Esra Arslan Ateş, Korkut Ulucan, Mesut Karahan, Kaan Yılancıoğlu, Hüseyin Ünübol, Ahmet İlter Güney, Muhsin Konuk, Nevzat Tarhan. Dr. Esra ARSLAN ATEŞ Marmara Üniversitesi Pendik EAH Tıbbi Genetik
Major Depresif Bozukluk (MDD) Dünyada maluliyete sebep olan en sık ikinci hastalık Amprik tedavi yaklaşımı İlaca yanıt Yan etki bireysel farklılıklar Türkpsikiyatri Derneği İlaç metabolizmasında bireysel farklılıklar
Psikotrop İlaç Metabolizmasında Görevli Enzimler Enzim CYP2D6 CYP2C19 CYP2C19 CYP1A2 CYP2C9 CYP3A CYP2B6 İlişkili İlaçlar Antidepresanlar (SSRI, SNRI, TCA) Antipsikotikler (Haloperidol, Risperidon..) Antidepresanlar (SSRI, TCA) Antiepileptikler (Diazepam, Fenitoin) Antidepresanlar (SSRI, TCA) Antipsikotikler (Klozapin, Olanzapin, Haloperidol) Antidepresanlar (TCA) Antipsikotikler (Haloperidol, Ketiyapin ) Antidepresanlar (Bupropion..vs)
Psikotrop İlaç Metabolizmasında Görevli Enzimler CYP2C19 CYP2C9 10q24 9 ekzon 52 alel* Klinik olarak kullanılan ilaçların %15 inin metabolizması 10q24 9 ekzon 67 alel* Klinik olarak kullanılan ilaçların %10-15 inin metabolizması *Human Cytochrome P450 (CYP) Allele Nomenclature Committee
Major depresyon tedavisi altındaki olgularda CYP2C19 ve CYP2C9 alel dağılımlarının belirlenmesi
CYP2C19 Genotiplemesi 64 MDD Olgu CYP2C9 Genotiplemesi 62 MDD Olgu Aydınlatılmış Onam DNA İzolasyonu QIAamp DNA Blood Mini Kit (QIAGEN Valencia, CA, USA) INFINITI PLUS Analyzer AS-PCR Hibridizasyon BioFilm Chip Tarama Ve Analiz
CYP2C19 CYP2C9 Olgu Sayısı 64 62 Yaş Aralığı 30-45 30-45 Cinsiyet Kadın 20 (% 31) 21 (%33) Erkek 44 (% 69) 41 (% 67)
Alel Sayı Sıklık % CYP2C19 *1 79 62 CYP2C19 *17 30 23.3 CYP2C19 *2 18 14 CYP2C19 *4 1 0.7 Toplam 128 100 CYP2C19 *1 =WT CYP2C19 *17 = Transkripsiyonñ CYP2C19 *2 = Splicing defekti Genotip Olg Sayısı Sıklık % CYP2C19 *1/ *1 22 34,3 CYP2C19 *1/ *17 25 39,0 CYP2C19 *17/ *17 1 %1.5 CYP2C9 *1/ *2 9 14,0 CYP2C19 *1/ *4 1 1.5 CYP2C19 *2/ *2 3 4.6 CYP2C19 *2/ *17 3 4.6 Toplam 64 100 CYP2C19 *4= Başlangıç kodonu kaybı
Alel Sayı Sıklık % CYP2C9 *1 98 79 CYP2C9 *2 16 13 CYP2C9 *3 10 8 Toplam 124 100 CYP2C9 *1 =WT CYP2C9 *2 = enzim aktivitesi ò CYP2C9 *3 = enzim aktivitesi ò Genotip Olgu Sayısı Sıklık % CYP2C9 *1/ *1 38 61 CYP2C9 *1/ *2 14 23 CYP2C9 *1/ *3 8 13 CYP2C9 *2/ *3 2 3 Toplam 62 100
Alel Sayı Sıklık % CYP2C19 *1 79 62 Aynacıoğlu ve ark 88 Asya (Payan ve ark) Sıklık % 65.3 CYP2C19 *17 30 23.3 CYP2C19 *2 18 14 CYP2C19 *4 1 0.7 Toplam 128 100 -- 12 -- 100 21.6 13.1-100
Genotip CYP2C19 Olgu Sayısı Oranı CYP2C19 *1/ *1 22 % 34,3 CYP2C19 *1/ *17 25 %39,0 CYP2C19 *17/ *17 1 %1.5 CYP2C9 *1/ *2 9 %14,0 CYP2C19 *1/ *4 1 %1.5 CYP2C19 *2/ *17 3 %4.6 CYP2C19 *2/ *2 3 %4.6 Toplam 64 %100 EM è % 34.3 (%35-50) UM è % 40.5 (5 30% ) IM è % 20.1 (5 30% ) PM è % 4.6 (% 2-15) EM: Extensive Met = Normal enzim aktivitesi UM: Ultrarapid Met.= Artmış enzim aktivitesi IM:Intermediate Met = Enzim aktivitesi azalmış PM: Poor Met.= Enzim aktivitesi azalmış/çok az
Alel Sayı Sıklık % CYP2C9 *1 98 79 CYP2C9 *2 16 13 CYP2C9 *3 10 8 Toplam 124 100 Sıklık % Aynacıoğlu ve ark 79.4 10.6 10 100 Sıklık % Asya 80-85 5-10 5-10 100
Genotip CYP2C9 Olgu Sayısı Sıklık % CYP2C9 *1/ *1 38 61 CYP2C9 *1/ *2 14 23 CYP2C9 *1/ *3 8 13 CYP2C9 *2/ *3 2 3 Toplam 62 100 Sıklık % Aynacıoğlu ve ark 61.72 18.04 IM è % 36 17.23 1.10 98.2
Bu çalışmada, MDD tanısı ile antidepresan tedavisi altındaki olgularda CYP2C19 CYP2C9 Alel ve genotip dağılımı Örneklem grubumuz spesifik bir tanıya sahip Türkiye populasyonunu yansıtıy0r demek güç Olgu sayısı yetersiz
Olgu sayısının arttırılması Olguların klinik takibi Tedaviye yanıt Yan etkiler Kontrol grubu eklenmesi Genel populasyon ile karşılaştırılması Türk populasyonundaki durumun değerlendirilmesi
http://www.cypalleles.ki.se/ https://www.pharmgkb.org https://cpmc.coriell.org https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk84114/ Mizzi ve ark. A European Spectrum of Pharmacogenomic Biomarkers: Implications for Clinical Pharmacogenomics. PLoS One. 2016; 11(9) Altar ve ark. Clinical Utility of Combinatorial Pharmacogenomics-Guided Antidepressant Therapy: Evidence from Three Clinical Studies. ol Neuropsychiatry 2015;1:145 155 Castelán-Martínez OD ve ark. Allele frequency distribution of CYP2C9 2 and CYP2C9 3 polymorphisms in six Mexican populations. Gene. 2013 Jul 10;523(2):167-72 Shao ve ark. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide in healthy Chinese Han volunteers. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2010) 35, 351 360 Vasilyev ve ark. Frequency distribution of polymorphisms of CYP2C19, CYP2C9, VKORC1 and SLCO1B1 genes in the Yakut population. Res Pharm Sci. 2016 May-Jun; 11(3): 259 264. Payan ve ark. Genotype and allele frequency of CYP2C19*17 in a healthy Iranian population. Med J Islam Repub Iran. 2015; 29: 269. Aynacıoğlu ve ark. Low frequency of defective alleles of cytochrome P450 enzymes 2C19 and 2D6 in the Turkish population. Clin Pharmacol Ther. 1999 Aug;66(2):185-92. Aynacıoğlu ve ark. Frequency of cytochrome P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and functional relevance for phenytoin. Br J Clin Pharmacol. 1999 Sep;48(3):409-15.