Ebetaxel 100 mg/16.6 ml IV İnfüzyon İçin Konsantre Solüsyon İçeren Flakon Formülü: (16.6 ml için) Paklitaksel Polioksil hint yağı Etanol 100 mg 8706.60 mg 6694.40 mg Farmakolojik Özellikleri: Farmakodinamik özellikleri: Paklitaksel anti-mikrotübül bir ajandır. Tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin oluģumunu destekler ve depolimerizasyonu engelleyerek mikrotübülleri stabilize eder. Bu stabilite, interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için mutlak gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik yeniden organizasyonunun engellenmesine neden olur. Ayrıca, paklitaksel hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül dizimleri veya demetlerinin ve mitoz sırasında mikrotübüllerin çoklu yıldızlarının oluģmasına neden olur. Paklitakselin farmakodinamik etki mekanizmasına dayanarak karsinojenik ve genotoksik bir ajan olduğu söylenebilir. Mutajenik olduğu hem in vitro hem in vivo memeli test sistemlerinde gösterilmiģtir. Farmakokinetik özellikleri: Ġntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonu bifazik bir düģüģ gösterir. Paklitakselin farmakokinetiği 135 ve 175 mg/m 2 dozlarda 3 saatlik ve 24 saatlik infüzyonu takiben belirlenmiģtir. Ortalama terminal yarı ömrü 3 ila 52.7 saat arasındadır ve ortalama vücut klerensi 11.6 ila 24.0 L/sa/m 2 aralığındadır; toplam vücut klerensinin, daha yüksek paklitaksel plazma konsantrasyonları ile azaldığı görülmektedir. Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi, 198 ila 688 L/m 2 aralığındadır, bu da ekstravasküler dağılımın ve/veya dokulara bağlanmanın yüksek olduğunu göstermektedir. 3 saat lik infüzyon ile artan dozlarda doğrusal olmayan bir farmakokinetik gösterir. 135 mg/ m 2 den 175 mg/ m 2 ye % 30 luk doz artıģı ile en yüksek serum konsantrasyonu (C max ) ve plazma eğri altı alan (EAA 0- ) değerlerinde sırası ile %75 ve % 81 artma görülmektedir. Sistemik paklitaksel uygulaması ile aynı hastaya ait değiģkenlik çok az olmuģtur. Paklitakselin birden fazla tedavi kürleri ile birikim gösterdiğine dair bir bulgu olmamıģtır. Ġn vitro çalıģmalar plazma proteinlerine %89-98 oranında bağlandığını göstermiģtir. Paklitakselin uzaklaģtırılması insanlarda tamamıyla aydınlatılmamıģtır. Ġdrarda bulunan kümülatif değiģmemiģ ilaç ortalama değerleri, verilen dozun %1.3 ila 12.6 sı arasındadır, bu da böbrek dıģı bir klerensi göstermektedir. Karaciğer metabolizasyonu ve safra klerensi, paklitakselin uzaklaģtırılmasında baģlıca mekanizma olabilir. En önemli metabolitleri hidroksilli metabolitleridir. Paklitaksel baģlıca sitokrom P450 enzimleriyle, 6- alfa-hidroksipaklitaksel, 3-p-hidroksipaklitaksel ve 6-3-p-dihidroksipaklitaksele metabolize olmaktadır. Bu hidroksilli metabolitlerinin oluģumu sırasıyla CYP2C8, 3A4 ve hem 2C8 hem de 3A4 tarafından katalizlenmektedir. Üç saatlik infüzyonu takiben paklitakselin atılımı üzerine böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğunun etkisi detaylı olarak incelenmemiģtir. Üç saatlik 135 mg/m 2 paklitaksel infüzyonu almıģ olan bir hemodializ hastasından elde edilen farmakokinetik parametreler, diyaliz uygulanmayan hastalarda tanımlanan parametrelerle aynı aralıkta bulunmuģtur. 1
Endikasyonları: Over kanseri: ilerlemiģ vakalarda veya ön laparotomiden sonra rezidüel hastalığı (> 1 cm) olanlarda, sisplatin ile kombine olarak over kanserinin birinci sıra tedavisinde endikedir. Platin içeren standart tedavinin baģarısız olduğu metastatik over kanserinin ikinci sıra tedavisinde endikedir. Meme kanseri: Paclitaxel Ebewe, aksiller lenf nodu metastazı olan ve östrojen reseptörü negatif bulunan, opere edilmiģ (erken evre) meme kanserli hastalarda standart kombinasyon tedavisini takiben adjuvan amaçlı kullanımı uygundur. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri: Bir platin bileģiği ile kombine, potansiyel olarak küratif ameliyatın ve/veya radyasyon tedavisinin uygun olmadığı küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin ilk seçenek tedavisinde endikedir. AIDS e bağlı Kaposi Sarkoma nın ikinci seçenek tedavisinde endikedir. Kontrendikasyonları: Ġlacın içerdiği maddelerden birine, özellikle de etken maddeye aģırı duyarlılık BaĢlangıç nötrofil sayıları 1500 / mm 3 den az olan hastalar hamilelik ve emzirme dönemi Nisbi kontrendikasyonlar: azalmıģ karaciğer fonksiyonu (Child Pugh C), herpes zoster, varicella, ağır enfeksiyon hastalıkları, kemoterapi veya radyasyon sonrası kemik iliği supresyonu, aritmi ve kalp krizi sonrası. Uyarılar / Önlemler: Paklitaksel tedavisi kemoterapi alanında deneyimli bir doktorun kontrolünde yapılmalıdır. Önemli aģırı duyarlılık reaksiyonları olabileceğinden, gerekli destekleyici gereçler mevcut olmalıdır. Paklitaksel verilmeden önce, hastalar kortikosteroidler, antihistaminikler ve H 2 antagonistleri ile önceden tedavi edilmelidir. Yeterli ön tedavinin ardından paklitaksel alan hastaların % 2 sinden daha azında, tedavi gerektiren dispne ve hipotansiyon, anjiyo ödem ve yaygın ürtiker bulguları ile belirgin, önemli aģırı duyarlılık reaksiyonları görülmüģtür. Ciddi aģırı duyarlılık reaksiyonlarının olması halinde paklitaksel infüzyonu derhal kesilmeli, semptomatik tedaviye baģlanmalı ve ilaç hastaya tekrar verilmemelidir. Kemik iliği supresyonu, (öncelikle nötropeni) doz-kısıtlayıcı bir toksisitedir. Paklitaksel tedavisi sırasında kan sayımı sık sık kontrol edilmelidir. Hastaların, nötrofil sayıları 1500 /mm 3 ün ve trombosit sayıları 100.000/m 3 e ulasmadan tekrar paklitaksel verilmemelidir. Nadiren ciddi kardiyak iletim anomalileri bildirilmiģtir. Eğer paklitaksel tedavisi sırasında ciddi kardiyak iletim anomalileri geliģirse, gerekli tedavi uygulanmalı ve paklitaksel ile sonraki tedavilerde hasta kardiyak yönden izlenmelidir. Paklitaksel infüzyonunun özellikle ilk bir saati içinde tüm hastaların yaģamsal belirtileri kontrol edilmelidir. Periferik nöropati sık görülmesine rağmen, ağır semptomların geliģmesi nadirdir. Ağır durumlarda, sonraki paklitaksel uygulamalarında dozun %20 azaltılması önerilir. Ağır karaciğer fonksiyon yetmezliği olan hastalarda, paklitaksel kullanılması tavsiye edilmez. 2
Hamilelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik kategorisi D: Paklitakselin hamilelerde kullanımına dair bilgi yoktur. Diğer sitotoksik ajanlarda olduğu gibi, hamile kadınlara uygulandığında fetal zararlara neden olabilir. Paklitaksel hamilelikte kontrendikedir. Kadınlar, paklitaksel ile tedavi sırasında hamilelikten kaçınmaları ve böyle bir durum olduğu takdirde derhal doktorlarına bildirmeleri için uyarılmalıdırlar. Paklitaksel anne sütüne geçmektedir. Paklitaksel emzirme döneminde kontrendikedir. Paklitaksel tedavisi süresince emzirme kesilmelidir. Araç ve makine kullanmaya etkisi: Paklitaksel uygulanmasının araç ve makine kullanmaya etkisi olduğu gösterilmemiģtir. Paklitaksel infüzyonu alkol içerdiğinden, konsantrasyon kapasitesini, araba ve makine kullanabilme yeteneğini azaltabilir. Bütün antineoplastik ajanlarda olduğu gibi, paklitaksel kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Seyreltme, deneyimli personel tarafından belirli bir alanda, aseptik koģullar altında yapılmalıdır. Cilt ve muköz membranlara temas etmemesine dikkat edilmelidir. Cilt ile temas ederse, o bölge su ve sabun ile yıkanmalıdır. Muköz membranlarla temas etmesi halinde, bol su ile iyice durulanmalıdır. Yan etkiler / Advers etkiler: BaĢka türlü belirtilmediği takdirde, aģağıdaki veriler 3 saatlik 175 mg/m 2 paklitaksel uygulanan over ve meme kanserli hastalara ait verilerdir. Bu denemelerin verileri, önerilen doz ve Ģemada uygulanan paklitakselin iyi tolere edildiğini ve görülen toksisitelerin hiç birinin yaģla iliģkili olmadığını göstermiģtir. Kemik iliği baskılanması: Paklitakselin en sık görülen istenmeyen etkisi kemik iliği baskılanmasıdır. Hastaların %67 sinde ağır nötropeni (<500/m 3 ) görülmüģ, fakat febril nöbetlerle iliģki bulunmamıģtır. Hastaların sadece %1 inde 7 gün veya daha uzun süreli nötropeni görülmüģtür. Hastaların %35 inde enfeksiyöz nöbet görülmüģtür. Faz II klinik deneylerinde, önerilen doz ve infüzyon Ģemasında iki ölümcül enfeksiyon görülmüģtür. Hastaların %27 sinde trombositopeni bildirilmiģtir. ÇalıĢma sırasında hastaların %10 unda en az bir kez en düģük seviyedeki tombosit sayısı < 50.000/m 3 olmuģtur. Hastaların %90 nında anemi görülmüģtür, ancak sadece %24 ünde ağır seyretmiģtir (Hb<8g/dL). Anemi insidansı ve ciddiyeti baģlangıçtaki hemoglobinin değerlerine bağlı bulunmuģtur. Birer akut miyeloid lösemi ve miyelodiplastik sendrom vakası bildirilmiģtir. 3-saatlik infüzyon ile görülen miyelosupresyon, 24 saatlik infüzyona oranla daha nadir ve daha hafif olarak ortaya çıkmıģtır. Aşırı duyarlılık: Önemli bir aģırı duyarlılık reaksiyonu (tedavi gerektiren hipotansiyon, anjiyo ödem, bronkodilatör tedavisi gerektiren solunum güçlüğü ve yaygın ürtiker) hastaların %2 sinde görülmüģtür. Hastaların %41 inde hafif aģırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiģtir. Sıcak basması ve döküntü gibi bu hafif reaksiyonlar, terapötik müdehale veya paklitaksel tedavisinin kesilmesini gerektirmez. Hipotansiyon ve bradikardi sırası ile hastaların %23 ve %10 unda görülmüģtür. DeğiĢikliğin derecesi genelde hafiftir ve terapötik müdahale gerektirmez. Klinik denemeler sırasında hastaların %30 unda anormal EKG değiģiklikleri olmuģtur. Vakaların çoğunda paklitaksel uygulaması ile, EKG değiģiklikleri arasında açık bir bağlantı tanımlanamamıģtır ve bu değiģikliklerin klinik anlamı yoktur veya çok azdır. Çok nadiren hipertansiyon ve trombotik durumlar (üst ekstiremitelerde tromboz ve tromboflebit) bildirilmiģtir. Hastaların %2 sinde, asemptomatik ventriküler taģikardi, bigemine taģikardi, AV blok ve senkop gibi muhtemelen paklitaksel tedavisi ile iliģkili ciddi kardiyovasküler olaylar gözlenmiģtir. BaĢlıca parestezi bulgusu ile görülen perferik nöropati, hastaların %62 sini etkilemiģtir ancak sadece %4 ünde ağır seyretmiģtir. Periferik nöropati ilk kürü takiben ortaya çıkabilir ve paklitaksele maruz kalma arttıkça kötüleyebilir. Duyusal semptomlar genellikle bir kaç 3
ay içerisinde iyileģmiģ veya ortadan kalkmıģtır ya da paklitaksel kesilmiģtir. Daha önceki tedaviler nedeniyle halihazırda var olan nöropatiler paklitaksel tedavisi için kontrendikasyon değildir. Bu klinik denemeler dıģında paklitaksel ile tedavi edilmiģ hastalar arasında, grand mal nöbetleri, görmede değiģiklikler, ensefalopati, paralitik ileus ile sonuçlanan otonomik nöropati ve ortostatik hipotansiyon bildirilmiģtir. Artralji ve miyalji hastaların %55 ini etkilemiģtir ve %4 ünde ağır olmuģtur. Hastaların hemen hepsinde alopesi gözlenmiģtir. Gastrointestinal yan etkiler genelde hafif ve orta derecededir; bulantı / kusma, diyare ve mukozit hastaların sırası ile %59, %43 ve %39 unda bildirilmiģtir. Bildirilen diğer gastrointestinal durumlar, barsak obstriksiyonu /perforasyonu ve iskemik kolit dahil mezenterik trombozistir. AST (SGOT), alkalin fosfataz veya bilirubin düzeylerinde yükselmeler sırası ile hastaların %16, %23 ünde ve %8 inde görülmüģtür. Klinik çalıģmalarda, paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda hepatik nekroz ve hepatik ensefalopati bildirilmiģtir. Ġntravenöz uygulama sırasında, enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlar, lokalize ödem, ağrı, eritem ve indürasyona neden olabilir; bazan damar dıģına sızma selülit ile sonuçlanabilir. Cilt renginde değiģme de ortaya çıkabilir. Damar dıģına sızma reaksiyonları için spesifik bir tedavi Ģu an bilinmemektedir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. İlaç Etkilesimleri ve Diğer Etkileşimler: Ardarda paklitaksel ve sisplatin infüzyonu alan hastalardan elde edilen veriler, sisplatinden sonra, uzun süreli infüzyonla verilen paklitakselin daha belirgin miyelosupresyona neden olduğunu göstermiģtir. Paklitaksel, sisplatinden sonra uygulandığında, paklitaksel klerensinde yaklaģık %20 lik azalma saptanmıģtır. Paklitaksel ile sitokrom p450 enzimlerinden CYP2C8 ve CYP3A4 ile metabolize olan veya bu enzimleri indükleyen ilaçların birlikte kullanımında dikkat edilmelidir. Deneysel in vitro ve in vivo çalıģmalara dayanarak ketokonazol ile tedavi edilen hastalarda, paklitaksel metabolizmasının engellenmesi olasıdır. Valerian, St John s wort, kava kava ile birlikte kullanıldığında SSS depresyonu artabilir. Kullanım Şekli ve Dozu: EriĢkinler ve yaģlılar: Over kanserinin primer tedavisi: Tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 24 saatte uygulanan 135-175 mg/m 2 paklitaksel ve bunu takiben 75 mg/m 2 sisplatin uygulaması içeren bir kombinasyon rejimi önerilmektedir. Over ve meme kanserinin ikinci sıra tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 3 saat içerisinde uygulanan 175 mg/m 2 dir. İlerlemiş küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 80 mg/m 2 sisplatin uygulamasının takip ettiği, 3 saat içerisinde uygulanan 175 mg/m 2 dir. Kaposi Sarkoma tedavisi: Önerilen paklitaksel dozu, tedavi kürleri arasında 3 haftalık intervallerle, 3 saat içerisinde uygulanan 135 mg/m 2 dir. Sonraki paklitaksel dozları, hastanın kiģisel toleransına göre uygulanmalıdır. Paklitaxel, hastanın nötrofil sayısı en az 1500/ mm 3 ve trombosit sayısı en az 100.000/ mm 3 olmadan tekrar uygulanmamalıdır. Ağır nötropeni (7 gün veya daha fazla süreyle 4
nötrofil sayısı < 500 /mm 3 olması) veya ağır periferik nöropatisi olan hastalarda, sonraki kürlerde doz %20 oranında azaltılmalıdır. Bütün hastalar, anafilaktik reaksiyon olasılığına karģı, paklitaksel uygulanmasından önce, kortikosteroid, antihistaminikler ve H 2 antagonistleri ile önceden tedavi edilmelidir. Örneğin paklitakselden 12 ve 6 saat önce 20 mg oral deksametazon, 30-60 dakika önce 10 mg i.v. klorfeniramin ve 30-60 dakika önce 300 mg simeditin veya 50 mg i.v. ranitidin. Kullanmadan önce paklitaksel konsantrasyonu 0.3-1.2 mg/ml olacak Ģekilde, %0.9 luk sodyum klorür ya da %5 lik dekstroz veya %5 lik dekstroz ve %0.9 luk sodyum klorür ya da Ringer enjeksiyonu içinde %5 lik dekstroz ile seyreltilmelidir. SeyreltilmiĢ solusyonlar buzdolabına konulmamalıdır. Solüsyonlar hazırlanırken, formülasyondaki taģıyıcı nedeniyle bulanıklık gösterebilirler ve bu filtrasyon ile giderilmez. Paklitaksel, membran mikroporları 0.22 m den büyük olmayan bir in-line filtresi ile uygulanmalıdır. Paklitakselin içerdiği polioksietile hint yağı, polivinil klorür (PVC) kaplardan zaman ve konsantrasyona bağlı olarak artan DEHP [di(2-etilheksil)ftalat] sızmasına neden olabilir. Sonuç olarak, paklitakselin hazırlanması, muhafaza edilmesi ve seyreltilmiģ paklitakselin uygulanması PVC içermeyen gereçler kullanılarak yapılmalıdır. Çocuklar: Çocuklarda paklitaksel dozu belirlenmemiģtir. Doz aşımı: Paklitakselin doz aģımında bilinen bir antidot yoktur. Doz aģımında görülecek primer komplikasyonlar kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukozittir. Saklama Koşulları: AçılmamıĢ flakonlar kendi kutusu içerisinde 25 0 C yi geçmeyen oda sıcaklığında muhafaza edilmelidir. Ġnfüzyon solüsyonu 25 0 C de muhafaza edildiğinde fiziksel ve kimyasal özelliklerini 24 saat korur. Çökelti oluģabileceğinden, flakonlar buzdolabında saklanmamalıdır. Çocukların ulaģamayacağı bir yerde muhafaza ediniz. Ticari Takdim Şekli ve Muhtevası: 16.6 ml lik flakonlarda 100 mg paklitaksel içeren konsantre enjektabl solüsyon Piyasada Bulunan Diğer Farmasötik Şekilleri: Ebetaxel 30 mg/5 ml.lik bir flakon Ebetaxel 150 mg/ 25 ml.lik bir flakon Ruhsat Sahibi: Liba Laboratuarları A.ġ. Otağtepe Cad. No: 5 Kavacık- Anadoluhisarı 34810 Ġstanbul Ruhsat Tarih ve No: 24.12.2004-116/100 5
Üretim Yeri: EBEWE Pharma Ges.m.b.H., Nfg. KG A-4866 Unterach, Avusturya REÇETE ĠLE SATILIR Prospektüs onay tarihi: 26.10.2005 6