 44 23
Piriform Sinüs Piriform sinüs, medialde ariepiglottik kıvrım, aritenoid ve krikoid üst kısmı ile lateralde ise tirohiyoid membran ve tiroid lamina iç yüzeyi ile oluşan bir oluktur. Superiorda lateral glossoepiglottik kıvrımdan başlar. İnferiorda sinüs apeksi krikoid üst kenar seviyesinde özofagus girişi ile iştiraklenir. 59 LARENKSİN BÖLÜMLERİ 1. Supraglottis: Epiglot tipinden ventrikül tabanında respiratuar ve skuamöz epitelin birleşme yerine kadar uzanır. Pratik olarak inferiror sınır ventrikülün tabanının ve lateral duvarının birleşme yeridir. 2. Glottis: Anterior komissür, gerçek vokal kord ve posterior komissür ile sınırlıdır. Vokal kordlar posterior sınırda karşılaşmazlar. Gerçek posterior sınır, aritenoid kıkırdaklar ve krikoid laminanın superior sınırıdır. 3. Subglottis: Skuamöz ve respiratuar epitelin gerçek vokal kordların birleşim yerinden, krikoid kıkırdak alt sınırına uzanır. Üst sınırı gerçek vokal kordların serbest kenarının 5 mm aşağısı olarak kabul edilir. 59 LARENKSİN DAMARLANMASI Arteryel Dolaşım Larenksin arteryel beslenmesi superior ve inferior larengeal arterlerden oluşur. Superior tiroid arterin dalı olan superior larengeal arter, larenkse girmeden önce infrahiyoid ve krikotiroid olmak üzere iki dala ayrılır. Superior larengeal arter karotisten ayrıldıktan sonra tirohiyoid membranın arka bölümünü superior larengeal sinirle beraber horizontal olarak çaprazlar. Arter tirohiyoid membranı delerek, lateral duvarın ve piriform sinüsün tabanında submukozal olarak aşağı ilerleyerek, larenks mukoza ve kaslarına dağılır. Süperior tiroid arter ayrıca tiroid kartilaj altında horizontal olarak seyreden krikotiroid dalı verir. İnferior larengeal arter, inferior tiroid arterin bir dalıdır. Bu arter subklavian arterin tiroservikal trunkusunun dalıdır. Arter, tiroid lobu alt kenar hizasında önde rekürren sinir, arkada inf. tiroid arterin terminal dalları arasındadır. İnferior tiroid arter, inferior larengeal sinirle birlikte krikotiroid eklemin gerisinde, inferior konstrüktör kasın alt kenarının posteriorundaki Killian-Jamieson bölgesindeki aralıktan larenkse girer. 27 24
Venöz Dolaşım Larenksin venöz damarları superior ve inferior larengeal venlerdir. Arterlere paralel seyrederler. Superior ve inferior tiroid venlere açılırlar. Bunlar da intenal juguler vene boşalırlar. 27 Lenfatik Dolaşım Larenkste lenfatik kanallar yüzeyel (intramukozal) ve derin (submukozal) olarak seyrederler ve bölgelere göre farklılıklar gösterirler. Supraglottik bölgede: Epiglotun serbest kenarları, bant ventriküller ve ventrikül seviyesinde lenfatik ağ çok zengin olup sinüs piriformisden gelenlerle birleşir. Bu bölgedeki lenfatikler, bir taraftan diğer tarafa serbestçe geçerek, üst ve orta juguler lenf nodlarına drene olur. Glottik bölgede: Vokal kordların membranöz parçası lenfatik ağ yönünden fakirdir. Maligniteler ancak Reinke aralığına invaze olduklarında lenfatik sisteme girmiş olurlar. Ön kommisür bölgesine uzanan malignitelerde lenfatik yayılım şansı artar. Subglottik bölgede: İki çeşit drenaj yolu vardır. Bunlardan bir tanesi, krikotiroid membrandan geçerek trakea önünde prelarengeal (Delphian lenf nodu) pretrakeal ve oradan da orta derin juguler nodlara gider. Diğeri ise, inferior tiroid arter yakınındaki lenf noduna geçerek paratrakeal, trakeoözofageal nodlara gider. 27 LARENKSİN İNNERVASYONU Larenks motor ve sensitif uyarımının tamamını N. vagustan alır. N. vagus, superior laringeal ve inferior laringeal sinirler olmak üzere larenkse dallar gönderir. N. Laryngeus superiorun internal ve eksternal dalı mevcuttur. İnternal dal daha kalın olup duysal lifleri içerir. Tirohiyoid membrandan geçip larenksin supraglottik bölgesinin duyusal uyarımını sağlar. Bu sinirin eksternal dalı ise daha ince olup motor lifler içerir. M. Cricothyroideus un motor uyarımını sağlar ve yaralanması durumunda vokal kordların gerginliği azaldığı için ses kısıklığı oluşur. N. Laryngeus inferior (Nervus recurrens) n. vagustan ayrıldıktan sonra solda arkus aortayı, sağda ise subklavian arteri geçerek yukarı doğru ilerler. Krikotiroid eklemin hemen arkasından larenkse girer. Anterior ve posterior dalı vardır. Anterior dal motor lifler içerirken posterior dal duysal lifler içerir. Larenksin kord vokal altında kalan kısmının duyusal uyarımını ve m. cricothyroideus dışında kalan internal larenks kaslarının motor uyarımını sağlar. N. Laryngeus inferorun posterior dalı ile n. laryngeus superiorun internal dalının dorsal 25
dalcıkları, interaritenoid ve posterior aritenoid kaslarının dorsal yüzeyinde lokalize Galen anastomozu nu meydana getirirler. 59 LARENKSİN FONKSİYONLARI 1) Sfinkter (Koruma) görevi: Yutma sırasında larenksin kapanması larenks fizyolojisinin en önemli görevi olup sıvı ve katı gıdaların girişinde akciğerleri korur. Larenksin kapanması, rima glottisin kapanması, larenks vestibülinin kapanması ve epiglotun larenks lümenine doğru eğilmesi olmak üzere üç adımda gerçekleşir. Glottisin sfinkter görevi larenksin esas ve primitif fonksiyonudur. Yutma sırasında glottis refleks olarak kapanır. Lokal etkiler ve larenksin kimyasal sitümulasyonu ile solunum ve kardiyovaküler sistemde değişiklikler oluşur. Bu değişiklikler apne, bradikardi, hipertansiyon, bronkokonstriksiyon, öksürük ve periferik vasküler direnç değişiklikleridir. Genetik olarak larenks, yutma esnasında pulmoner sistemi koruyucu bir sfinkter olarak gelişmiştir. Aşağı solunum yollarının korunması larenksin ana görevidir. Bu nedenle larenks sabit ve dominant glottik kapanma reflekslerine sahiptir. Kapanma refleksi, süperior larengeal sinirin sitümulasyonuna cevap olarak tiroaritenoid kasın aniden kapanmasıdır. Larenksteki sfinkter fonksiyonu larenksteki üç bölgenin koruyucu adduksiyonu sonucu olur. Bunlar yukarıdan aşağıya doğru epiglot-ariepiglottik plikalar, ventriküler bantlar ve vokal kordlardır. Larenksin sfinkter görevinin başlaması için iki taraflı süperior larengeal sinirin stimilasyonu gerekir. 2) Solunum fonksiyonu: Larenks solunum yolunun bir parçası olarak görev yapar. Solunum medulladaki merkez ile düzenlenir. Epiglot hayvanlarda daha uzun olup havanın yönlenmesine yardım eder. Ayrıca hayvanda koku duyusunda da rol oynar. 3) Fonasyon: Larenkste sesin meydana gelmesinde çeşitli komponentler rol oynar. Bunlar havanın basıncı, vokal kordların gerilmesi, rima glottisin şekli, solunum yollarının durumu ve genişliğidir. Bu olaya fiziksel etkenler de katılır. Özellikle sinir sisteminin etkisi ile kaslarda uzama ve kısalma meydana gelir. Ses oluşunda işitmenin de önemli rolü vardır. 4) Yutma fonksiyonu: Yutma esnasında kasların sfinkter etkisi ile larenks girişi kapanır. Epiglotun kenarından lokmanın özofagusa kayması sağlanır. Ayrıca yutma sırasında larenksin yükselmesi lokmanın özofagusa girişine yardım eder. 5) Öksürük ve Eksploratif fonksiyonu: İntratorasik basıncın artmasına bağlı olarak bronş ve trakea sekresyonu dışarı atılır. Derin inspiryumla glottis kapanır. Ekspiryum kasları kasılarak intrapulmoner basınç artar. Glottis aniden açılarak hızla çıkan hava aşağı solunum yollarındaki sekresyonu veya yabancı partikülü dışarı atar. 26
6) Emosyonel fonksiyonu: Larenks kişinin psikolojik durumun göre heyecan, üzüntü, ağlama ve esnemede ses değişiklikleri meydana getirir. 7) Dolaşıma yardımcı fonksiyonu: Trakeobronşial sistemde ve akciğer parankimindeki basınç değişikliklerinin etkisi ile kan dolaşımında pompa gibi etki yapar. 8) Fiksatif fonksiyonu: Rima glottisin kapanması ile toraks içine hava kapatılır. Volanter olarak yapılan bu işlem ağır kaldırma, ıkınma ve zorlama hareketine yardım eder. 27 SIÇAN LARENKSİ ANATOMİSİ Larenks kıkırdakları, inspirasyon esnasında kollapsı önler ve larenksin şeklini korur. Altı adet kıkırdaktan oluşmuştur. 1. Epiglot: Triangüler şeklindedir. 2. Tiroid kıkırdak: Larenksin en büyük kıkırdağıdır. Lateral ve ventral duvarları vardır. Lateral yüzdeki arka boynuzlar krikoid kıkırdak ile eklem yapar. Ön boynuzlar hipofarenksi destekler. 3. Krikoid kıkırdak: Lateral ve ventral yüzü dar, arka kısmı geniş halka şeklinde bir kıkırdaktır. Sıklıkla Mühür Yüzüğü şeklinde adlandırılır. 4. Aritenoid kıkırdaklar: Çift olup, vokal kordu destekleyen V şeklinde kıkırdaklardır. 5. Kuneiform kıkırdaklar: Vokal kordun önünde, ariepiglottik plikanın arkasında bir çift küçük kıkırdaktır. 6. U şeklinde kartilaj: Aritenoid kıkırdakların düzeyinde, larengeal lümenin ön duvarında bir ventral poş vardır. U şeklindeki kıkırdak bu poşun girişinde bulunur. Larengeal lümen 3 bölgeye ayrılır: Farenkse açılan vestibül bölümü, glottis ve infraglottis. Vokal kordlar, önde ventral poşun kaudal bölgesinde, aritenoid kıkırdağın vokal proçesinden tiroid kıkırdak orta hattına uzanım gösterir. Aritenoid kıkırdağın musküler proçesi, krikoid kıkırdağın önü ile eklem yapar. 50 SIÇAN LARENKSİ HİSTOLOJİSİ Larenksin ışık mikroskobi ile incelenmesinde 5 tip epitel görülür. Bunlar; çok katlı skuamöz, skuamoid, yalancı çok katlı solunum ve yalancı çok katlı kübik epitelin 2 formudur. Bu epitel tiplerinin dağılımı karmaşıktır. Epiglottun büyük çoğunluğunda, aritenoid seviyesinin üzerinde, lateral ventriküllerin içinde ve dorsal bölgede çok katlı skuamöz epitel mevcuttur. Özellikle epiglotun üstünde olmak üzere ara ara tat tomurcukları da bulunur. Dorsal bölgede de keratinize küçük alanlar vardır. Vokal kordlar yaklaşık 2 hücre tabakası kalınlığında ince bir skuamöz epitel ile kaplıdır. 27