DOĞUMSAL BÖBREK HASTALIKLARI

DOĞUMSAL BÖBREK HASTALIKLARI Doğumsal anomaliler içinde üriner sistem anomalileri sıktır. Bu anomalilerin birçoğunda neden bilinmez ve embriyonun morfogenezi sırasında etkili olan intrensek bir nedenle ilişkili oldukları düşünülür (primer malformasyonlar). Üriner sistemin primer malformasyonları izole (renal agenezi, hipospadias, mesane ekstrofisi, vb) ya da başka sistemlerin malformasyonları ile birlikte (akrorenal, serebrorenal anomaliler, vb) olabilir. Sekonder renal malformasyonlar ise bilinen ekstrensek bir nedene bağlı olarak ortaya çıkan anomalilerdir. Fetal alkol sendromu, diyabetik embriyopati, talidomid embriyopatisi gibi durumlarda diğer sistemlerde bozukluklarla birlikte renal patoloji de gelişir. Trizomi 13, trizomi 18, trizomi 21 sendromlarında renal patoloji sıktır. Genetik geçişli ya da genetik geçişi bilinmeyen birçok sendromda da (Alagille sendromu, tırnak-patella sendromu, Rubinstein-Taybi sendromu, Williams sendromu, Zellweger sendromu, tüberöz skleroz, Ehlers-Danlos sendromu, vb) renal patoloji görülür. Çeşitli nedenlerle oluşan renal patolojilerin bir bölümü böbrek fonksiyonlarını etkilemez. Bir bölümü ise üriner sistemde anatomik ya da fonksiyonel bozukluklara yol açarak böbrek fonksiyonlarını etkilerler. Üriner sistemde obstrüksiyon olması, böbrek fonksiyonlarını çok kısa sürede bozar. Renal displazide olduğu gibi obstrüksiyonun tam olması durumunda böbrek tam atrofiye uğrayabilir. Tam olmayan obstrüksiyonlarda erken tanı ve cerrahi düzeltme ile böbrek fonksiyonları korunabilir. Üreteropelvik kavşak (UPK) darlığı: Üreter ve böbrek pelvisi birleşme yerinde darlık çocuklarda üst üriner sistemin en sık görülen obstrüksiyon bölgesidir. Darlık intrensektir ya da eksternal bası ile oluşur. Antenatal ultrasonografinin yaygın olarak kullanılması ile tanısı in anne karnında yapılabilmektedir. Bazı vakalar neonatal dönemde abdominal kitlenin palpe edilmesi ile saptanabilir. Bilateral ağır UPK darlıkları, yenidoğan döneminde böbrek yetersizliği tablosu ile ortaya çıkabilir. Üreterovezikal darlık: Üreterovezikal kavşaktaki darlık, üreter dilatasyonuna (megaureter) neden olur. Megaureter terimi patogeneze ilişkin yorum yapmadan üreter dilatasyonunu belirtir. Üreterovezikal darlıkta oluşan megaureter, obstrüktif tiptedir. Bunun dışında megaureterin reflü ile ya da obstrüksiyon ve reflünün birlikte olduğu tipleri de vardır. Üreterovezikal darlık erkek çocuklarda ve sol üreterde daha sıktır. Obstrüksiyon, taş oluşmasına ve hematüriye neden olabilir. Daralan segmentin çıkarılması ve üreterin mesaneye reimplantasyonu ile cerrahi düzeltme yapılır. Posterior üretral valv (PUV): PUV erkek çocuklarda en sık ve en ciddi obstrüksiyon tipini oluşturur. Tipik valv üretrayı kapatan bir mukoza kıvrımıdır. Valv nedeni ile idrar akımı zorlaşır ve mesane duvarı hipertrofisi ve trabekülasyonu oluşur. Mesane basıncı artışı ile vezikoüreteral reflü gelişir, üreterler dilate ve kıvrımlı şekil alır. Obstrüksiyon in utero başladığı için ağır renal displazi olur. Renal displazi nedeniyle böbrek fonksiyonları erken dönemde bozulursa böbrek yetersizliği, oligohidramniyos, pulmoner hipoplazi ve pnömotoraks görülebilir. Antenatal dönemde ultrasonografi ile tanı koyulur. Bazı vakalar neonatal dönemde idrar retansiyonu, damla damla idrar yapma yakınması ile hastaneye başvururlar. Tedavide valvin kesilmesi (ablasyonu) gereklidir. Bu düzeltme yapılana kadar mesanenin sonda ile boşalması gerekir. Üreter valvı, üreter polipi, retrokaval üreter, üreterosel, üretra polipi, anterior üretral valv diğer obstrüktif üropati nedenleridir. Abdominal kasların yokluğu, ürolojik anomali ve kriptorşidinin birlikte görüldüğü tablo prune-belly sendromu (Eagle-Barrett sendromu, üçlü sendrom) olarak adlandırılan, çok nadir bir sendromdur. Dilate üriner sistem nedeniyle böbrek fonksiyonları bozulmuştur. BÖBREĞİN KALITSAL HASTALIKLARI Üriner sistemin kalıtsal hastalıkları için çeşitli sınıflamalar yapılmıştır (Tablo 1). Son yıllarda kalıtsal böbrek hastalıklarının genetik geçişi ile ilgili bilgilerde büyük bir artış olmuştur. Moleküler genetik dalının yardımı ile birçok hastalığın geni klonlanmış ve hastalığa yol açan anormal proteinler belirlenmiştir. Bu çalışmalar, birçok kalıtsal böbrek hastalığının intrauterin dönemde tanınmasına olanak sağlamaktadır (Tablo 2). Kistik böbrek hastalıkları

Birçok hastalık, böbrekte kist ile birliktedir. Bu nedenle ayırıcı tanı dikkatle yapılmalıdır (Tablo 3). Polikistik böbrek Böbreğin polikistik hastalığının, otozomal resesif geçişli infantil tip ve otozomal dominant geçişli erişkin tip olmak üzere iki formu vardır. Genetik geçiş dışında iki hastalık klinik, radyolojik ve morfolojik olarak farklıdır. Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığının perinatal, neonatal, infantil ve jüvenil olmak üzere farklı formaları vardır. Perinatal formada, böbrekler çok büyük olabilir. Vakaların çoğu ilk günlerde akciğer ya da böbrek yetersizliğinden kaybedilir. Neonatal ve infantil formalar, daha ilerki yaşlarda böbrek yetersizliğine neden olurlar. Bu hastalarda hipertansiyon, hematüri, idrar konsantrasyon kusuru görülebilir. Jüvenil form, erişkin yaşlara kadar yaşar ve konjenital hepatik fibroz ile birliktedir. Bu hastalarda, histopatolojik olarak, medüller toplayıcı kanallarda genişleme vardır. Tanı klinik özellikler ve radyolojik inceleme ile konulur. Ultrasonografi tanıda yararlı bilgiler verir. Bazı olgularda İVP, BT ve renal biyopsi gerekli olabilir. Hastalığın 6. kromozomda olduğu ve tek gen hastalığı olduğu ortaya konulmuştur. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, erişkin yaşta ortaya çıkan bilateral, difüz büyük böbrek kistlerinin görüldüğü bir hastalıktır. Çocukluk çağında ortaya çıkabilir. Çok ender olarak yenidoğan döneminde de görülebilir. Genetik çalışmalar iki farklı tipin olduğunu, daha sık görülen anormal genin 16. kromozom üzerinde, daha selim seyirli olan hastalık geninin ise 4. kromozomda olduğunu göstermiştir. Tanı aile öyküsü, klinik ve radyolojik inceleme ile konulur. Tedavi semptomatiktir. Büyük kistler ağrıya neden olursa aspire edilirler. Kistik displazi Renal displazi, metanefrik gelişim sırasında nefron ve toplayıcı kanallarda yapısal kusur oluşması sonucu ortaya çıkar. Renal displazi değişik derecede yapı ve fonksiyon bozukluğu gösterir ve geniş bir spektrum oluşturur. Displazik böbrekler solid ya da kistik, normalden küçük ya da büyük boyutta, böbrek biçiminde ya da deforme olabilir. Displazik böbreklerin fonksiyonları da yapısal bozukluğun derecesine göre büyük farklılıklar gösterebilir. Mültikistik displazide ureter atreziktir. Böbrekte fonksiyon görülmez. Tek taraflı büyük böbrek ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Obstrüktif renal displazi, alt idrar yolları obstrüksiyonu ile birlikte görülür. Periferik kortekste kistler vardır. Kistik renal displazi birçok sendroma (Jeune sendromu, Zellweger sendromu, vb) eşlik edebilir. Renal kistler ile seyreden mültipl malformasyon sendromları Meckel-Dieker sendromu, polidaktili, oksipital ensefalosel ve kistik böbrek triadından oluşur. Zellweger sendromunda (serebro-hepato-renal sendrom) tipik yüz görünümü, hipotoni, fokal kortikal glomerüler ve tübüler kistler, kistik displazi vardır. Jeune sendromu (asfiksi yapan torasik distrofi) dar toraks, kısa ekstremiteler, tubulointerstisyel nefropati ya da kistik dispazi ile belirlenir. Bardet-Biedl sendromunda retinitis pigmentoza, obesite, mental retardasyon, polidaktili ile birlikte renal hipoplazi, tübülointerstisyel nefropati, mikrokistler vardır. Ivemark sendromunda renal kistik displazi, biliyer disgenezi ve pankreas kisti ile birliktedir. Çeşitli kromozom anomalileri ve bazı fakomatozlar (von Hippel-Lindau hastalığı, tüberoz skleroz) böbrekte kistler ile birlikte görülebilir. Kortikal kistik hastalıklar Histopatolojik olarak, glomerül çapında iki misli artış, 0.1 mm üzerindeki çapta kistlerin bulunması ya da mikroskopik olarak Bowman boşluğunun 2-3 misli genişlemesi durumunda glomerülokistik böbrek hastalığından söz edilir. Glomerülokistik böbrekler sendromlarla birlikte olmayan glomerülokistik böbrek hastalıkları, sendromlarla (tüberoz skleroz, orofasiodigital sendrom Tip 1, brakimezomelia-renal sendrom, kısa kosta-polidaktili sendromu, Jeune sendromu, Zellweger sendromu, ailevi jüvenil nefronoftizi, vb) birlikte görülen glomerülokistik böbrek hastalıkları ve displazik böbreklerdeki glomerüler kistleri olmak üzere üç gruptur. Medüller kistik hastalık / jüvenil nefronoftizi Jüvenil nefronoftizi çocukluk yaşında, medüller kistik hastalık erişkinde görülür. Her iki hastalık kronik interstisyel nefritin kalıtsal tipleridir ve aynı hastalığın değişik formaları oldukları düşünülmektedir. Jüvenil nefronoftizi 2-5 yaşlarında poliüri, polidipsi, anemi, büyüme geriliği ile belirir. Ergenlik yaşlarında kronik

böbrek yetersizliği gelişir. Çok ender olarak yenidoğan ve sütçocukluğu döneminde bulgular ortaya çıkabilir. Medüller sünger böbrek, Cacchi ve Ricci hastalığı, kanaliküler prekalisiyel tübüler ektazi adlarını da alır. Medüller toplayıcı kanallarda ektazi vardır. Taş ve enfeksiyona yol açabilir. Ultrasonografide medüller nefrokalsinoz belirlenir. İVP de dilate kanalların kontrast madde ile dolması tanı koydurucudur. Böbrek fonksiyonları genellikle normal kalır. Yenidoğanlarda büyük böbrek ve medüller nefrokalsinoz vakalarından ayırt edilmelidir. İzole kistler Tek kistler:yenidoğan döneminde ender olmakla birlikte görülebilir. Mültiloküler kistler: Mültiloküler kistik nefroma ile karışabilir. Edinsel kistik hastalık Son dönem böbrek hastalarında (özellikle diyaliz tedavisinde) ortaya çıkar. Yenidoğanlarda kortikal ya da medüller nekroz sonrası edinsel kistler görülebilir. Displazik ve hipoplazik böbrek hastalıkları Tek veya çift taraflı hipoplazi, nefron sayısının azlığı ya da postnatal gelişimin yetersizliği nedeniyle böbreklerin küçük kalmasıdır. Böbreklerin şekilleri ve mikroskopik görünümleri normaldir. Parankimal kantitatif bir kusur söz konusudur. Böbrek parankiminin hiç olmamasına aplazi denir. Tek taraflı segmenter hipoplazi (Ask-Upmark böbreği) özel bir tablodur. Genellikle 10 yaş civarında malign hipertansiyona yol açar. Kızlarda daha sıktır. İVP nin nefrogram fazında segmenter çöküklüğün ve buna uygun kaliks bozukluğunun gösterilmesi tanı koydurucudur. Oligomeganefroni (oligonefronik hipoplazi), hipoplazinin en sık görülen şeklidir. Total nefron sayısında azalma, mevcut olanların volümlerinde artış vardır. Doğumu izleyen ilk haftalarda başlayan kusma, iştahsızlık, poliüri, polidipsi, büyüme geriliği ortaya çıkar. İlerki yıllarda böbrek yetersizliği tablosu oluşur. Renal displazide böbrek gelişiminde kalitatif bir defekte bağlı olarak böbrek yapısı bozulur (Bkz. kistik displazi). Displazi ve hipoplazi tipleri Tablo 4 de özetlenmiştir. Kalıtsal nefritler Kalıtsal nefritler, tekrarlayan hematüri ve ilerleyici böbrek yetersizliği ile karakterize heterojen bir grup hastalıktır. Glomerül tutulması ön plandadır. Genetik ve klinik yönden birbirlerine benzerlik göstermeyen bu grup içinde kalıtsal ilerleyici nefrit (Alport sendromu) ve değişik formaları ile tırnak-patella sendromu (osteoonikodizostozis) ve familyal yineleyen hematüri sendromu yer alır. Familyal yineleyen hematüri böbrek yetersizliğine yol açmamasına karşın, ayırıcı tanıda önem kazanır. Alport sendromu: Tekrarlayan hematüri atakları ve böbrek yetersizliğine gidiş yanında, böbrek dışı bulgular sıktır. Yüksek frekanslı işitme kusuru, keratokonus, katarakt gibi lens bozuklukları, miyopati, nistagmus gibi göz anomalilerine bağlı görme kusurları görülür. İşitme kusuru erken dönemde odiyometri ile saptanabilir. Ailenin diğer bireylerinde böbrek yetersizliği varlığı araştırılmalıdır. Belirtiler genellikle yenidoğan döneminden sonra ortaya çıkar. Klinik gidiş erkeklerde daha ağırdır. Genetik geçişe ve klinik özelliklere göre hastalığın altı tipi tanımlanmıştır. Erkek hastalarda genellikle 20-30 yaşlarında böbrek yetersizliği gelişir. Ailevi yineleyen hematüri: Tekrarlayan mikroskopik ya da makroskopik hematüri ataklarına karşın böbrek fonksiyonlarında bozulma görülmez. Sporadik ya da ailevi olabilir. Familyal olanlar genellikle otozomal dominant geçiş gösterirken, otozomal resesif kalıtım da gözlenebilir. Hematüri nedeni ile biyopsi yapılan ve ışık mikroskopisi bulgularının normal bulunduğu çocukların % 40 -ında elektron mikroskopi ile glomerüler bazal membranda fokal ya da difüz şekilde incelme saptanarak ince membran hastalığı adı altında bir grup tanımlanmıştır. İnce membran hastalığının Alport sendromunun bir tipinin heterozigot formu olduğu düşünülmektedir. Tırnak-patella sendromu: Hipoplastik patella, radius başı anomalisi, distrofik/hipoplastik tırnaklar ve iliak çıkıntı ile birlikte bazı vakalarda kalıtsal nefrit görülür. Böbrek hastalığı olan vakaların % 25 inde ilerleyici böbrek yetersizliği gelişir. Hastalık otozomal dominant geçiş gösterir. Proteinüri ve nefrotik sendroma yol açar.

TABLO VE ŞEKİLLER Tablo 1. Üriner sistemin kalıtsal hastalıkları KİSTİK BÖBREK HASTALIKLARI HİPOPLAZİK/DİSPLAZİK BÖBREK HASTALIKLARI Tek veya çift taraflı aplazi ya da hipoplazi Oligomeganefroni Renal displazi KALITSAL NEFRİTLER Herediter progresif nefrit (Alport sendromu) Familyal yineleyen hematüri Tırnak-patella sendromu (Herediter oniko-osteodisplazi) RENAL TÜBÜLER HASTALIKLAR DEPOLANMA İLE BİRLİKTE OLAN HASTALIKLAR Lizozomal hastalıklar Lipidozlar Glikosidaz eksikliği (Fabry hastalığı) Sulfataz eksikliği (Metakromatik lökodistrofi) Esteraz ve deasilaz eksikliği (Wolman hastalığı) Mukopolisakkaridozlar (Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio sendromları) Glikojenozlar (Pompe hastalığı) Glikoproteinozlar (Siyalidoz tip 1, tip 2) Diğer (Sistinoz, glutamil riboz-5 fosfat depo hastalığı) Peroksizomal hastalıklar Tek fonksiyon bozukluğu (Hiperoksalüri tip 1) Mültipl fonksiyon bozukluğu (Zellweger sendromu) Diğer Familyal lesitin-kolesterol asiltransferaz eksikliği ÜRİNER SİSTEM TAŞLARI İLE BİRLİKTE OLAN HASTALIKLAR Hiperoksalüri Tip 2 Ksantinüri Pürin metabolizması bozuklukları (Lesch-Nyhan sendromu) Familyal hiperparatiroidi eşliğinde nefropati Sistinüri Glisinüri DİĞER Kalıtsal intestinal malabsorpsiyon Orak hücreli anemi Kalıtsal amiloidoz (periyodik ateş ile) Primer familyal amiloidoz (polinöropati ile)

Tablo 2. Bilinen genetik bir defekte bağlı kalıtsal böbrek hastalıkları Hastalık Geçiş şekli Neden olan gen ya da protein Lokalizasyon Alagille sendromu OD JAG 1 insan homoloğu 20p11.2 Alport sendromu X e bağlı Kollajen; COL4A5 Xq22 OR,OD COL4A3 ve COL4A4 2q36-37 Amiloidoz Tip IV OD Apolipoprotein A1 11q23 Amiloidoz Tip V OD Gelsolin 9q34 Erişkin tip kistik hastalık OD PKD1 16p13,31-13.12 OD PKD2 4q21-23 İnfantil tip polikistik hastalık OR fibrocystin/polyductin 6p12 Bartter sendromu tip1 OR Na-K-2Cl transporter 15q15-21.1 tip2 OR ROMK K kanalı 11q24 tip3 OR Klor kanalı B mutasyonu 1p36 tip4 OR Barttin geni 1p31 Brakio-oto-renal sendrom OD EYA 1 8q13.3 2,8 dihidroksiadenin taşı OR Adenin-fosfo-ribozil-transferaz 16q24 Denys-Drash sendrom sporadik WT1 11p13 Distal renal tübüler asidoz OD SLC4A1 17q21- q22 OR ATP6VOA4 7q33-q34 OR ATP6B1 2cen-q13 Fabry hastalığı X e bağlı Alfa-galaktosidaz Xq22 Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi OD Kalsiyum reseptörü 3q13 Fin tipi konjenital nefrotik sendrom OR Nefrin 19q13.1 Steroide dirençli nefrotik sendrom OR podocin 1q25-31 FMF (familial mediterranean fever) OR Pirin ya da marenostrin 16p13.3-13.1 Glikojen depo hastalığı Tip 1 OR Glükoz-6-fosfataz 17q21 Herediter nefrolitiyazis (Dent hast.) X e bağlı Renal klor kanalı; CLCN5 Xp11.22 Hipofosfatemik rahitis X e bağlı PEX Xp22.1-22.2 LCAT eksikliği OR Lesitin kolesterol asiltransferaz 16q22.1 Lesch-Nyhan sendromu X e bağlı HPRT 1 Xq26-27.2 Liddle sendromu OR Epiteliyal Na kanalı (beta ya da gama) 16p12-13 Tırnak-patella sendromu OD 9p34 Nefrojenik diabetes insipidus X e bağlı Arginin vasopresin reseptörü Xq28 OR Aquaporin 2 12q13 Nefronoftizi tip 1 OR nephrocystin 1 2q13 tip 2 (infantil) OR inversin 9q31 tip 3 (erişkin) OR nephrocystin 3 3q22 tip 4 (Senior-Loken send.) OR nephrocystin 4 1p36 Nörofibromatoz Tip 1 OD Nörofibromin 17q11.2 Oküloserebrorenal (Lowe) sendromu X e bağlı İnositol polifosfat-5-fosfataz Xq26.1 Osteopetrosis ile renal tübüler asidoz OR Karbonik anhidraz II 8q22 Primer hiperoksalüri Tip 1 OR Epiteliyal Na kanalı (alfa ya da beta) 2q36-37 Tüberoz skleroz OD TSC-1 (hamartin) 9q34 OD TSC-2 (tuberin) 16p13.3 Tuberointerstisyel nefrit mitokondriyal Mitokondriyal DNA mütasyonu mitokondriyum von Hippel-Lindau hastalığı OD VHL 3p25-26 Wilms tümörü sporadik/od WT-1 11p13 Zellweger sendromu OR Peroksin gen ailesi 7q11.23 OD: Otozomal dominant, OR: Otozomal resesif

Tablo 3. Kistik böbrek hastalıkları Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı (infantil tip) Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (erişkin tip) Kistik displazi Mültikistik displazi Obstrüktif renal displazi Diğer hastalıklar ile birlikte kistik displazi Renal kistler ile birlikte olan mültipl malformasyonlar Sendromlar (Meckel, Zellweger, Jeune, Bardet Biedl, Ivemark sendromları) Kromozom anomalileri (9., 13., 18., 21. kromozomlar) Fakomatozlar (von Hippel-Lindau hastalığı, tüberoz skleroz) Kortikal kistik hastalıklar Glomerülokistik böbrek hastalığı (izole veya sendromlarla ilişkili) Kortikal mikrokistler ile birlikte difüz kronik tübülointerstitisyal nefrit Medüller kistik hastalık Medüller kistik hastalık/nefronoftizi kompleksi Medüller sünger böbrek (Cacchi ve Ricci hastalığı, kanaliküler kalisyal tübüler ektazi) İzole kistler Tek kistler Mültiloküler kistler Edinsel kistik hastalık Diğer edinsel nedenler (medüller nekroz, piyelojenik kistler, tüberküloz, tümör nekrozu) Tablo 4. Displazi ve hipoplazi sınıflaması I. Renal displazi II. Renal hipoplazi A. Multikistik displazik böbrek A.Basit hipoplazi B. Obstruktif renal hipoplazi 1.İzole C. Difüz kistik olmayan displazi 2. Sendromal (sendromal ) 3. Unipapiler D. Difüz kistik olmayan displazi 4. Segmental hipoplazi (Ask-Upmark böbreği) B. Karışık (hipoplazi ve displazik) C. Oligomeganefroni 1. İzole 2. Sendromal